药物基因组学

1、（一）概念（一）概念药物基因组学（药物基因组学（pharmacogenomicspharmacogenomics）是研）是研究遗传变异与药物反应相互关系的一门学究遗传变异与药物反应相互关系的一门学科，以提高药物的疗效与安全性为目标科，以提高药物的疗效与安全性为目标第一节概述第一节概述药物基因组学的研究内容：1.研究药物代谢相关基因在群体和个体中的遗传变异对药动学的影响。2.研究药物靶分子基因在群体和个体中的遗传差异对药效学的影响。3.发展合理的基因分型方法用以指导个体化合理用药，保证获得最大的疗效和最小的毒副作用。 药物不良反应（药物不良反应（adverse drug reactionadve

2、rse drug reaction，ADRADR）：在正常）：在正常治疗药物用量和正常用法下出现的有害的、与用药目治疗药物用量和正常用法下出现的有害的、与用药目的无关的反应。的无关的反应。（二）药物效应的个体多样性（二）药物效应的个体多样性个体差异（个体差异（individual variabilityindividual variability）指不同个体）指不同个体对同一药物同一剂量的反应存在量与质的差对同一药物同一剂量的反应存在量与质的差别别遗传因素：遗传因素：来自机体本身的信息，个体遗传背景的差来自机体本身的信息，个体遗传背景的差异，包括与药物代谢动力学和药物效异，包括与药物代谢动力学

3、和药物效应动力学相关的基因的组成、结构和应动力学相关的基因的组成、结构和功能状态功能状态非遗传因素：非遗传因素：药物学因素，药物相互作用，个体的生理药物学因素，药物相互作用，个体的生理状态、心理状态，患者的年龄、性别、状态、心理状态，患者的年龄、性别、生活环境和营养因素等生活环境和营养因素等药物效应个体差异的主要原因药物效应个体差异的主要原因遗传因素遗传因素非遗传因素非遗传因素 药物基因组学关注个体和群体之间的药物基因组学关注个体和群体之间的遗传多态性，其研究重点在于阐明个遗传多态性，其研究重点在于阐明个体对药物不同反应的遗传学基础，实体对药物不同反应的遗传学基础，实现个体化医疗。现个体化医疗

4、。二、单核苷酸多态性二、单核苷酸多态性（一）单核苷酸多态性（一）单核苷酸多态性 （single single nucleotide polymorphism, nucleotide polymorphism, SNPSNP），），也叫单碱基多态性，是指不同个体也叫单碱基多态性，是指不同个体基因组基因组DNADNA序列上单碱基的差异。序列上单碱基的差异。包括单碱基的转换，颠换，插入，包括单碱基的转换，颠换，插入，缺失等形式缺失等形式p等位位点（等位位点（alleleallele）：同）：同一位置上的每个碱基类型一位置上的每个碱基类型p一个人所拥有的一对等位一个人所拥有的一对等位位点的类型被称为基

5、因型位点的类型被称为基因型（genotypegenotype）p鉴定一个人的基因型，被鉴定一个人的基因型，被称为基因分型称为基因分型（genotypinggenotyping）检测检测SNPSNP的技术的技术PCR-RFLPPCR-RFLP（限制性片段长度多态性法）（限制性片段长度多态性法）AS-PCR AS-PCR （等位基因特异性（等位基因特异性PCRPCR）TaqManTaqMan探针方法探针方法基因芯片（基因芯片（GenechipsGenechips）质谱芯片（质谱芯片（MassArrayMassArray）应用应用1. 1.确定基因多态性和疾病的关系确定基因多态性和疾病的关系2. 2

6、.解释个体间的表型差异对疾病的易感程度解释个体间的表型差异对疾病的易感程度3. 3.对未来疾病做出诊断对未来疾病做出诊断4. 4.研究不同基因型个体对药物反应的差异，研究不同基因型个体对药物反应的差异，指导药物开发及临床合理用药指导药物开发及临床合理用药5. 5.个体间个体间SNPSNP千差万别，通过千差万别，通过SNPSNP检测等技检测等技术进行法医鉴定及个体识别术进行法医鉴定及个体识别三、国际人类基因组单体型图计划三、国际人类基因组单体型图计划（HapMapHapMap计划）计划） 目标是以目标是以SNPSNP为标志，构建为标志，构建人类人类DNADNA序列序列中多肽位点的中多肽位点的常见

7、模式，即常见模式，即单体型图单体型图（HapMapHapMap），），以及特异识别以及特异识别这些单体型的这些单体型的标签标签SNPSNP单体型单体型（haplotypehaplotype）：是指位于染色体上倾）：是指位于染色体上倾向于整体遗传的一组紧密连锁的遗传标记向于整体遗传的一组紧密连锁的遗传标记物。物。一个染色体区域可以有很多一个染色体区域可以有很多SNPSNP位点，但在位点，但在每一单体型中总有几个每一单体型中总有几个SNPSNP对于检测这一单对于检测这一单体型是必需的，这种体型是必需的，这种SNPSNP被称为被称为标签标签SNPSNP（haplotype tag SNP, hapl

8、otype tag SNP, htSNPhtSNP）HapMapHapMap计划计划 是由多个国家（加拿大、中国、日本、是由多个国家（加拿大、中国、日本、尼日利亚、英国和美国）联合进行的项目。这一尼日利亚、英国和美国）联合进行的项目。这一计划的计划的目的目的在于建立一个免费向公众开放关于人在于建立一个免费向公众开放关于人类疾病（及疾病对药物反应）相关基因的数据库。类疾病（及疾病对药物反应）相关基因的数据库。利用利用HapMapHapMap数据库，研究人员通过比较不同个体数据库，研究人员通过比较不同个体的基因组序列来确定染色体上共有的变异区域。的基因组序列来确定染色体上共有的变异区域。有助于发现

9、与人类健康、疾病以及对药物和环境有助于发现与人类健康、疾病以及对药物和环境因子的个体反应差异相关的基因。因子的个体反应差异相关的基因。一方面描述了个体差异位点的分布；一方面描述了个体差异位点的分布；另一方面构建了以人群中遗传差异的传递模式另一方面构建了以人群中遗传差异的传递模式为主要内容的图谱，使研究人员可以根据这一为主要内容的图谱，使研究人员可以根据这一巨大的遗传图谱和所揭示的人类群体的分子遗巨大的遗传图谱和所揭示的人类群体的分子遗传机制，为发现药物应答个体差异和复杂性疾传机制，为发现药物应答个体差异和复杂性疾病相关易感基因确定研究方案和选择需要进行病相关易感基因确定研究方案和选择需要进行分

10、析的分析的htSNPhtSNP。四、药物基因组学的研究方法四、药物基因组学的研究方法筛选和鉴定与疾病或药物应答表型相关的遗传标记物筛选和鉴定与疾病或药物应答表型相关的遗传标记物是药物基因组学研究的核心内容。是药物基因组学研究的核心内容。候选基因分析候选基因分析全基因组关联分析全基因组关联分析关联分析关联分析：通过比较和分析病例与对照个体遗传标记出现的：通过比较和分析病例与对照个体遗传标记出现的频率确定关联度。频率确定关联度。第二节第二节 药物基因组学与精准医疗药物基因组学与精准医疗一、遗传变异与药物应答一、遗传变异与药物应答（一）基因多态性与药物代谢（一）基因多态性与药物代谢 药物的代谢反应有

11、多种类型： I相代谢：氧化、还原和水解 II相代谢：结合反应 代谢是大部分药物从体内消除的主要方式，肝脏富含药物代谢酶，代谢酶编码基因的多态性是产生药物代谢多样性的基础。（二）基因多态性与药物效应靶分子二）基因多态性与药物效应靶分子 药物需要与机体中的靶分子结合才能引发药物效应：药物需要与机体中的靶分子结合才能引发药物效应：如受体、信号分子、细胞因子等如受体、信号分子、细胞因子等 大多数受体本质为蛋白质，而蛋白质是相应基因的表大多数受体本质为蛋白质，而蛋白质是相应基因的表达产物。达产物。 受体的结构基因或调节基因在序列上成遗传多态性。受体的结构基因或调节基因在序列上成遗传多态性。 EGFR为酪

12、氨酸激酶受体家族成员之一。为酪氨酸激酶受体家族成员之一。转录组（转录组（transcriptometranscriptome）和）和转录组学（转录组学（transcriptomicstranscriptomics） 转录组广义上是指在某一生理条件下，一种细胞、转录组广义上是指在某一生理条件下，一种细胞、组织、器官或生物体所能转录出来的所有组织、器官或生物体所能转录出来的所有RNARNA的的总和，包括总和，包括mRNAmRNA和非编码和非编码RNARNA。狭义上是指一。狭义上是指一个活细胞所能转录出来的所有个活细胞所能转录出来的所有mRNAmRNA，即从基因，即从基因组组DNADNA转录的基因总

13、和，也称为表达谱。转录的基因总和，也称为表达谱。 转录组学是在基因组学后新兴的一门学科，是一转录组学是在基因组学后新兴的一门学科，是一门在整体水平上研究细胞中基因转录的情况及转门在整体水平上研究细胞中基因转录的情况及转录调控规律的学科。录调控规律的学科。蛋白质组（蛋白质组（proteomeproteome）和蛋白质组学）和蛋白质组学（proteomicsproteomics） 蛋白质组是指一个基因组、一个细胞、一个有机蛋白质组是指一个基因组、一个细胞、一个有机体或某一特定的组织类型所表达的全部蛋白质。体或某一特定的组织类型所表达的全部蛋白质。 蛋白质组学是指研究蛋白质组的科学，是采用大蛋白质组学是指研究蛋白质组的科学，是采用大规模、高通量、高效率的技术手段研究蛋白质的规模、高通量、高效率的技术手段研究蛋白质的特征，包括蛋白质的组成、表达水平、翻译后的特征，包括蛋白质的组成、表达水