内科学——病毒性肝炎(上)

1、学习目标及重点内容提示学习目标及重点内容提示u熟悉病毒性肝炎的病原学特点，掌握各型肝炎病毒的相关抗原、抗体系统及其临床意义。u掌握各型病毒性肝炎的流行病学特征。u掌握病毒性肝炎的发病机制，重点掌握重型肝炎的发病机制。概概 述述定 义： 病毒性肝炎是由多种肝炎病毒引起的，以肝脏炎症和坏 死病变为主的一组传染病。临床表现： 疲乏、食欲减退、肝肿大、肝功能异常。肝炎病毒种类：已确定甲、乙、丙、丁、戊5种；庚与TTV尚在进一 步研究。病毒特点：传染性强、传播途径复杂，流行面广，发病率高。预 后：少数发展为重症肝炎，部分病毒感染后可发展为慢肝、 肝硬化甚至肝癌，已成为严重的公共卫生问题。甲型甲型乙型乙型

2、丁型丁型戊型戊型丙型丙型 其其 他他 型型 G 、 TTV、病原学病原学HAVHBVHCVHDVHEV发现发现73年年Feiston70年年Dane89年年Chroo77年年Rizzeetto89年年Reyes归属归属嗜肝嗜肝RNA病毒科病毒科嗜肝嗜肝DNA病毒科病毒科黄病毒科黄病毒科卫星病毒科卫星病毒科杯状病毒杯状病毒结构结构无包膜无包膜球形核衣壳球形核衣壳（2732nm）包膜：包膜：HbsAg核心：核心：HBcAg、HBeAg 、DNA、DNA-P（Dane颗粒颗粒42/27nm）包膜包膜核心核心（55nm）缺陷病毒缺陷病毒(依赖依赖HBsAg复制）复制）（36nm）(同同HAV）(323

3、4nm)基因组基因组(Kb)RNA （7.5） 单股线状正链单股线状正链DNA （3.2） 双股环状有缺口双股环状有缺口负链上四个负链上四个ORF10个亚型个亚型RNA （9.4） 单股线状正链单股线状正链UTR-编码区（编码区（S/NS）-UTR6个基因型，准种个基因型，准种RNA （1.7） 单股环状负链单股环状负链RNA （7.5） （同（同HAV）编 码 区 三 个编 码 区 三 个ORF抗 原抗 原 /抗体抗体1 3111表表 五种主要肝炎病毒五种主要肝炎病毒图图 HBVHBV基因组结构基因组结构l全球HBsAgCarrier3.5亿，其中中国1.2亿（9.75%），感染率57.6%

4、l全球HCV现症感染1.7亿，中国3000多万（3.2%）l我国甲肝流行率80%;戊肝约17%，庚肝4.2%传染源传染源传播途径传播途径易感人群易感人群流行病学流行病学图图 乙型肝炎世界流行分布乙型肝炎世界流行分布乙型肝炎乙型肝炎:全球性公共卫生问题全球性公共卫生问题我国肝炎的现状我国肝炎的现状l是目前感染率发病率最高、危害最大的传染病l群体HBV感染率为77.2%，HbsAg携带率为9.75%（广西分别为77.9%和13.2%），每年新发病260万（230/10万）现患肝炎约2800万，其中60%以上为慢性肝炎，3%将发展为肝炎后肝硬化l每年因肝病死亡约30万人，其中50%死于原发性肝癌，后

5、者90%以上缘于病毒性肝炎l目前尚缺乏特效治疗方法l甲、乙型肝炎可用疫苗进行预防接种慢性乙肝感染的自然史l根据核苷酸序列同源程度，可将根据核苷酸序列同源程度，可将HCV分为若干个基因型分为若干个基因型和亚型和亚型HCV分为分为16型型 1、2、3型可再分亚型型可再分亚型即为即为1a、1b、1c、2a、2b、2c、3a、3b、4a、5a、6a。1994年第二届国际年第二届国际HCV及其相关病毒学术会议及其相关病毒学术会议甲型甲型乙型乙型丙型丙型丁型丁型戊型戊型传染源源急性病人急性病人隐性感染者隐性感染者急性病人急性病人慢性病人慢性病人慢性病毒携带者慢性病毒携带者（同乙型）（同乙型）（同乙型）（同

6、乙型）（同甲型）（同甲型）传播传播途径途径粪粪-口口体液（水平）：体液（水平）： 输血输血/血制品血制品 注射器注射器/针制品针制品/手术手术 皮肤黏膜损伤皮肤黏膜损伤 性接触性接触 母婴（垂直）！母婴（垂直）！（同乙型）（同乙型）（尤输血（尤输血/血制血制品）品）（同乙型）（同乙型）（同甲型）（同甲型）易 感 性 与易 感 性 与免疫力免疫力儿童、少年儿童、少年终身免疫终身免疫较持久（产生抗较持久（产生抗-HBs者）者）未明未明未明未明青壮年青壮年孕妇孕妇不持久不持久流行流行特征特征可暴发可暴发秋冬（散发）秋冬（散发）全球不均衡全球不均衡散发散发/家庭集聚家庭集聚不明显不明显全球不均衡全球不

7、均衡散发散发/输血流行输血流行不明显不明显全球不均衡全球不均衡散发散发不明显不明显全球不均衡全球不均衡可暴发可暴发秋冬（散发）秋冬（散发）全球不均衡全球不均衡1、甲型肝炎：、甲型肝炎：（1）HAV大量复制并从粪便中排出后，肝细胞损伤才开始出大量复制并从粪便中排出后，肝细胞损伤才开始出现。提示：现。提示：HAV可能通过免疫介导，而不是直接引起肝细胞损可能通过免疫介导，而不是直接引起肝细胞损伤伤（2）机体的免疫介导：）机体的免疫介导： NK细胞、细胞、CD8+T细胞杀伤肝细胞细胞杀伤肝细胞（3）与肝细胞凋亡有关）与肝细胞凋亡有关 发病机制与病理发病机制与病理2 2、乙型肝炎：、乙型肝炎：（1）急性

8、自限性乙肝：宿主抗病毒反应适宜，肝细胞一过损）急性自限性乙肝：宿主抗病毒反应适宜，肝细胞一过损伤，病毒清除而痊愈伤，病毒清除而痊愈（2）慢乙肝：免疫调节功能紊乱，无法彻底清除病毒，肝细）慢乙肝：免疫调节功能紊乱，无法彻底清除病毒，肝细胞持续损伤迁延不愈胞持续损伤迁延不愈 （3）重型肝炎：宿主免疫应答强烈致大量肝细胞死亡，非）重型肝炎：宿主免疫应答强烈致大量肝细胞死亡，非特异因素及继发因素如内毒素血症，微循环障碍等加重肝细特异因素及继发因素如内毒素血症，微循环障碍等加重肝细胞损伤胞损伤（4）ASC：可能与年龄、遗传因素有关，免疫低下，免疫耐：可能与年龄、遗传因素有关，免疫低下，免疫耐受，受， 虽

9、有病毒复制，却无明显肝细胞损伤虽有病毒复制，却无明显肝细胞损伤3、丙型肝炎、丙型肝炎 可能与乙肝相似，由免疫应答介导。可能与乙肝相似，由免疫应答介导。 因因HCV的变异能力很强，在的变异能力很强，在HCV感染过程中，新的突感染过程中，新的突变株不断出现以逃避宿主的免疫清除作用，可能是血清变株不断出现以逃避宿主的免疫清除作用，可能是血清ALT波浪式升高与慢性化原因之一波浪式升高与慢性化原因之一病毒感染后在肝细胞内复制，激发免疫反应。由于免疫介导破坏感染的肝细胞，引起细胞损伤，参与免疫效应的有T、K以及其他细胞因子如IL、IFN、TNF等l细胞免疫细胞免疫细胞毒性细胞毒性T淋巴细胞（淋巴细胞（CT

10、L）Th细胞细胞l体液免疫体液免疫早期产生大量早期产生大量HBsAb ，形成免疫复合物，形成免疫复合物激活补体，产生激活补体，产生“Arthus”反应，反应，l肝细胞凋亡肝细胞凋亡l内毒素：内毒素：刺激巨噬细胞和单核细胞炎性细胞因子刺激巨噬细胞和单核细胞炎性细胞因子病理病理基本病理特征基本病理特征：变性、坏死、炎细胞浸润、间质变性、坏死、炎细胞浸润、间质 增生增生1、急性肝炎（、急性肝炎（acute viral hepatitis）：）： 轻型：肝细胞肿胀，形如气球样，胞浆色浅，胞核浓缩，嗜酸性轻型：肝细胞肿胀，形如气球样，胞浆色浅，胞核浓缩，嗜酸性变，点状坏死，核细胞浸润变，点状坏死，核细胞

11、浸润 较严重型急肝：伴桥状坏死，绝大多数预后好，少数转慢性较严重型急肝：伴桥状坏死，绝大多数预后好，少数转慢性2、慢性肝炎：、慢性肝炎： 轻度慢性肝炎：轻度慢性肝炎：（G12，S 02）（1）肝细胞变性，点状灶坏死，嗜酸性小体。）肝细胞变性，点状灶坏死，嗜酸性小体。（2）汇管区有）汇管区有/无炎症细胞侵润，轻度碎屑坏死。无炎症细胞侵润，轻度碎屑坏死。（3）小叶结构完整。）小叶结构完整。中度慢性肝炎：中度慢性肝炎： G3, S13 （1）汇管区炎症明显，伴中度碎屑样坏死。）汇管区炎症明显，伴中度碎屑样坏死。 （2）小叶内炎症重，伴桥形坏死。）小叶内炎症重，伴桥形坏死。 （3）纤维间隔形成，小叶结

12、构大部分保存。）纤维间隔形成，小叶结构大部分保存。 重度慢性肝炎：重度慢性肝炎：G4, S24 （1）汇管区炎症重或伴重度碎屑坏死。）汇管区炎症重或伴重度碎屑坏死。 （2）桥形坏死范围广泛，累及多个小叶）桥形坏死范围广泛，累及多个小叶 （3）多数纤维间隔，小叶结构紊乱，或形成）多数纤维间隔，小叶结构紊乱，或形成 早期肝硬化。早期肝硬化。炎症活动度炎症活动度纤维化程度（纤维化程度（S）G汇管区及汇管区及周围周围小叶内小叶内S纤维化程度纤维化程度0无炎症无炎症无炎症无炎症0无无1汇管区炎汇管区炎症症变性及少数点，灶状坏变性及少数点，灶状坏死灶死灶1汇管区纤维化扩大，局限窦汇管区纤维化扩大，局限窦周

13、及小叶内纤维化周及小叶内纤维化2轻度轻度PN变性，点、灶状坏死或变性，点、灶状坏死或嗜酸小体嗜酸小体2汇管区周围纤维化，纤维间汇管区周围纤维化，纤维间隔形成，小叶结构保留隔形成，小叶结构保留3中度中度PN变性、融合坏死或见变性、融合坏死或见BN3纤维间隔伴小叶结构紊乱，纤维间隔伴小叶结构紊乱，无肝硬化无肝硬化4重度重度PNBN范围广，累及多个范围广，累及多个小叶（多小叶坏死）小叶（多小叶坏死）4早期肝硬化早期肝硬化根据炎症活动度及纤维化程度分别分为根据炎症活动度及纤维化程度分别分为14级（级（Grade，G）和）和14期（期（Stage，S） 3、急重肝：、急重肝： 肝细胞重度水肿，终致大块或

14、亚大块肝细胞坏死，肝体肝细胞重度水肿，终致大块或亚大块肝细胞坏死，肝体积缩小，网状纤维塌陷，残余肝细胞淤胆，呈黄色肝萎缩积缩小，网状纤维塌陷，残余肝细胞淤胆，呈黄色肝萎缩 4、亚重肝：、亚重肝： 肝细胞新旧亚大块坏死，肝小叶周边团块状肝细胞再生，肝细胞新旧亚大块坏死，肝小叶周边团块状肝细胞再生，小胆管增生和淤胆小胆管增生和淤胆 5、慢重肝：、慢重肝： 在慢肝或肝硬化的基础上出现亚急性肝坏死的改变。呈在慢肝或肝硬化的基础上出现亚急性肝坏死的改变。呈现大块或亚大块新鲜肝实质坏死现大块或亚大块新鲜肝实质坏死6、淤胆型肝炎、淤胆型肝炎 有轻度急性变化，有毛细胆管内胆栓形有轻度急性变化，有毛细胆管内胆栓

15、形 成，肝细胞内胆成，肝细胞内胆色素滞留，出现小点状色色素滞留，出现小点状色 素颗粒素颗粒 重者肝细胞呈腺管状排列，重者肝细胞呈腺管状排列，Kupffer细胞肿胀并吞噬胆色细胞肿胀并吞噬胆色素。汇管区水肿和小胆管扩张素。汇管区水肿和小胆管扩张l活动性肝硬化：肝硬化伴明显炎症活动性肝硬化：肝硬化伴明显炎症纤维间隔内炎症纤维间隔内炎症假小叶周围碎屑坏死假小叶周围碎屑坏死再生结节内炎症病变再生结节内炎症病变l静止性肝硬化静止性肝硬化假小叶周围边界清楚假小叶周围边界清楚间隔内炎症细胞少间隔内炎症细胞少结节内炎症轻结节内炎症轻（一）、黄疸（一）、黄疸l 1. 胆小管管壁破裂胆小管管壁破裂l 2. 肝细胞

16、肿胀压迫肝细胞肿胀压迫l 3. 肝细胞膜通透性增加肝细胞膜通透性增加l 4. 肝细胞摄取、转运、结合、排泄障碍肝细胞摄取、转运、结合、排泄障碍病理生理病理生理l发病机理尚未完全阐明，目前认为是多种因素综合作发病机理尚未完全阐明，目前认为是多种因素综合作用的结果。用的结果。血氨及其它毒性物质的潴积（短链脂肪酸、硫醇）血氨及其它毒性物质的潴积（短链脂肪酸、硫醇） 氨基酸比例失调氨基酸比例失调假性神经递质假说（羟苯乙醇胺、苯乙醇胺）假性神经递质假说（羟苯乙醇胺、苯乙醇胺）其他：其他： 脑水肿、水电解质紊乱脑水肿、水电解质紊乱 常见诱因：常见诱因： 上消化道出血、高蛋白饮食、感染、大量排钾利尿、放腹上

17、消化道出血、高蛋白饮食、感染、大量排钾利尿、放腹水、便秘和使用镇静剂等水、便秘和使用镇静剂等 l肝脏合成凝血因子减少肝脏合成凝血因子减少l骨髓造血系统受到抑制骨髓造血系统受到抑制lDIC及继发性纤溶及继发性纤溶l胃黏膜广泛的糜烂和溃疡胃黏膜广泛的糜烂和溃疡l门脉高压引起食管或胃底曲张静脉破裂门脉高压引起食管或胃底曲张静脉破裂l功能性肾衰功能性肾衰肾血管痉挛肾血管痉挛肾内血液分流肾内血液分流l诱因诱因有消化道出血、过量利尿、大量放腹水、严重有消化道出血、过量利尿、大量放腹水、严重感染、感染、DIC、休克及应用损害肾脏的药物等、休克及应用损害肾脏的药物等l慢性病毒性肝炎和肝硬化患者可出现气促、呼吸

18、慢性病毒性肝炎和肝硬化患者可出现气促、呼吸困难、肺水肿、间质性肺炎、盘状肺不张、胸腔困难、肺水肿、间质性肺炎、盘状肺不张、胸腔积液和低氧血症等病理和功能改变，统称为肝肺积液和低氧血症等病理和功能改变，统称为肝肺综合征。综合征。l原因：肺内毛细管扩张，影响气体交换功能。原因：肺内毛细管扩张，影响气体交换功能。l醛固酮分泌过多导致钠潴留醛固酮分泌过多导致钠潴留l利钠激素的减少导致钠潴留利钠激素的减少导致钠潴留l门脉高压门脉高压l低蛋白血症低蛋白血症l肝硬化结节压迫血窦，使肝淋巴液生成增多肝硬化结节压迫血窦，使肝淋巴液生成增多l机体免疫力减退机体免疫力减退l中性粒细胞功能异常中性粒细胞功能异常l血清

19、补体、纤维连接蛋白、调理素等低下血清补体、纤维连接蛋白、调理素等低下l侵入性诊疗操作的增加侵入性诊疗操作的增加l肠道微生态失调肠道微生态失调（一）潜伏期：一）潜伏期：（二）临床分型：（二）临床分型： 1. 急性肝炎：急性黄疸型急性肝炎：急性黄疸型 急性无黄疸型急性无黄疸型 2.慢性肝炎：慢性肝炎： 轻度、中度、重度轻度、中度、重度 急性重型肝炎急性重型肝炎 3.重型肝炎：重型肝炎： 亚急性重型肝炎亚急性重型肝炎 慢性重型肝炎慢性重型肝炎 4. 淤胆型肝炎淤胆型肝炎 5. 肝炎后肝硬化肝炎后肝硬化临床表现临床表现（三）各型肝炎的临床特征：（三）各型肝炎的临床特征： 1、急性黄疸型肝炎：、急性黄疸

20、型肝炎： 典型病例病程的三个阶段典型病例病程的三个阶段 （1）黄疸前期：上感样症状：发热）黄疸前期：上感样症状：发热.头痛头痛.乏力乏力.上呼吸道症状上呼吸道症状 （5-7天）天） 胃肠道症状：恶心胃肠道症状：恶心.呕吐呕吐.腹胀腹胀.腹泻腹泻. 厌油腻厌油腻,尿黄、尿黄、 ALT （2）黄疸期：）黄疸期： 尿黄加深、黄疸出现、症状趋于缓解、可有一过性肤痒、尿黄加深、黄疸出现、症状趋于缓解、可有一过性肤痒、 (2-6周周) 粪色变浅、肝大、触痛、粪色变浅、肝大、触痛、TBiL ALT （3）恢复期：）恢复期： 症状消失，黄疸消退，肝功复常，肝脾回复正常症状消失，黄疸消退，肝功复常，肝脾回复正常

21、 (3-4周周)急性无黄疸型：急性无黄疸型： 似黄疸前期表现，症状轻，似黄疸前期表现，症状轻， 持续数持续数 天消失，可有肝肿大，以天消失，可有肝肿大，以ALT升高升高 为主为主l甲、戊型甲、戊型常有发热，戊型易淤胆，孕妇病死常有发热，戊型易淤胆，孕妇病死 率高率高l乙型乙型部分有血清病样症状，皮疹、关节痛，部分有血清病样症状，皮疹、关节痛， 大部分完全恢复大部分完全恢复l丙型丙型病情轻，但易转慢性病情轻，但易转慢性l丁型丁型表现为表现为Co-infection 、Superinfection2、慢性肝炎：、慢性肝炎： 病病 程：迁延或反复超过半年或长期病程：迁延或反复超过半年或长期病 毒携带

22、者毒携带者 慢性肝病的体征：面色晦暗、蜘蛛痣，慢性肝病的体征：面色晦暗、蜘蛛痣， 肝掌，肝脾肿大、中等硬度肝掌，肝脾肿大、中等硬度 慢性肝炎实验室检查异常程度参考指标慢性肝炎实验室检查异常程度参考指标项目项目 轻度轻度 中度中度 重度重度ALTALT(u) (u) 正常正常3 3倍倍 正常正常3 3倍倍 正常正常3 3倍倍BiLBiL( (mol/L) mol/L) 17.117.134.2 34.2 34.234.285.5 85.5 85.585.5A(g/L) A(g/L) 3535 33 3334 34 3232A/G A/G 1.4 1.4 1.41.4 1.0 1.0 1.01.0

23、PTA(%) PTA(%) 70 6070 6070 70 6060 4040CHE(u/L) CHE(u/L) 5400 5400 54005400 45004500 45004500 注：注： A、轻度、轻度：（相当于：（相当于CPH或轻度或轻度CAH）症状）症状 不明显，仅有不明显，仅有12项生化指标轻项生化指标轻 度异常度异常 B、中度：、中度： 相当于典型相当于典型CAH C、重度：、重度： 有明显症状和慢肝体征，未达到有明显症状和慢肝体征，未达到 肝硬化标准，无门脉高压征，凡肝硬化标准，无门脉高压征，凡 TBil 85.585.5 mol/Lmol/L、 ALB ALB 3232

24、PTA 60% PTA 60% 40%40%， CHE 2500U/LCHE 2500U/L， 有以上四者之一即可诊断有以上四者之一即可诊断 3、重症肝炎： 占全部病例的0.2-0.5%，病 死率甚高，达60%-70%急重肝：（暴发型肝炎急重肝：（暴发型肝炎 Fulminant hepatitis） 病程：病程：171umoI/L 肝脏迅速缩小，有肝臭肝脏迅速缩小，有肝臭 有出血倾向有出血倾向,PTA40% 特殊神经精神症状特殊神经精神症状 II O以上肝性脑病以上肝性脑病 急性肾衰（肝、肾综合征急性肾衰（肝、肾综合征）亚 重 肝：病程长，病程长，15天天24周周 急黄肝急黄肝15天以上出现上

25、述症状、天以上出现上述症状、A/G倒倒 置、胆酶分置、胆酶分 离。有出血倾向离。有出血倾向,PTA40%. 有有II度以上肝性脑病（脑病型），出现度以上肝性脑病（脑病型），出现 在后期，或出现胸腹水（腹水型）在后期，或出现胸腹水（腹水型） 易变成坏死后肝硬化易变成坏死后肝硬化慢慢 重重 肝：肝： A、有慢性肝炎、肝硬化或慢性病毒携带史、有慢性肝炎、肝硬化或慢性病毒携带史 B、表现似亚重肝、表现似亚重肝 重肝分期：便于判定疗效及估计预后重肝分期：便于判定疗效及估计预后 早期：符合重肝的基本条件，如早期：符合重肝的基本条件，如“三高三高”表现，表现， 无脑病表现及腹水，无脑病表现及腹水， 30%

26、PTA40% 或或 病理学证实病理学证实 中期：有中期：有II度肝性脑病或明显腹水，出血倾向度肝性脑病或明显腹水，出血倾向 20%PTA30% 晚期：有难治性并发症和晚期：有难治性并发症和/或难以纠正的电解或难以纠正的电解 质紊乱，质紊乱，II度以上肝性脑病度以上肝性脑病,PTA60%） ALP、 GGT、CHO、TBA均均 5、肝炎后肝硬化：、肝炎后肝硬化： （1）有慢性肝病体征）有慢性肝病体征 （2）有门脉高压证据：腹壁和）有门脉高压证据：腹壁和/或食道静脉或食道静脉 张、腹水。张、腹水。 （3）影像学改变：肝缩小、表面不平，回）影像学改变：肝缩小、表面不平，回 声增强、不均、结节性，门静

27、脉、脾声增强、不均、结节性，门静脉、脾 静脉内径增宽。静脉内径增宽。 （4）病理证实）病理证实图图 腹壁静脉曲腹壁静脉曲张张图图 脐疝脐疝腹水腹水活动性肝硬化：有黄疸、活动性肝硬化：有黄疸、ALT高、白蛋白低，高、白蛋白低， 有慢肝表现有慢肝表现 静止性肝硬化：无症状、无黄疸、静止性肝硬化：无症状、无黄疸、ALT正常，正常， 白蛋白低白蛋白低 代偿性肝硬化：代偿性肝硬化：Child-pugh A级级 PTA 60%、白蛋白白蛋白 35g/L、 Tbil35mol/L 失代偿性肝硬化：失代偿性肝硬化：child pugh B、C级级 PTA 35mol/L 白蛋白白蛋白 3035 3035 25

28、35 2530 30 25 25腹水腹水 无无 无无/ /有有 易控制易控制 顽固顽固 I I级级 （基本正常）：积分为（基本正常）：积分为0 0分分 IIII级级 （中等损害）：积分为（中等损害）：积分为1-31-3分分 IIIIII级（重度损害）：积分级（重度损害）：积分 4 4分分140140例脾胃静脉分流术：例脾胃静脉分流术：I I、IIII级手术死亡率为级手术死亡率为3.1%3.1%、 IIIIII级为级为22.2%22.2%。1010年的生存率年的生存率I I级级 81%81%、IIII级级54.8%54.8%、IIIIII级级 5 5年。年。ChildChildPughPugh肝功能分级法肝功能分级法分级分级 A B CA B C胆红素（胆红素（ molmol） 34.2 34.234.2 34.2- -51.3 51.3 51.351.3白蛋白白蛋白(g/L) (g/L) 35 3035 30- -35 35 3030腹水