晚期前列腺癌的治疗原则-课内删减版

1、晚期前列腺癌的治疗原则晚期前列腺癌的治疗原则 高分级高分级 PIN转移性转移性激素抵抗激素抵抗根治性前列腺切除术放射治疗观察等待（内分泌治疗）（内分泌治疗）放射治疗内分泌治疗内分泌治疗观察等待 内分泌治疗内分泌治疗M1HRT1-2N0M0T3-4NxM0局部晚期局部晚期局限性局限性可选治疗方法可选治疗方法时间时间化疗（内分泌治疗）（内分泌治疗）TNM分期TNM分期前列腺癌低中高危评价标准随访随访T3a随访T3a3D-CRT 三维适形放疗和调强放疗IMRT成为放疗主流 局部晚期T3-4N0M0治疗原则以辅助性放疗和内分泌治疗为主,转移性癌行姑息性放疗,减轻症状,改善生活质量前列腺癌根治术后随访异

2、常的处理根治术后的挽救性放疗 根治术后生化复发患者如除外远处转移可给予挽救性放疗; 条件:预期寿命10年 身体一般情况好 仅生化复发,无临床复发或转移 或前列腺窝局部复发 局部复发的患者应在PSA50%,有效4-6月; 停用抗雄药物:对于联合MAB患者,推荐停用,4-6周后,约1/3患者出现”抗雄药物撤退综合征”,PSA 下降50%,有效4月; 抗雄药物互换:少数病人有效 肾上腺雄激素抑制剂:酮康唑,皮质激素; 低剂量雌激素药物:雌二醇等MANAGEMENT OF CASTRATION RESISTANT PROSTATE CANCER Role of secondary hormonal m

3、anipulations Bisphosphonates Chemotherapy 血清睾酮达去势水平（50ng/dl） 间隔两周连续3次PSA升高 抗雄激素撤退治疗4周以上 二线内分泌治疗期间PSA进展 骨或软组织转移病变有进展中国泌尿外科疾病诊断治疗指南中国泌尿外科疾病诊断治疗指南2009版版前列腺癌诊断治疗指南前列腺癌诊断治疗指南 近两年来，美国FDA 根据多中心、随机对照、期临床研究结果先后批准了前列腺癌疫苗sipuleucel-T、地诺单抗（denosumab）、醋酸阿比特龙、卡巴他赛4 种新药上市 其治疗的基本程序是分离患者的CD45+白细胞,于体外暴露于融合蛋白PA2024后,再

4、将其经静脉回输给患者。临床接受sipuleucel-T治疗者可获治疗者可获得一定程度的免疫应答得一定程度的免疫应答,但不少病例仍未能达到预期效果。未来的研究重但不少病例仍未能达到预期效果。未来的研究重点可能为点可能为sipuleucel-T与免疫调节因子相结合与免疫调节因子相结合,以提高机体免疫应答。以提高机体免疫应答。 前列腺癌免疫治疗新进展前列腺癌免疫治疗新进展sipuleucel-TSipuleucel-T 治疗mCRPC Sipuleucel-T ( 商品名Provenge) 是丹德里昂公司（Dendreon Corporation）开发的前列腺癌患者自体的肿瘤细胞疫苗，将前列腺酸性磷

5、酸酶与粒细胞巨噬细胞集落刺激生物因子(GM-CSF) 的融合重组蛋白致敏树突状细胞（DC）而成。 2006 年6 月，Small等美国肿瘤临床杂志报道了Sipuleucel-T 初步结果显示两组患者的总生存（OS）存在差异。 2011 年7 月 新英格兰杂志:512 例无症状的CRPC 患者，按2：1 的比例随机分到Sipuleucel-T 治疗（341 例）或安慰剂对照组（171 例）。患者给予Sipuleucel-T 或安慰剂，每2 周静脉注射一次 3。 与安慰剂组相比，Sipuleucel-T 组患者的死亡风险下降了22%（HR=0.78，P=0.03）。Sipuleucel-T 治疗组

6、与安慰剂组中位生存期分别为25.8 个月与21.7 个月（P=0.017），Sipuleucel-T 组的OS 较安慰剂组显著延长了4.1 个月（HR=0.775，中位随访时间34.1 个月）。36 个月的生存率分别为32.1% 和23.0%。Sipuleucel-T 组的毒副反应更常见，包括寒战、发热、头疼、流感样症状、肌肉疼痛、高血压、多汗和腹股沟区疼痛。绝大多数的反应为12 级，通常在用药后1 天内发生，12 天内缓解。该研究显示，Sipuleucel-T可显著改善无症状或轻微症状mCRPC 患者的OS。 2010 年4 月美国FDA 批准Sipuleucel-T 治疗去势治疗失败的转移

7、性前列腺癌患者。 与以往预防疾病的疫苗不同，Sipuleucel-T 是第一种被美国FDA 批准的治疗性疫苗，具有重要的临床意义。 D9901、D9902A 和IMPACT 三项期临床研究结果也再次证明了Sipuleucel-T 治疗无症状或轻微症状转移性mCRPC，至TDRP 有一定改善。 基于上述的研究进展，美国NCCN前列腺癌临床实践指南v4. 2011 版中对CRPC 的一线治疗方案中增加了Sipuleucel-T 治疗方案。 对于mCRPC 患者的一线治疗方案是首先选用含多西他赛的化疗还是选用Sipuleucel-T免疫治疗方案，主要取决于患者症状的轻重，更精确地说是应该取决于疾病进

8、展的风险和速度。地诺单抗可显著延迟去势抵抗前列腺癌患者的骨转移 核因子-B受体活化因子/ 配体/ 骨保护素（RANK/RANKL/OPG）系统在破骨细胞的成熟和活化过程中起关键作用，维持着骨代谢平衡，也参与了恶性肿瘤骨转移导致的骨相关事件（SREs）的发生。破坏RANK/RANKL/OPG 信号传导系统，就可能阻止破骨细胞导的骨组织破坏;地诺单抗（denosumab）就是针对这一设想研发的新药，是采用DNA 重组技术制备的全人源化免疫球蛋白（Ig）G2单克隆抗体，作用靶点就是核因子-B 受体活化因子配体（RANKL）。2010 年11 月美国FDA 批准了地诺单抗（denosumab）上市。与

9、唑来膦酸相比，地诺单抗可显著降低SRE 风险，显示出优效性的结果；2011 年7 月，欧洲药品管理（EMA）也批准了地诺单抗用于治疗实体肿瘤伴骨转移的成人患者。今年的ASCO 年会将双膦酸盐类药物的定义修订为骨改良药（BMA）。地诺单抗是针对全新作用靶点的首种药物，相关的临床研究结果已显示出优于BMA 的效果，此外，该药还有可以皮下给药及无须进行肾脏功能监测的优点。地诺单抗的价格昂贵，其成本效益比未见得超过双膦酸盐类药物。CRPC 各国前列腺癌诊治指南都推荐内分泌治疗是晚期前列腺癌的首选治疗方法，但内分泌治疗平均2 年左右，激素敏感型前列腺癌将转变为雄激素非依赖性前列腺癌（AIPC）和激素难治

10、性前列腺癌（HRPC），近些年，国外文献经常将HRPC 称为去势抵抗型前列腺癌（CRPC）。 去势治疗的失败既往多认为是由于癌细胞发生突变，其生长不再依赖雄激素。但基础研究发现并不完全如此，前列腺癌细胞仍然部分依赖雄激素。外源性雄激素阻断后，前列腺癌细胞内雄激素生物合成酶逐渐出现过表达，使得肿瘤内雄激素合成增加，导致肿瘤细胞微环境中雄激素的实际浓度超过了血液中监测到的浓度。阿比特龙醋酸阿比特龙(AA) 就是针对这一发现而开发的新药，在体内AA 可转化为阿比特龙，阿比特龙对细胞色素P450 C17(CYP17) 活性具有选择性抑制，CYP17 是雄激素生物合成关键性酶，通过抑制CYP17 活性，

11、而降低血中及肿瘤组织中雄激素水平，从而达到抑制前列腺细胞生长的作用。 2010 年英国学者de Bono 就报告了COUAA-301 研究的中期评价结果，结果显示， AA 治疗显著改善OS（14.8 个月vs. 10.9 个月，HR=0.65）、至前列腺特异性抗原（PSA）进展时间（10.2 个月vs. 6.6 个月，HR=0.58）、影像学PFS（5.6 个月 vs. 3.6 个月，HR=0.67）和PSA 缓解率（38.0%vs. 10.1%，P 均 50% PSA responseDuration (months)Scher et alHigh-dose bicalutamide (15

12、0 mg/day)51144Joyce et alHigh-dose bicalutamide (150 mg/day)3123NAKucuk et alHigh-dose bicalutamide (150 mg/day)5220NAKassouf et alNilutamide (200 or 300 mg/d)28297Desai et alNilutamide (150 or 300 mg/d)145011Debruyne et alCyproterone actetate (100 mg bid)16143.6尼鲁米特 醋酸环丙孕酮 磷酸雌二醇氮芥磷酸雌二醇氮芥雌二醇氮芥雌二醇氮芥(

13、E2M)1雌二醇雌二醇(E2)2雌酮氮芥雌酮氮芥(E1M)1雌酮雌酮(E1)2脱磷酸化作用氧化作用水解作用 水解作用1、抗有丝分裂特性、抗有丝分裂特性2、雌激素特性、雌激素特性10-15%J Clin Oncol 1996;14:1756-64. J Clin Oncol 1999;17:2506-13.Copyright 2005 American Cancer SocietyFrom Pienta, K. J. et al. CA Cancer J Clin 2005;55:300-318.DiseaseBurdenMedianSurvivalChemotherapyIndicatedRi

14、sing PSA only4 years ?NoAsymptomatic metastases(limited)18 to 24 monthsIndividualizeAsymptomatic metastases(extensive)18 monthsYesSymptomatic metastases9 to 16 monthsYesBeer T, modifiedWhen Should Chemotherapy be Started? 双磷酸盐的类型 双磷酸盐化学结构与人体内的焦磷酸盐相似,可取代骨基质的焦磷酸盐与羟基磷灰石晶体结合,阻止骨生长和分解,从而影响癌症患者的骨代谢。 根据侧链的

15、不同,双磷酸盐可分为三代。 第一代为不含氮的双磷酸盐,如依替磷酸、氯屈磷酸。 第二代为含氨基的双磷酸盐,如帕米磷酸、阿伦磷酸,其抗骨质吸收作用明显优于第一代产品。 第三代为异环型含氮双磷酸盐,如唑来磷酸、伊班磷酸,其抗骨质吸收作用更强,临床应用也更方便 。双膦酸盐药物双膦酸盐药物（BPsBPs）相对作用强相对作用强度度年、代年、代代表产品代表产品伊替膦酸钠伊替膦酸钠1 1第一代第一代氯屈膦酸钠氯屈膦酸钠1010第一代第一代帕米膦酸钠帕米膦酸钠100100第二代第二代博宁、固令博宁、固令利塞磷酸钠利塞磷酸钠10001000第二代第二代阿仑膦酸钠阿仑膦酸钠1000010000第二代第二代伊班膦酸钠

16、伊班膦酸钠5000050000第三代第三代艾本、佳诺顺、艾本、佳诺顺、邦罗力邦罗力佐来磷酸钠佐来磷酸钠100000100000（有的人称为（有的人称为第四代）第四代）唑莱磷酸、卓莱唑莱磷酸、卓莱、择泰、择泰 药物类型双磷酸盐的作用机制 双磷酸盐有很强的骨亲和性,能迅速大量吸附在骨质破坏部位的骨小梁表面,通过与骨骼的结合阻滞矿物质骨和软骨的再吸收,阻挡破骨细胞对骨的破坏溶解; 被有活性的破骨细胞摄取后,可抑制破骨细胞活性,并诱导破骨细胞凋亡。 此外,双磷酸盐还能抑制肿瘤细胞扩散、浸润和黏附于骨基质,抑制新生血管形成。 近年来,体外研究发现唑来磷酸还有直接抑制肿瘤细胞增殖和诱导肿瘤细胞凋亡的作用。

17、在前列腺癌治疗中的作用 前列腺癌的骨转移等具有显著疗效:每三周予唑来磷酸4 mg组骨相关事件发生率明显低于安慰剂组(38% vs. 49%) 与安慰剂组相比,唑来磷酸4 mg组患者疼痛减轻,但中位生存期和生活质量评分差异无统计学意义。前列腺癌内分泌治疗相关性骨质疏松 长期剥夺雄激素治疗,患者的骨密度明显降低,增加了骨折风险; 双磷酸盐不仅能预防骨丢失,还能增加骨密度与化疗及放疗的联合作用 体外研究显示,双磷酸盐联合应用化疗药物具有一定的协同抗肿瘤作用 Efstathiou等观察了多西紫杉醇、磷酸雌二醇氮芥以及唑来磷酸的协同作用。 共入组49例转移性激素非依赖性前列腺癌患者, 22例患者PSA有

18、反应,平均进展时间414个月,总生存期为1313个月。39例疼痛患者中有21例患者疼痛改善达1度或以上不良反应-肾功能损伤 双磷酸盐类药物都存在一定的肾毒性,可导致血肌酐水平升高。 静脉给药时较易引起肾毒性,尤其是快速静脉给药时。10% 15%的患者在应用唑来磷酸( 4 mg, 15min)的过程中出现肾功能损伤 多数都是暂时性 ,且程度较轻,停药后多可恢复至正常,仅少数患者可发展为急性或慢性肾衰竭; 临床静脉使用双磷酸盐时,应缓慢滴注(4 mg溶于100 ml生理盐水中,长于15 min)以减少肾毒性。还可采取其他措施以减少肾功能损伤的发生,如用药前水化(饮水2杯) 、避免同时使用肾毒性药物

19、 骨坏死 骨坏死则是目前为止发现的唯一一个与双磷酸盐应用相关的长期并发症; 最常见于颌面骨,发生率约为7%; 目前尚无有效的方法治疗双磷酸盐相关性骨坏死 临床医师和患者应提高对本病的认识,对应用双磷酸盐治疗的患者进行有创口腔检查(尤其是拔牙)时应慎重。 患者平时应加强口腔卫生护理,尽量避免发生口腔疾病。低钙血症 治疗恶性肿瘤引起的高钙血症是双磷酸盐的一个重要临床适应证,但其同时可能会导致低钙血症的发生。 一项唑来磷酸的期临床研究中,唑来磷酸组中39%的患者发生低钙血症,而对照组中发生率仅为7%。 接受双磷酸盐治疗的前列腺癌患者都应当监测血钙水平,必要时给予补充钙及维生素D。外放射治疗 对内分泌

20、治疗失效且骨转移灶仅局限于一处或几处的前列腺癌患者,局部外放射治疗(EBRT)是缓解骨骼转移灶所引起疼痛的首选治疗手段。 有54%患者疼痛完全缓解,如结合部分缓解率,可高达90%。 半身放射( half2body irradiation, HB I)主要用于止痛剂及其他治疗方法(化疗、内分泌治疗、局部治疗)无效的多发性骨转移患者疼痛剧烈时。 HB I姑息作用的有效率为52% 78% 局限性 虽然外放射治疗对局部骨转移所引起的疼痛症状具显著疗效,但对骨髓有抑制作用及对邻近正常组织存在副作用 对多处骨骼转移或已接受外放射治疗的同一骨转移灶复发的前列腺癌患者一般不建议使用,而应考虑放射性同位素治疗放射性同位素治疗 以骨转移灶为标靶的放射性同位素已被用于多种病理类型的恶性肿瘤的治疗 同位素注入体内后,容易与骨转移灶的骨组织结合,与正常骨组织或非骨组织结合相对较少,通过发射低能量的射线起治疗作用,主要治疗骨痛。 常用的同位素药剂包括8