糖尿病药物治疗(1)

1、糖尿病的药物治疗糖尿病的药物治疗主要内容主要内容 糖尿病的基本知识糖尿病的基本知识什么是糖尿病什么是糖尿病糖尿病的临床症状糖尿病的临床症状糖尿病的危害糖尿病的危害糖尿病的流行现状糖尿病的流行现状糖尿病的诊断糖尿病的诊断糖尿病的控制目标糖尿病的控制目标糖尿病的自然病程和糖尿病的自然病程和三级预防三级预防糖尿病的病因分型糖尿病的病因分型 糖尿病的治疗糖尿病的治疗 口服降糖药物治疗口服降糖药物治疗口服降糖药的分类口服降糖药的分类作用特点作用特点 胰岛素治疗胰岛素治疗按作用时间分类按作用时间分类胰岛素的正常生理模式胰岛素的正常生理模式胰岛素的给药方案胰岛素的给药方案2型糖尿病治疗路径型糖尿病治疗路径低

2、血糖的危害低血糖的危害糖尿病的基本知识 什么是糖尿病什么是糖尿病 糖尿病（Diabetes mellitus，DM）是一组由遗传因素、环境因素及其相互作用而引起的，因胰岛素分泌缺陷和(或)作用缺陷而导致的以血糖升高为主要特征的一种综合性代谢疾病。糖尿病的临床症状有时可没有临床症状，故不能做为诊断标准。 糖尿病的危害糖尿病的危害糖尿病并发症糖尿病并发症 急性并发症急性并发症：各种急性感染各种急性感染、低血糖症、糖尿病酮症酸中、低血糖症、糖尿病酮症酸中 毒、糖尿病乳酸性酸中毒、糖尿病高渗性昏迷毒、糖尿病乳酸性酸中毒、糖尿病高渗性昏迷 慢性并发症：慢性并发症： 大血管病变：脑血管：脑动脉硬化（中风）

3、大血管病变：脑血管：脑动脉硬化（中风） 心血管：缺血性心脏病（心肌梗死）心血管：缺血性心脏病（心肌梗死） 末稍血管末稍血管:足坏疽（截肢）足坏疽（截肢） 微血管病变：眼睛（视网膜病变，失明）微血管病变：眼睛（视网膜病变，失明） 肾脏（蛋白尿，肾功能衰竭）肾脏（蛋白尿，肾功能衰竭） 神经病变：神经病变： 手足麻木手足麻木 糖尿病并不可怕，可怕的是它的并发症 控制并发症意义在于减少病死率和致残率糖尿病的流行现状世界各国世界各国DMDM的发病率均在上升，其中的发病率均在上升，其中90%90%为为2 2型糖尿病型糖尿病据国际糖尿病研究所（IDI）2003年报告，全世界现有糖尿病（已经诊断）约1.94亿

4、，到2025年将突破3.33亿。发展中国家增长的速度超过了发达国家。（200%比45%），2121世纪，中国和印度等发展中国家将成为世纪，中国和印度等发展中国家将成为糖尿病大国。糖尿病大国。DM 的主要并发症已经成为病人致残和早亡的主要原因美国每年用于DM的医疗费用约1000亿美元DM已经成为世界各国的主要卫生保健问题世界糖尿病流行现状世界糖尿病流行现状From P.Zimmet et al.:Bulletin of the International Diabetes Federation 48:13,2003中国已成为糖尿病第2大国King et al, Global burden of

5、diabetes, 1995-2025, Diabetes Care, 1998,21(9):1414-1430中国住院糖尿病患者慢性并发症患病率高中国住院糖尿病患者慢性并发症患病率高患病率（）患病率（） 中华医学会糖尿病学分会慢性并发症调查组中华医学会糖尿病学分会慢性并发症调查组. 19912000年全国住院糖尿病患者慢性年全国住院糖尿病患者慢性并发症及相关大血管病变回顾性分析并发症及相关大血管病变回顾性分析. 中国医学科学院学报中国医学科学院学报2002; 24: 447-51.2型糖尿病型糖尿病1型糖尿病型糖尿病糖代谢分类及糖尿病诊断糖代谢分类及糖尿病诊断糖代谢分类糖代谢分类 WHO 1

6、999 (mmol/L) WHO 1999 (mmol/L)空腹血糖（空腹血糖（FBGFBG） 餐后两小时血糖餐后两小时血糖（2hPBG2hPBG）正常血糖正常血糖 （NGRNGR）6.16.17.87.8空腹血糖受损空腹血糖受损 （IFGIFG）6.1-6.1-7.07.07.87.8糖耐量减低糖耐量减低 （IGTIGT）7.07.07.8-7.8-11.111.1糖尿病糖尿病 （DMDM）7.07.011.111.1糖尿病的诊断空腹血糖 (mmol/L)7.07.8 6.1糖尿病空腹血糖受损IFG糖耐量低减IGTIGT+IFG血糖正常11.1餐后 2小时血糖 (mmol/L)糖调节受损（I

7、mpaired Glucose Regulation，IGR)，包括IFG与IGT，为糖尿病（DM）的前期状态糖尿病的控制目标糖尿病的控制目标 糖尿病患者血糖控制目标糖尿病患者血糖控制目标 空腹血糖：空腹血糖：3.9mmol/L7.2mmol/L， 非空腹血糖非空腹血糖:10mmol/L。 糖化血红蛋白：糖化血红蛋白：小于7%； 危重患者血糖控制标准：危重患者血糖控制标准：7.87.8毫摩尔毫摩尔1010毫摩尔。毫摩尔。 中国中国2型糖尿病防治指南（型糖尿病防治指南（2010年版）年版）糖尿病的分型糖尿病的分型 1 1型糖尿病（型糖尿病（T1DMT1DM）： 细胞受到破坏导致细胞受到破坏导致胰

8、岛素绝对缺乏胰岛素绝对缺乏 2 2型糖尿病（型糖尿病（T2DMT2DM）：胰岛素抵抗背景下进行性的胰岛素分泌：胰岛素抵抗背景下进行性的胰岛素分泌缺陷或者作用缺陷，缺陷或者作用缺陷，胰岛素相对缺乏胰岛素相对缺乏 其他特殊类型糖尿病其他特殊类型糖尿病：即由其他原因，如：即由其他原因，如 细胞功能的遗传细胞功能的遗传缺陷，胰岛素作用的遗传缺陷，胰腺外分泌疾病以及药物或缺陷，胰岛素作用的遗传缺陷，胰腺外分泌疾病以及药物或化学等原因引起的糖尿病化学等原因引起的糖尿病 妊娠糖尿病（妊娠糖尿病（GDMGDM）：妊娠期间诊断的糖尿病：妊娠期间诊断的糖尿病糖尿病的主要类型糖尿病的主要类型1 1型与型与2 2型糖

9、尿病的区别型糖尿病的区别特点特点1 1型糖尿病型糖尿病2 2型糖尿病型糖尿病病因病因遗传因素（较遗传因素（较1型强）型强）患病率患病率( (占占DM%)DM%)约约0.5 %(0.5 %( 10 10）2-10%(2-10%(90)90)发病年龄发病年龄多多3030岁岁, ,高峰高峰12-1412-14岁岁多多 40 40岁岁, ,高峰高峰60-6560-65岁岁起病体重起病体重正常或消瘦正常或消瘦60 %60 %80 %80 %超重或肥胖超重或肥胖起病情况起病情况多数起病急，症状典型多数起病急，症状典型起病缓，可长时间无自觉症状起病缓，可长时间无自觉症状急性代谢紊乱急性代谢紊乱并发症并发症酮

10、症倾向大，易发生酮症酸中酮症倾向大，易发生酮症酸中毒毒酮症倾向小，酮症倾向小，5050岁以上易发生岁以上易发生高糖高渗综合征高糖高渗综合征胰岛素胰岛素/C/C肽肽低下或缺乏低下或缺乏正常或升高，释放峰值延迟正常或升高，释放峰值延迟治疗治疗依赖胰岛素治疗依赖胰岛素治疗饮食饮食+ +运动运动+OAD +OAD 胰岛素胰岛素糖尿病的自然病程糖尿病的自然病程糖尿病的三级预防糖尿病的三级预防 糖尿病前期（糖尿病前期（IFG或或IGT） 血糖升高但尚未达到或超过诊断分割点 一级预防一级预防防止高危人群发病 糖尿病，尚无并发症或伴发病（代偿期）糖尿病，尚无并发症或伴发病（代偿期） 二级预防二级预防防止并发症

11、 糖尿病伴并发症或并发病，尚无明显器官功能障碍糖尿病伴并发症或并发病，尚无明显器官功能障碍 三级预防三级预防减少致残、致死率 糖尿病致残和早亡糖尿病致残和早亡终末阶段终末阶段如血糖控制良好，病情可在阶段间逆转或停留于某一阶段糖尿病的治疗糖尿病的治疗五驾马车五驾马车运动饮食药物监测教育 驾驭好这五套马车，就能获得良好的糖尿病控制，驾驭好这五套马车，就能获得良好的糖尿病控制， 避免急性或慢性并发症的发生避免急性或慢性并发症的发生 。 糖尿病的药物治疗糖尿病的药物治疗口服降糖药口服降糖药口服降糖药按机制分类口服降糖药按机制分类具体药物（通用名及商品名）具体药物（通用名及商品名）磺脲类（SU）第1代：

12、甲苯磺丁脲（D860）、 氯磺丙脲 第2代：格列苯脲（优降糖）、格列齐特（达美康）、格列吡嗪（美吡哒、灭特尼 迪沙 瑞易宁）、格列喹酮（糖适平）格列波脲 第3代：格列美脲（亚莫利）双胍类苯乙双胍、二甲双胍（格华止）-糖苷酶抑制剂阿卡波糖（拜糖平） 、伏格列波糖（倍欣）胰岛素增敏剂 罗格列酮（文迪雅）、曲格列酮、吡格列酮餐时血糖调节剂瑞格列奈（诺和龙）、那格列奈二肽基肽酶二肽基肽酶抑制剂抑制剂 （DPP抑制剂）抑制剂）西格列汀西格列汀GLP-1受体激动剂受体激动剂艾塞那肽（非口服）艾塞那肽（非口服）各类药物降糖疗效各类药物降糖疗效降糖药物降糖药物HbA1C下降幅度下降幅度()磺脲类药物磺脲类药物

13、1.0-2.0双胍类药物双胍类药物1.0-2.0格列酮类药物格列酮类药物0.3-1.5-糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂0.5-0.8胰岛素胰岛素不等不等GLP-1受体激动剂受体激动剂0.5-1.0DPP抑制剂抑制剂0.5-1.0糖化血红蛋白（HbA1C）：是长期控制血糖最重要的评估指标，也是指导临床治疗方案调整的重要依据之一。（治疗初期，三个月测一次）各类降糖药物的特点各类降糖药物的特点药物分类药物分类主要机制、特点及不良反应主要机制、特点及不良反应磺脲类（SU）指南推荐：T2DM主要用药主要机制：促进胰岛B细胞分泌胰岛素 。主要特点：适用于细胞功能尚存、饮食控制失效的患者。同时降低餐后及空腹血糖对

14、正常人及高血糖病人均有降糖作用。主要不良反应：低血糖反应、体重增加、继发性失效（5%- 10%）、胃肠道反应、磺胺过敏禁用。双胍类指南推荐：T2DM基础用药主要机制：减少G来源，增加G去路。主要特点：与胰岛细胞功能无关； 单用不导致低血糖，联用INS可增加低血糖发生风险 同时降餐后及空腹血糖；可减少心血管事件和死亡 不增加体重，改善血脂。主要不良反应：胃肠道反应（二甲双胍20%）。各类降糖药物的特点各类降糖药物的特点药物分类药物分类主要机制、特点及不良反应主要机制、特点及不良反应-糖苷酶抑制剂 主要机制：减少葡萄糖的来源（适用主食为糖类的患者）主要特点：与胰岛细胞功能无关 降餐后血糖 ，不增加

15、体重 不吸收，无全身副作用 主要不良反应：胃肠道反应胰岛素增敏剂安全性尚存争议，仅在其它降糖药无效时，才考虑使用。主要机制：增加胰岛素敏感性主要特点：必须在有胰岛素的情况下使用主要不良反应：水肿、体重增加，联合胰岛素时更明显，骨折、心衰风险增加。餐时血糖调节剂主要机制：促进胰岛细胞分泌胰岛素 （类似磺脲类药物，但作用于胰岛细胞膜上不同受体）主要特点：吸收快，起效快（0.5-1.5h),作用时间短(1-1.5h) 餐前即刻服。主要不良反应： 低血糖（16%），体重增加。新型降糖药物的介绍新型降糖药物的介绍DPP-抑制剂抑制剂GLP-1受体激动剂受体激动剂肠促胰岛激素肠促胰岛激素效应效应Nauck

16、 et al. Diabetologia 1986;29:4652, IR-胰岛素（mU/l）8060402010 5601201800*时间（分）肠促胰岛激素作用胰岛素效应血浆葡萄糖（mmol/l）10 56012018010时间（分）5015血浆葡萄糖口服糖负荷（50 g/400 ml）静脉葡萄糖输注 虽然血浆葡萄糖浓度相同，但口服葡萄糖后的胰岛素分泌大于静脉葡萄糖输注900180270血浆葡萄糖（mg/dl）*p 0.05。8例健康志愿者肠促胰岛激素肠促胰岛激素: : GLP-1和和GIP由远端消化道由远端消化道L细胞分泌细胞分泌 (回肠和回肠和结肠结肠)以葡萄糖依赖的模式促进胰岛素释以

17、葡萄糖依赖的模式促进胰岛素释放放以葡萄糖依赖的模式抑制胰高糖素以葡萄糖依赖的模式抑制胰高糖素分泌，从而抑制肝糖输出分泌，从而抑制肝糖输出抑制胃的排空抑制胃的排空在动物模型及离体人类胰岛中增强在动物模型及离体人类胰岛中增强 细胞增殖和存活细胞增殖和存活由近端消化道由近端消化道K细胞分泌（十二指细胞分泌（十二指肠）肠）以葡萄糖依赖的模式促进胰岛素释以葡萄糖依赖的模式促进胰岛素释放放在胰岛细胞系中增强在胰岛细胞系中增强 细胞增殖和细胞增殖和存活存活胰高糖素样多肽胰高糖素样多肽1(GLP-1)葡萄糖依赖性促胰岛素多肽葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)GLP-1=胰高糖素样肽胰高糖素样肽 1; GIP=

18、葡萄糖依赖性促胰岛素多肽葡萄糖依赖性促胰岛素多肽Adapted from Drucker DJ Diabetes Care 2003;26:29292940; Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372; Drucker DJ Gastroenterology 2002;122:531544; Farilla L et al Endocrinology 2003;144:51495158; Trmper A et al Mol Endocrinol 2001;15:15591570; Trmper A et al J Endocrinol 2002;174:23324

19、6.GLP-1在人体中作用当摄取食物时。当摄取食物时。 刺激胰岛素分泌刺激胰岛素分泌 抑制胰高血糖素分泌抑制胰高血糖素分泌 减缓胃排空减缓胃排空 改善胰岛素敏感性改善胰岛素敏感性 减少食物摄取减少食物摄取长期影响长期影响动物实验证明：动物实验证明：促进促进 细胞增殖和细胞增殖和维持维持 细胞功能细胞功能GLP1的体内过程的体内过程DPP-IV=dipeptidyl peptidase IVAdapted from Drucker DJ Expert Opin Invest Drugs 2003;12(1):87100; Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372.肠道

20、肠道GLP-1GLP-1GIPGIP释放释放无活性无活性G GLP-1LP-1GIPGIP进餐进餐活性活性GLP-1 GLP-1 GIPGIPDPP-4DPP-4酶酶抑制抑制剂剂DPP-4 DPP-4 酶酶GLP-1 t1/2=1-2 分钟分钟GIP t1/2=5-7 分钟分钟增加增加GLP1的方法的方法 减少减少GLP-1的灭活的灭活 二肽基肽酶二肽基肽酶抑制剂抑制剂 （DPP-4抑制剂）抑制剂） 激活激活GLP-1的受体的受体 GLP-1的受体激动剂的受体激动剂 补充补充GLP-1的类似物（暂无）的类似物（暂无） 降糖药物小结降糖药物小结药物分类药物分类主要机制、特点及不良反应主要机制、特

21、点及不良反应DPP-抑制剂 主要机制：通过抑制DPP-,减少GLP-1失活，增加GLP-1在体内的水平。主要特点：葡萄糖浓度依赖方式增加INS分泌，抑制胰高血糖素分泌；不增加低血糖发生风险 ；不增加体重 。 GLP-1受体激动剂主要机制：通过激动GLP-1受体而发挥降糖的作用。 主要特点：葡萄糖浓度依赖方式增加INS分泌，抑制胰高血糖素分泌；延缓胃排空，中枢性食欲抑制减少进食；有显著的减轻体重作用；无明显的低血糖风险；可单用也可联用；给药方式：皮下注射主要不良反应：胃肠道反应。各类降糖药物作用特点对比表各类降糖药物作用特点对比表糖尿病的药物治疗糖尿病的药物治疗胰岛素胰岛素胰岛素按作用时间分类胰

22、岛素按作用时间分类具体药物具体药物超短效胰岛素类似物门冬胰岛素（诺和锐）赖脯胰岛素（优泌乐） 短效胰岛素 （可溶性人胰岛素）诺和灵R 、 优泌林R 、 甘舒霖R、重和林R 中效胰岛素 （低精蛋白锌胰岛素）诺和灵NPH、优泌林NPH、 甘舒霖NPH、重和林NPH 长效胰岛素 (鱼精蛋白锌悬浊液) 预混胰岛素诺和灵30R、50R 优泌林30R、50R 甘舒霖30R、50R 重和林30R、50R 长效胰岛素类似物诺和平（地特胰岛素） 来得时 （甘精胰岛素） 正常胰岛素分泌模式正常胰岛素分泌模式早餐早餐午餐午餐晚餐晚餐10108 86 60 07 7 8 8 9 9 1010 1111 1212 1

23、12 2 3 34 45 56 67 78 8 9 9A.M.A.M.P.M.P.M.7575505025250 0基础胰岛素基础胰岛素基础血糖基础血糖胰岛素胰岛素( (mu/L)mu/L)血糖血糖( (mmol/L)mmol/L)时时 间间餐后血糖餐后血糖餐时胰岛素分泌餐时胰岛素分泌持续的基础胰岛素分泌，抑制肝糖原的输出，抑制两餐间和夜间血糖的产生；水平几乎持续的基础胰岛素分泌，抑制肝糖原的输出，抑制两餐间和夜间血糖的产生；水平几乎保持不变；全天约占总量的保持不变；全天约占总量的50% 50% 餐时胰岛素分泌，促进葡萄糖的利用和储存，并抑制肝糖原输出，控制餐后高血糖；餐时胰岛素分泌，促进葡萄

24、糖的利用和储存，并抑制肝糖原输出，控制餐后高血糖；1 1小时出现胰岛素尖锐峰值小时出现胰岛素尖锐峰值 ；每餐剂量占全天总量的每餐剂量占全天总量的10%10% 20%20%符合生理的胰岛素治疗方案符合生理的胰岛素治疗方案 胰岛素胰岛素的的治疗目的在于模拟生理性胰岛素释放治疗目的在于模拟生理性胰岛素释放 基础加餐时胰岛素基础加餐时胰岛素01020304050024681012141618202224胰岛素水平胰岛素水平( (mU/L)mU/L)时间时间( (h)h)餐时餐时餐时餐时餐时餐时基础胰岛素需求基础胰岛素需求餐时胰岛素需求餐时胰岛素需求McCall AL. In: Leahy JL, Ce

25、falu WT, eds. Insulin Therapy. New York, NY: Marcel Dekker, Inc; 2002:193-222.Bolli GB et al. Diabetologia. 1999;42:1151-1167.各种胰岛素的药物动力学各种胰岛素的药物动力学胰岛素的选择胰岛素的选择 基础胰岛素（主要用于控制空腹血糖）基础胰岛素（主要用于控制空腹血糖） 中效胰岛素、长效胰岛素、长效胰岛素类似物中效胰岛素、长效胰岛素、长效胰岛素类似物 要求：长效、平稳要求：长效、平稳 餐后胰岛素（主要用于控制餐后血糖）餐后胰岛素（主要用于控制餐后血糖） 短效胰岛素类似物，短效

26、胰胰岛素短效胰岛素类似物，短效胰胰岛素 要求：起效快，持续时间短要求：起效快，持续时间短 同时控制基础和餐后同时控制基础和餐后 预混胰岛素（预混胰岛素（30R,50R） NPH控制基础胰岛素，控制基础胰岛素，R控制餐后。控制餐后。2型糖尿病治疗路径 生活方式干预作为基础治疗措施，应贯穿始终。生活方式干预作为基础治疗措施，应贯穿始终。 一线治疗：一线治疗：二甲双胍是二甲双胍是2型糖尿病首选药物，如无禁型糖尿病首选药物，如无禁忌症，应一致保留在治疗方案中。忌症，应一致保留在治疗方案中。 二线治疗：二线治疗：如单独使用二甲双胍血糖仍未达标，可加如单独使用二甲双胍血糖仍未达标，可加用胰岛素促分泌剂或用

27、胰岛素促分泌剂或-糖苷酶抑制剂。糖苷酶抑制剂。 三线治疗：三线治疗：如两种口服药联合治疗血糖仍不达标，则如两种口服药联合治疗血糖仍不达标，则可加用基础胰岛素或每日可加用基础胰岛素或每日1次次2次预混胰岛素治疗，次预混胰岛素治疗，或采用或采用3种口服药联合治疗。种口服药联合治疗。 四线治疗：四线治疗：如采用上述方法血糖仍未达标，则应采用如采用上述方法血糖仍未达标，则应采用基础胰岛素加餐时胰岛素或每日基础胰岛素加餐时胰岛素或每日3次预混胰岛素类似次预混胰岛素类似物治疗物治疗生活方式干预生活方式干预生活方式干预防生活方式干预防一线药物治疗一线药物治疗二线药物治疗二线药物治疗三线药物治疗三线药物治疗四

28、线药物治疗四线药物治疗二甲双胍二甲双胍基础胰岛素或餐时胰岛素基础胰岛素或餐时胰岛素 或每日或每日3次预混胰岛素次预混胰岛素基础胰岛素基础胰岛素或预混胰岛素或预混胰岛素胰岛素促泌剂胰岛素促泌剂或或糖甘酶抑制剂糖甘酶抑制剂胰岛素促泌剂或胰岛素促泌剂或糖甘酶抑制剂糖甘酶抑制剂基础胰岛素或预混胰岛素基础胰岛素或预混胰岛素胰岛素促泌剂或胰岛素促泌剂或糖甘酶抑制剂糖甘酶抑制剂或噻唑烷酮类或或噻唑烷酮类或 DPP-抑制剂抑制剂噻唑烷酮类或噻唑烷酮类或 DPP-抑制剂抑制剂GLP-1 受受体激动剂体激动剂或或或或如如HBA1C7.0%，进入下，进入下一步治疗一步治疗主要治疗徐径主要治疗徐径次要治疗徐径次要治疗徐径2型糖尿病治疗路径图型糖尿病治疗路径图低血糖低血糖血糖控制最重要的限制因素血糖控制最重要的限制因素 什么是低血糖什么是低血糖血糖3.9mmol/L血糖2.8mmol/L非糖尿病患者：（血糖调节机制完整）糖尿病患者：（血糖调节机制缺陷）低血糖的危害低血糖的危害 低血糖最严重的不良反应低血糖最严重的不良反应脑细胞的损害脑细胞的损害 葡萄糖是脑组织的唯一供能物质；葡萄糖是脑组织的唯一供能物质； 贮量有限，仅够维持贮量有