从药物机理看晚期乳腺癌内分泌治疗策略

1、从作用机理看晚期乳腺癌内分泌治疗策略仅供医疗专业人士参考医学审批编号419.616,022雌激素受体结构及作用机理内分泌药物作用机制晚期乳腺癌内分泌治疗策略目录雌激素受体结构及作用机理通过磷酸化调节E2-已调节(构象改变)在雌激素反应部位与DNA相互作用AF1LBDAF2ER结构1. CK Osborne et al. British Journal of Cancer (2004) 90(Suppl 1), S2S62. Peter Schmid presented at Fulvestrant 500mg launch meeting in Shanghai 2015.ERAF2AF1E雌

2、二醇Co-activator 2ERE AF1EEAF2AF2AF1共活化因子共活化因子1RNA-Poly I转录转录Co-Repressor 2Co-Repressor 1AF1EEAF2AF2AF1HSP90雌激素受体结构及作用机理1. CK Osborne et al. British Journal of Cancer (2004) 90(Suppl 1), S2S62. Peter Schmid presented at Fulvestrant 500mg launch meeting in Shanghai 2015.雌激素受体结构及作用机理内分泌药物作用机制晚期乳腺癌内分泌治疗策

3、略目录内分泌治疗原则EEREREEREREEE雌激素ET绝经前:GnRH 激动剂激动剂(+/- AI)绝经后:芳香化酶抑制剂SERM他莫昔芬SERD氟维司群1. CK Osborne et al. British Journal of Cancer (2004) 90(Suppl 1), S2S62. Peter Schmid presented at Fulvestrant 500mg launch meeting in Shanghai 2015.ERAF2AF1他莫昔芬TAF1AF2AF2AF1TTEREAF1AF2AF2AF1共活化因子1RNA-PolyI协同抑制因子1TT转录改变ER

4、AF2AF1氟维司群FAF1AF2FAF1AF2FAF1AF2FERE RNA-Poly IAF1AF2F选择性 ER 调节剂 vs 下调剂 (SERD)ER基因转录拮抗作用激动作用部分激动/拮抗作用Anthony Howell et al. CANCER 2000;89(4):817-825芳香化酶抑制剂阻断雄激素转换成雌激素并不直接作用于雌激素或雌激素受体EEREREEREREEE雌激素ET绝经前芳香化酶抑制剂SERM他莫昔芬SERD氟维司群促性腺激素(FSH + LH)卵巢GnRH 激动剂下调LHRH 受体雄激素肾上腺绝经后F. Lumachi et al. Curr Med Chem.

5、 2011;18(4):513-22CK Osborne et al. British Journal of Cancer (2004) 90(Suppl 1), S2 S6氟维司群作用机制氟维司群:新型雌激素受体下调剂 Faslodex: Faslodex is the only ET that targets, binds to, blocks and degrades the ER, making it a more potent inhibitor of the ER pathway than AIs and tamoxifen; Women with ABC live longer

6、when treated with Faslodex 500mg, compared to other ET; The Faslodex 500mg survival benefit is achieved without exposure to chemo-like toxicity or detriment to patient QOL氟维司群是唯一一个结合、阻断并且降解ER的内分泌药物创新机制：精准靶向雌激素受体 结合力是三苯氧胺的100倍降解ER受体，对AI耐药的患者依然有效全面阻断信号传导通路，抑制肿瘤生长John F. Robertson et al. CANCER RESEARC

7、H 61, 67396746Toy W, et al. Nat Genet. 2013 Dec;45(12):1439-45. 雌激素受体结构及作用机理内分泌药物作用机制晚期乳腺癌内分泌治疗策略目录ER+ 转移性乳腺癌治疗策略内分泌治疗化疗ER+转移性乳腺癌-无/局限的内脏转移- 进展缓慢-DFI长-危及生命的内脏转移-进展迅速-DFI短- 难治性-快速进展一线二线三线应答应答一线二线三线依西美坦氟维司群氟维司群依西美坦2002年之前的MBC内分泌治疗他莫昔芬辅助治疗非甾体类AI转移性疾病许多RCT - NSAI vs TAM (辅助ET后1年) 或- AG/MA (辅助ET后250mg时，下

8、调ER更加有效J Robertson et al, Cancer Res 2001；DeFriend DJ,. Cancer Res. 1994 氟维司群剂量效应 DiLeoetal.JClinOncol2010氟维司群500mg疗效优于AI二线治疗，氟维司群500mg优于250mg(CONFIRM研究)一线治疗，氟维司群500是否优于阿那曲唑1mg?III期研究正在进行中(FALCON)Robertson,etal.SABCS2013AI他莫昔芬氟维司群500mgAIMA氟维司群500mg他莫昔芬AI (+/- 他莫昔芬)现在的MBC内分泌治疗辅助治疗存在的问题：AI互换是否是好的选择？通过

9、磷酸化的配体非依赖性活化AF1LBDAF2ERAI耐药：ER配体结合区（LBD）突变，导致ER不依赖于雌激素而激活，对AI产生耐药共调节蛋白变化LBD的突变原发早期转移性乳腺癌 晚期转移性乳腺癌ESR1-突变率ESR1-突变导致持续激活ER-SERD比AI或SERM更加敏感Robinson, DR et al. Nature 2013; Jeselsohn et al, CCR 2014AI互换：NSAI失败后，换用SAI的临床获益率仅30%无疾病进展时间约3.2-3.7个月EFECT研究SOFEA研究对阿那曲唑或来曲唑耐药依西美坦(AI)能有效否？TTP 3.7个月个月TTP 3.4个月个月

10、依西美坦单药组ORR仅0.4%Chia S, et al. J Clin Oncol 2008; 26:1664-1670.Johnston SRD, et al. Lancet Oncol 2013; 14: 98998.Hortobagyi GN, et al. SABCS 2011. Abstract S3-7.Baselga J, et al. N Engl J Med 2012; 366:520-529.0依维莫司+依西美坦(E/N=202/485)安慰剂+依西美坦(E/N=157/239)依维莫司458398294212144108755134188330安慰剂2391771097

11、036261614943100时间(周)处危险患者数：01261824303648604254726678HR=0.43(95%CI:0.350.54)EVE+EXE:6.9个月PBO+EXE:2.8个月LogrankP值=1.4x10-1580604020100事件发生率(%)BOLEMO2主要研究终点Ligand-dependent TranscriptionEREREERER靶基因靶基因PI3-KAktMEKMAPKSOSRASRAFP90RSKPPPPEREGFR/HER2IGFRProliferation Cell SurvivalInvasionPPPPPmTORAdapted f

12、rom Johnston S. CCR. 2005;11:889S-899S.PPPP生长因子生长因子雌激素雌激素/他莫昔芬他莫昔芬配体非依赖性转录配体非依赖性转录ERMMPmTOR：ER-信号通路及细胞信号网络Ligand-dependent TranscriptionEREREERER靶基因靶基因PI3-KAktMEKMAPKSOSRASRAFP90RSKPPPPEREGFR/HER2IGFRProliferation Cell SurvivalInvasionPPPPPmTORAdapted from Johnston S. CCR. 2005;11:889S-899S.PPPP配体非依

13、赖性配体非依赖性转录转录ERMMP- 协同上调其他受体协同上调其他受体- ? 如果构成下游激活效应如果构成下游激活效应- 集合点集合点- 阻断阻断PI3K/mTOR 通路通路活化活化ER-信号通路及细胞信号网络 生长因子生长因子 雌激素雌激素/他莫昔芬他莫昔芬0依维莫司+依西美坦(E/N=202/485)安慰剂+依西美坦(E/N=157/239)依维莫司458398294212144108755134188330安慰剂2391771097036261614943100时间(周)处危险患者数：01261824303648604254726678HR=0.43(95%CI:0.350.54)EVE

14、+EXE:6.9个月PBO+EXE:2.8个月LogrankP值=1.4x10-1580604020100事件发生率(%)BOLEMO2主要研究终点BOLERO-2:不良事件主要毒性:口腔炎,腹泻,皮疹,肺炎,疲乏Jos Baselga et al. N Engl J Med 2012;366:520-9非甾体类AIExemestaneExemestaneBOLERO 2前/后的治疗顺序依西美坦（+/-）依维莫司依西美坦（+/-） 依维莫司氟维司群500mg?氟维司群500mgPFS亚组分析：依维莫司联合治疗组在既往接受过治疗的次数越多，获益越大EVE=依维莫司；EXE=依西美坦；PLB=安慰

15、剂Baselga J, et al. N Engl J Med 2012; 366:520-529.亚组No.HR (95% CI)依维莫司更好安慰剂更好既往治疗次数123最近的治疗AI抗雌激素其他最近治疗的目的晚期或转移性疾病的姑息性治疗辅助治疗既往氟维司群治疗是否既往化疗是仅新辅助或辅助治疗转移性疾病的治疗 (有或无新辅助或辅助治疗)否孕激素受体阳性是否118217389532122705861381196053061862325231840.10.3 0.51.010.0作者推荐依维莫司联合依西美坦用于无病间期短（内分泌不再敏感）的患者Jos Baselga et al. N Engl J Med 2012;366:520-9非甾体类AIExemestane非甾体类AI失败后，首选氟维司群依西美坦（