乳腺癌内分泌治疗

1、南昌市三医院乳腺中心魏文嵩魏文嵩l乳腺癌是一种常见高发的恶性肿瘤，全球每年新增病人超过120万。欧美国家发病率最高。l我国虽属乳癌低发地区，但随着经济体系向西方转变，以及性行为及生殖模式的改变，乳癌的发病率在逐年提高。l5有遗传因素， BRCA1基因突变携带女性的终身危险率： 40岁，20； 50岁，51； 70岁87l月经初潮早l晚育l未哺乳l自然或人工流产l绝经晚l替代疗法：NCI研究组随访46000多绝经后应用激素替代疗法的妇女，发现应用雌孕激素联合的妇女每年乳癌的危险率增高8，单用雌激素的为1。 激素在乳癌的危险因素中扮演了很重要的角色l1896年Beatson开始用切除卵巢治疗晚期乳

2、腺癌l二十世纪中期，较多采用内分泌器官（卵巢、肾上腺、垂体）切除治疗晚期乳腺癌l内分泌治疗的迅速发展是在激素受体被发现（19591966）之后，使乳腺癌的内分泌治疗能有目的的选择，并可预测疗效l1977年FDA批准三苯氧胺上市l乳腺组织的生长依赖于雌激素，雌激素与其受体结合后进入细胞内，通过一系列过程激活雌激素敏感基因。l体内雌激素水平病理性上升，是刺激乳癌细胞增长的主要因素，内分泌治疗的目的就是降低体内循环和肿瘤内雌激素水平。l大约有2/3的绝经后乳癌病人雌激素和/或孕激素受体表达阳性，对激素治疗敏感。有效的病人缓解时间较化疗长，且不良反应轻。l内分泌治疗可以抑制激素依内分泌治疗可以抑制激素

3、依赖细胞，使肿瘤消退，这就赖细胞，使肿瘤消退，这就是乳腺癌内分泌治疗的理论是乳腺癌内分泌治疗的理论根据。根据。l月经状况lER、PRlTNMl分化程度lpS-2 阳性内分泌治疗敏感lCerbB-2（Pneu受体蛋白）阳性内分泌治疗不敏感l非药物治疗：手术 切除卵巢、肾上腺、 垂体 放疗 照射双侧卵巢l药 物 治 疗： 竞争性治疗（雌激素受体拮抗剂治疗） 添加性治疗（雌，雄，孕，皮质激素治疗） 抑制性治疗（芳香化酶抑制剂治疗） LH-RH类似物性治疗（药物去势）l手术切除卵巢可迅速改变绝经前病人的内分泌状态，减低内源性雌激素水平。lEBCTOG对年龄50岁的绝经前的早期乳腺癌病人行去势治疗的随机

4、对照研究表明： 15年生存率 无病生存率 试验组 52.4% 46.1% 对照组 45.0% 39.0% p=0.001受体阳性绝经前的早期乳腺癌病人无论淋巴结阳性与否，卵巢去势均可提高长期生存率l肾上腺及垂体切除术：肾上腺及垂体切除术： 因常出现一些严重的并发症，近年已很少用。l放疗去势与手术去势疗效相同，但疗效放疗去势与手术去势疗效相同，但疗效慢，需要慢，需要68周，如周，如8周无效视为失败。周无效视为失败。 垂体卵巢肿瘤 雄肝脏、肌肉 雌激素 激(肾上腺)脂肪 芳香化酶 素 受体 肿瘤细胞GnRH类似物 三苯氧胺 甲孕酮 芳香化酶抑制剂 （肝 还原酶） 此类药物包括三苯氧胺（Tamoxi

5、fen，TAM他莫昔芬）；托瑞米芬（Toremifen，Tor，法乐通）；屈洛昔芬；瑞洛昔芬等。目前认为后面几种新药均不优于三苯氧胺。所以仅介绍TAM。l三苯氧胺（ Tamoxifen） 与雌二醇竞争受体形成的Tam受体复合物可以降低癌细胞的活性作用，使肿瘤细胞停滞于G0 G1期，减少S期比例。lTAM与患者体内的雌二醇竞争乳腺癌细胞的雌激素受体，起到“第三者插足”的作用，TAM-ER复合物可进入细胞核内，抑制肿瘤细胞生长，因此这个“第三者”起的是控制肿瘤的作用，值得鼓励。 l促进白介素2的生成，提高自然杀伤细胞和巨噬细胞的细胞毒作用 这可能说明TAM对绝经后妇女的高度抗瘤活性和对ER病人部分

6、有效的机理 TAM是抗雌激素药，但是也具有一些雌激素样作用。因而可以产生两方面的副作用：主要类似更年期的症状。也可发生雌激素样表现如白带增多，子宫内膜增厚，甚至子宫内膜癌等。l起效时间：412周l有效率： ER阳性的病人有效率5070。 ER阴性的病人有效率510 EBCTOG（1992）报告：术后辅助用药1，2，5年，其复发危险率降低的比率分别为21、28和50。10年内的死亡率下降50。推荐：三苯氧胺至少服用5年l副作用：血栓形成 约3 子宫内膜癌 约0.5 短时间恶心和潮热，一过性血小板减少托瑞米芬（Toremifen，法乐通） 国产：枢瑞l 作用机理、疗效与TAM相似l 子宫内膜增生的

7、剂量是TAM的40倍，故法乐通引起子宫内膜癌的机会很小l脂肪肝的发生率比TAM低l 雌激素主要由卵巢产生，妊娠时胎盘也可产生，男女两性的肾上腺皮质以及男性睾丸也能产生少量雌激素。天然的雌激素包括雌二醇、雌酮及雌三醇。前两者可认为是乳腺癌的罪魁祸首，后者被认为有保护作用。l生理剂量会刺激乳腺癌细胞生长，而治疗剂量却能抑制癌细胞增殖。雌激素对绝经期前妇女常无效，而对绝经后5年以上效果较好。 l 雄激素的作用机理尚未完全明了。雄激素可抑制垂体的促性腺激素可使正常的乳腺萎缩，可抑制某些乳腺癌细胞生长。 雄激素对绝经后妇女比绝经前者好。骨转移者用雄激素较好，80%可缓解症状。雄激素同时可刺激骨髓，增加食

8、欲。l孕激素类主要拮抗雌激素对乳腺的作用，抑制垂体前叶分泌泌乳素，阻止ER在细胞核内积蓄，从而发挥抗乳腺癌作用。其作用虽与是否绝经及激素受体有关，但明显比其他内分泌药物所受影响小l主要用于复发及转移性乳腺癌的解救治疗，对TAM失败时改用孕激素的仍有效。对软组织和骨转移效果较好。（即受体阴性者也可试用）。l与化疗合用可提高疗效，减轻不良反应。l可增进食欲，改善全身情况，改善恶病质。l副作用：肥胖（20-50%），血压升高（20-50%）。阴道流血，水钠潴留，柯兴氏证，血栓l药物：甲羟孕酮 前46周1000mg/日，然后减 量为500mg/日 甲地孕酮 40mg/次，4次/日l适应证：绝经后病人l

9、有效率：总缓解率约28（1456）。绝经10年以上50，不足5年20。 l副作用：肥胖、体液潴留、高血糖、高血压l大剂量肾上腺皮质激素可产生类似肾上腺切除或脑垂体切除作用，但应用时有一定副作用。可用于联合化疗中，或肺转移的憋气，肝转移的黄疸和脑转移的脑水肿等；也用于改善晚期病人的症状。l芳香化酶：是细胞色素P450酶的一种，是绝经后妇女体内出产生雌激素的关键酶。该酶广泛存在于卵巢、肝、肌肉、脂肪和肿瘤组织中，催化雄烯二酮和睾丸酮等雄性激素转化成雌二醇和雌酮。l绝经后妇女的雌激素70以上来自肾上腺产生的雄激素前体经芳香化酶作用而生成。l约70病人的肿瘤组织中芳香化酶的活性高于周围组织，说明肿瘤内

10、也有雌激素的合成。而且有研究显示很多乳癌是在乳腺中那些芳香化酶高的区域发生的。l芳香化酶抑制剂能阻断9598的芳香化酶活性，从而降低体内雌激素水平。其降低水平与做肾上腺切除相同，因此，芳香化酶抑制剂又称“ 药物肾上腺切除”。l第一代芳香化酶抑制剂氨鲁米特由于选择性差，对皮质激素等其他甾体激素的生物合成也有影响，临床使用时需补充皮质激素。新一代芳香化酶抑制剂只作用于胆固醇合成雌激素的最后一步，有高度选择性。l芳香化酶抑制剂分为三代：第一代 氨鲁米特（AG）第二代 法曲唑（非甾体类） 福美坦（甾体类） 又名兰他隆，已不用第三代 来曲唑Letrozole（非甾体类）弗隆 芙瑞 阿那曲唑Anostra

11、xole（非甾体类） 瑞宁德 瑞婷 依西美坦Exemestane（甾体类） 尤尼坦 可怡l氨鲁米特 对甾体激素羟化作用是非特异的，在抑制芳香化酶的同时也阻断了肾上腺激素的合成，因此用药时通常加服可的松以防止阿狄森氏综合征 用药剂量：250mg，2/日，14天后可增加至 250mg， 4/日。配合可的松30mgl兰他隆 是雄激素的类似物，可作为芳香化酶作用的底物，能与酶的活性部位共价结合，使酶结构不可逆转地失活。l用药剂量：250mg，1/14日l第三代芳香化酶抑制剂在CR、PR、CBR（临床受益率）、TTP（至疾病进展时间）等均比TAM、AG及MA好，可用于绝经后妇女乳腺癌的一线或二线治疗，在

12、TAM无效时仍可能有效。 l来曲唑（弗隆FEMARA）的有效成分为三唑苯海拉明的衍生物。通过抑制芳香化酶，使雌激素水平下降，从而消除雌激素对肿瘤生长的刺激作用，来曲唑的活性比第一代（AG）强150-250倍，选择性较高，不影响糖皮质激素，盐皮质激素和甲状腺功能。临床使用对肾上腺皮质类固醇物质分泌无抑制作用。具有耐受性好，药理作用强的特点。来曲唑的用法：每次2.5mg、口服、每日一次。芳香化酶抑制剂与孕激素的比较芳香化酶抑制剂与孕激素的比较：l多中心随机临床试验表明芳香化酶抑制剂对MBC疗效优于甲地孕酮。来曲唑与来曲唑与TAM的比较：的比较：l大P025多中心临床试验，比较来曲唑与多中心临床试验

13、，比较来曲唑与TAM作为一线药物治疗绝经后作为一线药物治疗绝经后MBC，结果来曲唑，结果来曲唑明显优于明显优于TAM。 此外，1年及2年生存率来曲唑优于TAM（P0.02），5年的资料显示：一直服用来曲唑患者生存且肿瘤未进展人数几乎是服用TAM的两倍（P0.011）。 服用来曲唑更容易保持治疗前的功能状况（KPS 20）的中位时间为4.6年，服用TAM则为3.5年。l总结：来曲唑不仅作为二线治疗要优于甲地孕酮与氨鲁米特，而且作为一线治疗和术前给药也优于三苯氧胺。 来曲唑的最佳治疗持续时间尚不明确，至少2-3年。 阿那曲唑与阿那曲唑与TAM的比较：的比较：lATAC试验比较单用阿那曲唑，单用TA

14、M与同两药合用三种方案在乳腺癌术后辅助治疗的结果。共9366例绝经后受体阳性或不明患者入组，33个月随访结果显示阿那曲唑较TAM在预防复发转移中有明显的优势P=0.0129）。同时对侧乳腺癌的发生率也明显降低（P0.0068）。 lCarston比较来曲唑与阿那曲唑治疗TAM失败的绝经妇女MBC，713例患者入组。来曲唑的CR+PR、CBR均高于阿那曲唑，但TTP和总生存率并无差异。l依西美坦是第三代新型甾体不可逆性芳香化酶抑制剂，最早由Pharmacia Upjohn公司合作开发并于99年获准在美国上市，适应证为：经三苯氧胺治疗无效的绝经后晚期乳腺癌。l该药为片剂，口服吸收快，达峰值后血浆浓

15、度呈多指数下降，平均终末半衰期为24小时。l临床推荐剂量为：25mg,每日一次。l不良反应：灼热感 13 恶心 9 乏力 8药物去势药物去势l与LHRH竞争腺垂体的LHRH受体，减少促黄体素（LH）和促卵泡素（FSH）的分泌，从而使体内雌激素水平降低。选择药物去势患者心理影响较小，且是可逆的。l适应证：绝经前或围绝经期的病人l有效率：绝经前3250（ER病人疗效 较好） 绝经后50，ER有效率10%。l绝经状态: 绝经前卵巢生成大量的雌激素，抗雌激 素药物和芳香酶抑制剂治疗效果不佳 （负反馈）， LH-RH类似物可达到“ 卵巢切除”效果l受侵器官：软组织受侵的有效率比肺肝转移效果佳l药物毒副反应：较轻，一般状况差、老年性病人较 适用l促性腺激素释放激素（LH-RH）类似物对性腺有直接抑制作用，是比较理想的替代卵巢去势的方法。lTAM的疗效稳定，毒性低，失败后用其它药物仍有2530的疗效，而芳香化酶抑制剂和孕激素治疗失败后用TAM有效率10。故常用TAM作为一线药物。对全身状况差、虚弱或食欲不振的骨转移为主的病人，孕激素可作为