基因检测技术临床应用价值与策略

1、基因检测技术临床应用价值与策略内容提要内容提要n药物基因组学发展历程药物基因组学发展历程n临床基因检测的关注点临床基因检测的关注点n基因检测的临床应用价值基因检测的临床应用价值n我们开展的一些工作我们开展的一些工作内容提要内容提要n药物基因组学发展历程药物基因组学发展历程 n临床基因检测的关注点临床基因检测的关注点n基因检测的临床应用价值基因检测的临床应用价值n我们开展的一些工作我们开展的一些工作药物基因组学的发展历程药物基因组学的发展历程 1918 Marshall报道人类对外源性化学品的反应具有多样性报道人类对外源性化学品的反应具有多样性 1932 Snyder发现化学品反应的多样性与民族

2、或种族之间存在有相关性发现化学品反应的多样性与民族或种族之间存在有相关性1956 Carson报道了葡萄糖报道了葡萄糖6磷酸脱氢酶缺陷症磷酸脱氢酶缺陷症1957 Kalow and Genest报道了血浆胆碱酯酶缺陷症报道了血浆胆碱酯酶缺陷症1959 Vogel F提出了遗传药理学的概念：提出了遗传药理学的概念：基因在药物效应中的作用基因在药物效应中的作用1960 Evans发现异烟肼的乙酰化具有多样性发现异烟肼的乙酰化具有多样性1988 Gonzalez FJ报道了细胞色数氧化酶报道了细胞色数氧化酶P450 2D6基因的多态性基因的多态性1997 1997 药物基因组学概念的形成药物基因组学

3、概念的形成 2001 Wilson建立了评估遗传结构差异与药物反应相互关系的工作平台建立了评估遗传结构差异与药物反应相互关系的工作平台n药物基因组学研究药物基因组学研究 疗效好疗效好疗效不好或无疗效疗效不好或无疗效毒副反应毒副反应药物反应的个体差异药物反应的个体差异相同药物治疗的一组人群相同药物治疗的一组人群药物不良反应药物不良反应基因检测基因检测患患者者药药物物选对药，选对人，用对量选对药，选对人，用对量FDA, Clinical Pharmacogenomics: Premarketing Evaluation in Early Phase Clinical Studies (2011.2

4、) HPLC-MS、红外光谱质谱、毛细管电泳 体内药物代谢产物分离分析体内药物代谢产物分离分析 20世纪 50-60年代 20世纪 70-80年代 20世纪 90年代 21世纪 薄层分析、气相色谱（GC） 临床毒物分析、体液分析临床毒物分析、体液分析 HPLC、GC-MS及免疫学测定如放射免疫等分析 血药浓度的监测广泛应用于临床，血药浓度的监测广泛应用于临床，TDM深入发展深入发展 药物基因组学、代谢组学 多学科联合的基因分析多学科联合的基因分析 服务 项目 2009年 2010年 2011年 增 长 率服务人次百分率 服务人次百分率服务人次百分率基因检测14670.1115660.11404

5、00.25175.39175.39外源性检测16570.0918810.144650.23169.46内源性检测8960.026220.0111690.0330.47 上海市公立医院基因检测平均服务人次（上海市公立医院基因检测平均服务人次（2009-2011年）年） 范祝萍，白洁，周萍等范祝萍，白洁，周萍等. 上海市医疗机构基因临床研究与应用现状分析上海市医疗机构基因临床研究与应用现状分析. 中国医院管理中国医院管理，2013,33（1）：）：23-25内容提要内容提要n药物基因组学发展历程药物基因组学发展历程n临床基因检测的关注点临床基因检测的关注点n基因检测的临床应用价值基因检测的临床应用

6、价值n我们开展的一些工作我们开展的一些工作美国美国FDA确认的与相关基因有关需进行确认的与相关基因有关需进行TDM的药物分类的药物分类 酶 药 物 CYP1A9 氟西汀氟西汀,酰胺咪嗪酰胺咪嗪,地尔硫卓地尔硫卓,异烟肼异烟肼, 丙咪嗪丙咪嗪, 异烟肼异烟肼,萘普生萘普生, 去甲替林去甲替林, 苯妥英苯妥英, 利福平利福平, 茶碱茶碱,异搏定异搏定,红霉素红霉素 CYP2C9 氟西汀氟西汀,布洛芬布洛芬,丙咪嗪丙咪嗪,异烟肼异烟肼,萘普生萘普生, 苯妥英苯妥英, 吡罗昔康吡罗昔康, 利福平利福平,异搏定异搏定, 华法林华法林 CYP2C18 氟西汀氟西汀,丙咪嗪丙咪嗪, 吡罗昔康吡罗昔康,利福平

7、利福平 CYP2C19 氟西汀氟西汀,丙咪嗪丙咪嗪,异烟肼异烟肼,去甲替林去甲替林,苯妥英苯妥英,利福平利福平, 华法林华法林 CYP2D6 氟西汀氟西汀,地尔硫卓地尔硫卓, 丙咪嗪丙咪嗪,美托洛尔美托洛尔,去甲替林去甲替林,茶碱茶碱 CYP2E1 氟西汀氟西汀,异烟肼异烟肼,茶碱茶碱,异搏定异搏定 CYP450酶系酶系 器官 载体 肠道 MDR1*, BCRP *, MRP *, OCT2 # 肝 MDR1 *, BCRP *, MRP2 *, BSEP *, LST #, OCT # 肾 MDR1 *, BRCP *, MRP *, OCT # 脑 MDR1 *, BCRP *, OCT2

8、 #, OCT3 #, OATP-A#* Mediates efflux from cell. # Mediates uptake into cell.相关转运体相关转运体 n乙醛脱氢酶（乙醛脱氢酶（ALDH2）：硝酸甘油等）：硝酸甘油等 其他基因其他基因/ /蛋白类型蛋白类型 nTDM领域中的相关基因产品领域中的相关基因产品质子泵抑制剂抗抑郁药 抗癫痫类其他奥美拉唑氟西汀丙咪嗪 安定环磷酰胺兰索拉唑西酞普兰吗氯贝胺 苯妥英黄体酮泮托拉唑S西酞普兰 阿米替林曲米帕明 依替唑仑苯巴比妥 丙戊酸利福平氯吡格雷氯米帕明氯巴占那非那韦氯胍伏立康唑n 氯吡格雷氯吡格雷 慢代谢疗效差 剂量增加/更换其他药

9、n 丙戊酸丙戊酸 慢代谢者适用 较小-正常n 奥美拉唑奥美拉唑 快代谢疗效差 剂量增加/更换其他药n 伏立康唑伏立康唑 快代谢疗效差 剂量增加/更换其他药n乙醛脱氢酶（乙醛脱氢酶（ALDH2）基因试剂盒（）基因试剂盒（2010年年6月获月获SFDA批文）批文）n硝酸甘油 突变型不适用 更换其他药n饮饮 酒酒 突变型伤害大 限制饮酒n高血压个体化用药基因试剂盒高血压个体化用药基因试剂盒内容提要内容提要n药物基因组学发展历程药物基因组学发展历程n临床基因检测的关注点临床基因检测的关注点n基因检测的临床应用价值基因检测的临床应用价值n我们开展的一些工作我们开展的一些工作5-FU尿苷激酶FdUMPDN

10、A(-)TS启示启示nTS蛋白和基因的表达水平与蛋白和基因的表达水平与5-FU为基础的胃癌患者化疗疗效呈现负相关为基础的胃癌患者化疗疗效呈现负相关n对胃癌患者开展对胃癌患者开展TS检测可以提高患者的疗效检测可以提高患者的疗效 5-FU5-FUH2NADPH5-FUPA5-FBAL -丙氨酸合成酶丙氨酸合成酶体体外外DPDMetzgle R, Leichman CG, Danenberg, et al,.J Clin Oncol, 1998,16(1)309-317 拥有的基因型数量拥有的基因型数量中位生存时间（月）中位生存时间（月）2个及以上个及以上17.41个个10.205.4N-desme

11、thyl-tamoxifen (NDM)TamoxifenCYP3A4/5 4-hydroxy-N-desmethyl-tamoxifen (endoxifen) CYP2D6KRASKRAS基因突变，大肠癌与爱必妥基因突变，大肠癌与爱必妥(Erbitux(Erbitux）治疗）治疗 非小细胞肺癌（非小细胞肺癌（NSCLCNSCLC）、）、EGFREGFR基因突变、与易瑞沙（基因突变、与易瑞沙（IressaIressa）治疗）治疗European Atrial Fibrillation Trial Study Group, N Engl J Med 1995;333:5-10.Sconce e

12、t al. Blood 2005, Yuan et al. Human Mol Genetics 2005, Schelleman et al. Clin Pharmacol Ther 2007, Montes et al Br J Haemat 2006P=0.000P=0.000Acta Universitatis Medicinalis Anhui 2006;41: 639-642高血压患者TT基因型Hcy水平约比CC/CT基因型高一倍MTHFR 677 C/T BiomarkerPrognostic1)Predictive Lancet 2005; 365: 22432荟萃分析：MTH

13、FR 677 C/T TT基因型与脑卒中显著相关欧美：OR=1.26; 95%CI: 1.14-1.40； 中国：OR=1.50; 95%CI: 1.23-1.84Cerebrovasc Dis 2008;26:4862 内容提要内容提要n药物基因组学发展历程药物基因组学发展历程n临床基因检测的关注点临床基因检测的关注点n基因检测的临床应用价值基因检测的临床应用价值n我们开展的一些工作我们开展的一些工作n肿瘤患者的基因个体化给药肿瘤患者的基因个体化给药n我院于我院于2010年年7月成立肿瘤诊治中心月成立肿瘤诊治中心 我院临床肿瘤基因组学数据采集示意图。关注点关注点西妥昔单抗西妥昔单抗K-ras

14、基因贝伐单抗贝伐单抗血管内皮生长因子VEGF5-FU二氢嘧啶脱氢酶（DPD） 嘧啶核苷合成酶（TS） 亚甲基四氢叶酸还原酶（MTH- FR）伊立替康伊立替康葡萄糖醛酸转移酶奥沙利铂奥沙利铂核苷切除修复基因（XPD）我院开展的基因检测数量及种类汇总我院开展的基因检测数量及种类汇总 K-ras BRAF UGT1A1*28 HER-2 CYP2C19 ALDH2(Glu504Lys)IL-10 HBV VEGF DPD XPD Bo Sun, Xiaoyu Li, Gaolin Liu*. Therapeutics Drug Morning,2010,32: 715-722结论：结论：1 1、FK

15、506FK506浓度与肝移植供体浓度与肝移植供体CYP3A5CYP3A5、IL-10IL-10及受着及受着ABCB1ABCB1基因多态性密切相关基因多态性密切相关 2 2、测定上述基因多态性可以指导、测定上述基因多态性可以指导FK506FK506个体化给药个体化给药Xiaoqing Zhang, Zhaozheng Wang, Gaolin Liu*. Europe Journal of Clinical Pharmacology.2011,67(8): 803-813.Xiaoqing Zhang, Zhaowen Wang, Gaolin Liu*, et.al. Therapeutic Dru