大容量注射剂自查汇总

1、大容量注射剂自查汇总1. 自查目的：根据大容量注射剂质量安全专项工作的要求，对目前公司大容量注射生产质量管理情况进行全面的评估，查找问题，及时进行相关验证和改进，提高公司的生产质量管理水平，确保药品的质量安全。2. 自查依据：GMP (98)、浙江省大容量注射剂（化学制剂）药品质量专项工作生产质量技术指导原则、药品生产质量管理规范（第二次征求意见稿）3. 自查人员：张卫东、庞雄、汪海滨、伊胜荣、陈仙美、江小华、张保平、黄玲宵、俞成峰、陆献辉4. 自查时间：2010年5月26日、27日、6月8日5. 存在问题或缺陷、相关风险评估、整改或改进措施等检查项目存在缺陷或存在的问题相关风险分析整改或改进

2、措施及要求完成的时间责任人1洁净厂房与HVAC系统的管理1. 洁净空调系统：洁净厂房和空气空调的管理规定D2-0021-05未详细规定对HVAC系统和厂房进行定期的全面系统性维护和检测，只规定初中高效过滤器、沉降菌、尘埃粒子数等项目的定期检测，维护。其中高效过滤器每年进行计数器扫描检漏。相关文件制度已规定定期检测洁净区的沉降菌、尘埃粒子数、压差等项目，初中高效过滤器定期检查维护，每年对高效过滤器每年进行计数器扫描检漏。但未对照度、风量、气流形式等进行系统性的检查、维护，百级区用计数器扫描检漏，不能有效确信是否泄漏，对产品质量带来潜在的风险。风险程度高。修订：洁净厂房和空气空调的管理规定D2-0

3、021-05文件，详细规定厂房、HVAC系统的系统性维护具体内容和周期频次。对百级生产区域采用PAO检漏 ，一年一次，生产F08品种的生产线每半年PAO检漏一次，并在相关文件中进行规定。殷之武、汪海滨、伊胜荣、张保平、俞成峰2. 关键生产区域未安装指示压差装置，不能判定相对洁净走廊保持相对正压。未装压差计，不能及时发现关键生产区域可能会牌相对负压的状况，造成对药品的污染，风险程度高。灌装间安装压差计，用于指示对洁净走廊的压差，并定期监测并记录；6月30日前完成。伊胜荣、张保平、俞成峰3. 目前大容量注射剂生产时，HVAC系统周一到周五连续运行，周五晚上开始停机，周日下午重新清洁消毒重新运行，停

4、机后恢复运行时未对沉降菌、尘埃粒子数检测，相关管理文件未详细规定操作过程。停产后恢复生产时，洁净状况未进行确认就生产，会给产品带来质量风险，风险程度高。修改相关文件：在一个连续生产周期内，周未空调系统不停机，开值班风机维持洁净区的正压。停产恢复生产时，对洁净区重新清洁、消毒，并进行沉降菌、尘埃粒子数的检测，确信合格后方可生产。殷之武、汪海滨、伊胜荣、张保平、俞成峰4. 大容量注射剂HVAC系统运行时，工艺卫生管理制度中规定：万级洁净区域及最终灭菌的无菌制剂百级区域每班一次、十万级区每周一次，30万级每月一次，尘埃粒子数检测周期100级、10000级每月一次，10万级区域一季度一次，30万级半年

5、一次。实际检测沉降菌万级、10级区域只检测关键区域(B3-g0099-04）。B3-g0099-04中的操作与工艺卫生管理制度规定不相符，未按工艺卫生管理制度对所有房间进行监测，非关键房间的污染会给关键生产区域带交叉污染，风险程度较高。修订B3-g0099-04文件，按要进行监测。伊胜荣、张保平、江小华、俞成峰2注射用水系统的管理1. 注射用水系统的运行：周一到周五连续运行，周五晚上开始停机，周一上午重新清洁消毒重新运行，检测供电导率、氯化物、PH、氨盐合格后投入使用，水质每周检测一次。纯化水、注射用水相关文件中只规定了对关键使用点进行了取样监测。2. SOP中已明确注射用水系统消毒时压力、温

6、度、时间，消毒前对排空有进行确认的要求，但无相关的确认记录。3. 注射用水、纯化水系统按文件规定定期、定时对水质进行监控，注射用水循环，罐内温度控制80度以上，回水温度不低于65度，温度在线监控，有记录，未开展TOC的监测，缺注射用水系统定期、维护、保养的相关文件。4. 对运行3年以上的的管路及系统，未开展对是否会形成生物膜的研究，对于运行时流速未进行相关的验证和监测。5. 注射用水储罐上所装的疏水性过滤器无保温措施。3.过滤系统的管理1.缺系统性的过滤管理的相关规定，明确安装、灭菌、清洁、储存等方法和使用周期。2.未进行全部品种的相容性试验。3.每批药品生产使用前后均完整性试验，对于FO值小

7、于8的品种，未进行除菌性能的验证。4.灭菌系统 的管理1.灭菌设备已进行了相关的验证，验证时未针对不同灭菌条件和不同规格的产品进行灭菌的验证。2.验证后的物品灭菌装载方式未在相关文件中详细描述，未明确生产时严格按经验证过的装载方式进行灭菌操作。3.新进的温度探头均进行校验后使用，校验的相关参数未提供生产使用部门，便于使用部门灭菌时的温度控制。4.相关文件中未对温度探头管理有明确的规定。5.灭菌中冷却用纯化水未经过灭菌或除菌处理，未监测微生物。5.原辅料的管理1.主要原辅料及内包材供应商进行了现在审计，其中M312多层共挤膜为美国供应商，未进行现场审计。供应商审计管理规定中，未规定供应商再审计的

8、周期，对于质量保证协议的具体内容无明确规定。2.对于F0值小于8的大容量注射剂品种所用的主要原料，已增加了微生物限度和细菌内毒素的内控质量标准的控制，但对其他F0值大于8的大容量注射剂品种及其他注射剂品种所用的主要原辅料，未制定相应的微生物限度和细菌内毒素的内控质量标准。3.对于开封后、上批次生产剩余的内包材的管理文件中，对封存方法，储存地点，不够明确，对于剩余要退库的内包材，在车间物料退回仓库的管理规定中，具体要求要进一步明确。4.内包材变更供应商管理：相关文件中未明确规定，更换内包材供应商要进行相容性试验。6生产管理1. 目前大容量注射剂生产过程中，洗瓶缺烘瓶工序，生产批量与配制罐能力相匹

9、配，灌装到灭菌的时限和灭菌柜能力相匹配。2.3. 未开展对生产过程中的中间体微生物、细菌内毒素污染情况的研究，如过滤前后、灭菌前的微生物的污染水平的研究，未制定监控标准。4. 对灌装到灭菌的时限已作了规定，对超过时限的处理未有明确的规定。5. 关键生产的定期维护、保养的内容的规定不够详细，导致设备生锈、漏液的现象时有发生。6. 目前已制定FO值小于8的产品无菌保障方面验证的方案，未对过滤前的中间体微生物负载量进行规定，灌装环境目前每班监测，每次30分钟，未能反映生产全过程的空气质量变化情况。7. 上批生产的尾料，经灭菌后储存，并返回下批配制工序中，使用前未进行相关的检验。8. 经灭菌的不合格品，目前返回配制工序与下批重新配制生产。9. 目前已着手对部分不合格品开展研究、并分析原因，如对软袋包