《药学分子生物学》第五章

1、整理课件什么是细胞信号转导呢？什么是细胞信号转导呢？细胞信号转导（细胞信号转导（cellular signal transduction, cell signaling）:针对外源性信号所发生的细胞内各种分子活性的变化，以及将针对外源性信号所发生的细胞内各种分子活性的变化，以及将这种变化依次传递至效应分子，以改变细胞功能的过程。这种变化依次传递至效应分子，以改变细胞功能的过程。第五章第五章 细胞信号转导基础细胞信号转导基础细胞间信号转导的作用方式：（根据分子作用的距离）细胞间信号转导的作用方式：（根据分子作用的距离）内分泌内分泌(endocrine)型型：以激素为主，它们是由内分泌器官分：以激

2、素为主，它们是由内分泌器官分泌的化学信号，并随血流作用于全身靶器官。泌的化学信号，并随血流作用于全身靶器官。旁分泌旁分泌(endocrine)型型：以细胞因子为主，它们主要作用于局：以细胞因子为主，它们主要作用于局部的细胞，作用距离以毫米计算。部的细胞，作用距离以毫米计算。自分泌自分泌(endocrine)型型：神经介质为主，其作用局限于突触内，：神经介质为主，其作用局限于突触内，作用距离在作用距离在100nm以内。以内。 整理课件一、信号分子与受体一、信号分子与受体（一）信号分子（一）信号分子具有调节细胞生命活动的化学物质具有调节细胞生命活动的化学物质定义定义特点特点特异性、高效性、可被灭活

3、、可与靶细胞的受体结合，特异性、高效性、可被灭活、可与靶细胞的受体结合，转变为细胞内信号转变为细胞内信号第一节第一节 信号转导概述信号转导概述（The General of Signal Transduction ）整理课件分类分类按按化化学学本本质质分分类类蛋白质和肽类蛋白质和肽类氨基酸及其衍生物氨基酸及其衍生物类固醇激素类固醇激素脂肪酸衍生物脂肪酸衍生物维生素类维生素类气体分子气体分子按按细细胞胞分分泌泌信信号号分分子子的的方方式式神经递质神经递质内分泌激素内分泌激素局部化学介质局部化学介质自分泌信号自分泌信号整理课件（二）受体（二）受体一类存在于靶一类存在于靶细胞膜细胞膜或或细胞内细胞内

4、的可特异识别并结合外界信号分的可特异识别并结合外界信号分子（配体），进而引起靶细胞内产生相应的生物效应的分子。子（配体），进而引起靶细胞内产生相应的生物效应的分子。定义定义分类分类膜受体（细胞表面受体）（膜受体（细胞表面受体）（membrane receptor）胞内受体（核受体）胞内受体（核受体）受受体体在在细细胞胞的的位位置置存在于细胞膜上的受体，绝大部分是镶嵌蛋白。根据其结构和存在于细胞膜上的受体，绝大部分是镶嵌蛋白。根据其结构和转换信号的方式分为三大类：转换信号的方式分为三大类：离子通道型受体离子通道型受体;G蛋白偶联受体蛋白偶联受体;酶偶联受体酶偶联受体整理课件离子通道型受体（离子通

5、道型受体（ion channel-linked receptor）指具有离子通道作用的细胞膜受体指具有离子通道作用的细胞膜受体整理课件G蛋白偶联受体（蛋白偶联受体（G protein-coupled/linked receptor,GPCR）1、此型受体通常由单一的多肽链或均一的亚基组成，其肽链、此型受体通常由单一的多肽链或均一的亚基组成，其肽链可分为细胞外区、跨膜区、细胞内区三部分；可分为细胞外区、跨膜区、细胞内区三部分；2 2、受体的跨膜区由、受体的跨膜区由7 7个个 螺旋结构组成；多肽链的螺旋结构组成；多肽链的N-N-端位于细端位于细胞外区，而胞外区，而C-C-端位于细胞内区；在第五及第

6、六跨膜端位于细胞内区；在第五及第六跨膜 螺旋结构螺旋结构之间的细胞内环部分（第三内环区），是与之间的细胞内环部分（第三内环区），是与G G蛋白偶联的区域；蛋白偶联的区域；3 3、大多数常见的激素受体和慢反应神经递质受体是属于、大多数常见的激素受体和慢反应神经递质受体是属于G G蛋白蛋白偶联型受体；偶联型受体；整理课件酶偶联受体（酶偶联受体（enzyme-linked receptor）1、酶偶联受体指那些自身具有酶活性，或者自身没有酶活性，、酶偶联受体指那些自身具有酶活性，或者自身没有酶活性，但与酶分子结合存在的受体；但与酶分子结合存在的受体；2、这些受体大多为只有、这些受体大多为只有1个跨膜

7、区段的糖蛋白，也称为单次跨个跨膜区段的糖蛋白，也称为单次跨膜糖蛋白；膜糖蛋白；3、可分为酪氨酸蛋白激酶受体（、可分为酪氨酸蛋白激酶受体（TPKR）和非酪氨酸蛋白激酶）和非酪氨酸蛋白激酶受体；受体；酪氨酸蛋白激酶受体（酪氨酸蛋白激酶受体（TPKR）受体本身具有酪氨酸蛋白激酶受体本身具有酪氨酸蛋白激酶(TPK)活性，如胰岛素样生长活性，如胰岛素样生长因子受体因子受体(IGF-R)，表皮生长因子受体，表皮生长因子受体(EGF-R)。整理课件表皮生长因子受体表皮生长因子受体(EGF-R)整理课件非酪氨酸蛋白激酶受体非酪氨酸蛋白激酶受体与配体结合后，可与酪氨酸蛋白激酶等偶联而表现出酶活性，与配体结合后，

8、可与酪氨酸蛋白激酶等偶联而表现出酶活性，如生长激素受体、干扰素受体。如生长激素受体、干扰素受体。u酪氨酸激酶偶联受体酪氨酸激酶偶联受体u受体丝氨酸受体丝氨酸/苏氨酸激酶苏氨酸激酶u组氨酸激酶偶联受体组氨酸激酶偶联受体u受体鸟甘酸环化酶受体鸟甘酸环化酶u类受体酪氨酸去磷酸酶类受体酪氨酸去磷酸酶整理课件胞内受体（核受体）胞内受体（核受体）主要包括类固醇激素受体，如肾上腺皮质激素；性激素；维主要包括类固醇激素受体，如肾上腺皮质激素；性激素；维生素生素D3受体受体(VDR)以及甲状腺激素受体以及甲状腺激素受体(TR)。此类受体位于细胞质或细胞核内，通常为单纯蛋白质；此类受体位于细胞质或细胞核内，通常为

9、单纯蛋白质；信号分子进入细胞以后，能与特异性受体结合形成活性信号分子进入细胞以后，能与特异性受体结合形成活性复合物，作用于染色体复合物，作用于染色体DNA，调节基因表达，从而影响，调节基因表达，从而影响细胞的物质代谢和生理活动；细胞的物质代谢和生理活动；整理课件n胞内受体通常为单体蛋白，含胞内受体通常为单体蛋白，含400-1000个氨基酸残基，个氨基酸残基，分为四个功能区域：分为四个功能区域：1.高度可变区：位于受体高度可变区：位于受体N-端，不同受体间无同源性，具有转录端，不同受体间无同源性，具有转录激活作用。激活作用。4. 配体结合区：位于配体结合区：位于C-端，不同受体有端，不同受体有3

10、060%的同源性，其结构与的同源性，其结构与功能最复杂，包括：与配体结合；与功能最复杂，包括：与配体结合；与HSP结合。结合。2. DNA结合区：含结合区：含66-68个氨基酸，富含个氨基酸，富含Cys，不同受体此域，不同受体此域有较高同源性，含有两个锌指结构，为有较高同源性，含有两个锌指结构，为DNA结合所必需。结合所必需。 3. 绞链区：为绞链区：为DNA结合区与配体结合区之间结合区与配体结合区之间 的段序列，可能含有与转的段序列，可能含有与转录因子相互作用和受体向核内移动的信号。录因子相互作用和受体向核内移动的信号。 整理课件（三）受体与信号分子的结合特点（三）受体与信号分子的结合特点2

11、、高度的亲和力、高度的亲和力(high affinity)；1、高度专一性；、高度专一性；指一种激素或细胞因子只能选择性与相应的受体结合的性质。指一种激素或细胞因子只能选择性与相应的受体结合的性质。其原因在于配体通过具有特定结构的部位与受体上的特定结其原因在于配体通过具有特定结构的部位与受体上的特定结合部位相结合。合部位相结合。 通常用其解离常数（通常用其解离常数（KdKd）来表示其亲和力的大小，多数配体）来表示其亲和力的大小，多数配体与受体的解离常数为与受体的解离常数为1010-11-111010-9-9 mol/L mol/L。3、可饱和性；、可饱和性；配体浓度受体饱和度（）整理课件4、可

12、逆性；、可逆性；配体与受体通常通过非共价键而结合，因此可以采用简单的配体与受体通常通过非共价键而结合，因此可以采用简单的方法将二者分离开。方法将二者分离开。5、特定的作用模式；、特定的作用模式；在不同细胞中，受体的种类和含量分布均不同，表现为特在不同细胞中，受体的种类和含量分布均不同，表现为特定的作用模式，即具有组织特异性。定的作用模式，即具有组织特异性。整理课件二、转导的基本过程二、转导的基本过程（一）信号转导的基本过程（一）信号转导的基本过程特定的细胞释放信息物质特定的细胞释放信息物质信息物质经扩散或血循环到达靶细胞信息物质经扩散或血循环到达靶细胞与靶细胞的受体特异性结合与靶细胞的受体特异

13、性结合受体对信号进行转换并启动细胞内信使系统受体对信号进行转换并启动细胞内信使系统靶细胞产生生物学效应靶细胞产生生物学效应整理课件（二）细胞内信号转导相关分子（二）细胞内信号转导相关分子在细胞信号转导途径中，能够在细胞内传递特定调控信号的化在细胞信号转导途径中，能够在细胞内传递特定调控信号的化学物质称为信号转导分子（学物质称为信号转导分子（signal transducer signal transducer ）或细胞内信）或细胞内信号分子。号分子。定义定义分类分类 第二信使第二信使酶分子酶分子调节蛋白调节蛋白整理课件第二信使（第二信使（second messenger）特点：特点：在细胞中的

14、浓度或分布可迅速改变；在细胞中的浓度或分布可迅速改变；不位于能量代谢途径的中心；不位于能量代谢途径的中心；阻断该分子的变化可以阻断细胞对外源信号的反应；阻断该分子的变化可以阻断细胞对外源信号的反应；作为变构效应剂作用于细胞内相应的靶分子；作为变构效应剂作用于细胞内相应的靶分子；分类：分类：环核苷酸，环核苷酸，如如cAMPcAMP和和cGMPcGMP；脂类衍生物脂类衍生物如甘油二酯（如甘油二酯（DAGDAG）；神经酰胺，花生四烯酸）；神经酰胺，花生四烯酸；无机物无机物如如CaCa2+2+、NO NO ；思考题思考题第二信使的靶分子都有哪些？第二信使的靶分子都有哪些？整理课件酶分子酶分子分类：分类

15、：催化小分子信使生成和转化的酶：催化小分子信使生成和转化的酶：AC、GC、PLC等等？蛋白激酶和蛋白磷酸酶蛋白激酶和蛋白磷酸酶蛋白丝氨酸蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶苏氨酸激酶蛋白酪氨酸激酶（蛋白酪氨酸激酶（PTK）蛋白组氨酸蛋白组氨酸/赖氨酸赖氨酸/精氨酸激酶精氨酸激酶蛋白色氨酸激酶蛋白色氨酸激酶蛋白天冬氨酰基蛋白天冬氨酰基/谷氨酰基激酶谷氨酰基激酶整理课件调节蛋白调节蛋白分类分类G蛋白蛋白衔接蛋白：如衔接蛋白：如Grb2、SOS等等三聚体三聚体G蛋白蛋白小小G蛋白蛋白Ras蛋白蛋白Rho蛋白蛋白Rab蛋白蛋白整理课件三聚体三聚体G蛋白蛋白与与7次跨膜受体结合，以次跨膜受体结合，以亚基（亚基（G ）

16、和）和、亚基（亚基（G ）三聚体的形式存在于细胞质膜内侧三聚体的形式存在于细胞质膜内侧整理课件小小G蛋白蛋白低分子量低分子量G蛋白（蛋白（20-30kDa）,在多种细胞信号转导途径中具有在多种细胞信号转导途径中具有开关作用。开关作用。Ras Protein整理课件衔接蛋白衔接蛋白整理课件SHSH2 2结构域结构域约由约由100100个氨基酸组成，可识别和结合个氨基酸组成，可识别和结合SH2SH2结合位点结合位点能与酪氨酸残基磷酸化的多肽链结合能与酪氨酸残基磷酸化的多肽链结合整理课件SHSH3 3结构域结构域约由约由5050个氨基酸组成；个氨基酸组成；能识别和结合蛋白分子中富含脯氨酸的序列能识别

17、和结合蛋白分子中富含脯氨酸的序列PTBPTB结构域结构域约由约由120120个氨基酸组成；个氨基酸组成；能与酪氨酸残基磷酸化的多肽链结合能与酪氨酸残基磷酸化的多肽链结合PHPH结构域结构域约由约由120120个氨基酸组成；个氨基酸组成；识别具有磷酸化的丝氨酸和苏氨酸的短肽，并能与识别具有磷酸化的丝氨酸和苏氨酸的短肽，并能与G G蛋白的蛋白的复合物结合，还能与带电的磷脂结合复合物结合，还能与带电的磷脂结合整理课件一、一、G蛋白偶联受体信号转导途径蛋白偶联受体信号转导途径（一）（一）G蛋白简介蛋白简介G蛋白即鸟苷酸调节蛋白，是一类位于细胞膜胞液面的外周蛋白；蛋白即鸟苷酸调节蛋白，是一类位于细胞膜胞

18、液面的外周蛋白；由由 、 和和 三种亚基构成的异三聚体，分子量大约为三种亚基构成的异三聚体，分子量大约为100kD。第二节第二节 主要信号转导途径（上）主要信号转导途径（上）(guanylate binding protein)整理课件n接着，接着， 亚基的亚基的GTPase将将GTP水解为水解为GDP， 亚基重新与亚基重新与亚基结合而失活。亚基结合而失活。nG蛋白存在有活性和无活性两种状态。当蛋白存在有活性和无活性两种状态。当 亚基与亚基与GDP结合，结合，并构成并构成异三聚体时呈无活性状态。异三聚体时呈无活性状态。n当配体与受体结合后，受体的构象发生变化，与当配体与受体结合后，受体的构象发

19、生变化，与 亚基的亚基的C-端端相互作用，促使相互作用，促使GDP从从 亚基上脱落下来，而亚基上脱落下来，而GTP结合上去，结合上去，G蛋白被激活。此时，蛋白被激活。此时， 亚基与亚基与亚基分离，可分别与效应蛋亚基分离，可分别与效应蛋白（酶）发生作用。白（酶）发生作用。整理课件G蛋白的活性型和非活性型的互变蛋白的活性型和非活性型的互变整理课件G蛋白有许多种类，不同的蛋白有许多种类，不同的G蛋白能特异地将受体与相应的效蛋白能特异地将受体与相应的效应酶偶联起来，将特异的信息传递到细胞内；应酶偶联起来，将特异的信息传递到细胞内；现已发现，在哺乳动物中，现已发现，在哺乳动物中，G蛋白的蛋白的 亚基有亚

20、基有20余种，余种， 亚基亚基有有5种，种， 亚基有亚基有12种；种；依据他们的效应分子或细菌毒素的敏感性依据他们的效应分子或细菌毒素的敏感性整理课件（二）（二）G蛋白偶联受体信号转导的基本过程蛋白偶联受体信号转导的基本过程主要包括以下几个阶段：主要包括以下几个阶段：配体结合受体并激活受体；配体结合受体并激活受体；G蛋白活化及蛋白活化及G蛋白循环；蛋白循环；幻灯片幻灯片 9G蛋白激活下游效应分子；蛋白激活下游效应分子；第二信使的产生及分布变化；第二信使的产生及分布变化；第二信使激活蛋白激酶进而激活效应蛋白。第二信使激活蛋白激酶进而激活效应蛋白。整理课件G蛋白循环蛋白循环1、受体、受体-配体结合

21、激活配体结合激活G蛋白；蛋白；2、G蛋白活化信号的传递；蛋白活化信号的传递；3、G蛋白的失活；蛋白的失活；整理课件（三）（三）AC-cAMP-PKA和和PLC-IP3/DG信号转导途径信号转导途径1、AC-cAMP-PKA信号转导途径信号转导途径信号转导途径的组成内容：信号转导途径的组成内容：胞外信息分子（第一信使）胞外信息分子（第一信使）膜受体膜受体G蛋白蛋白腺苷酸环化酶（腺苷酸环化酶（AC）第二信使第二信使-cAMP蛋白激酶蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）整理课件信息分子（第一信使）信息分子（第一信使）主要有儿茶酚胺类激素、胰高血糖素、腺垂体的激素、主要有儿茶酚胺类激

22、素、胰高血糖素、腺垂体的激素、下丘脑激素、甲状旁腺素、降钙素、前列腺素等。下丘脑激素、甲状旁腺素、降钙素、前列腺素等。 H+RRS激活激活Gs被激活被激活ACcAMP H+RRi激活激活Gi被激活被激活AC cAMP整理课件 150kDa,150kDa,跨膜跨膜1212次。次。MgMg2+2+或或MnMn2+2+的存在下，的存在下，催化催化ATPATP生成生成cAMPcAMP。腺苷酸环化酶（腺苷酸环化酶（AC）整理课件cAMP 的合成与分解的合成与分解ATPcAMPACMg2+磷酸二酯酶磷酸二酯酶PPiH2OMg2+5-AMP整理课件蛋白激酶蛋白激酶A（protein kinase A，PKA

23、）四个亚基构成的寡聚体四个亚基构成的寡聚体两个亚基为催化亚基，另两个亚基为调节亚基。两个亚基为催化亚基，另两个亚基为调节亚基。当调节亚基与当调节亚基与cAMP结合后发生变构（每一调节亚基可结合结合后发生变构（每一调节亚基可结合两分子两分子cAMP），与催化亚基解聚，从而激活催化亚基。），与催化亚基解聚，从而激活催化亚基。整理课件cAMP水平升高引起的基因转录的过程水平升高引起的基因转录的过程整理课件整理课件cAMP-PKAcAMP-PKA信息转导途径及其调节作用信息转导途径及其调节作用整理课件cGMP-PKG途径途径n此途径与此途径与cAMP-PKA途径类似，即通过激活途径类似，即通过激活GC

24、，催化生成，催化生成第二信使第二信使cGMP，再通过激活，再通过激活PKG传递信息。传递信息。cGMP的合成和降解的合成和降解GTPcGMPGCMg2+磷酸二酯酶磷酸二酯酶PPiH2OCa2+ /Mg2+5-GMP整理课件nNO可激活可激活GC，从而激活该途径。，从而激活该途径。n心房肽是通过此途径传递信号，可引起血管平滑肌的松弛。心房肽是通过此途径传递信号，可引起血管平滑肌的松弛。 整理课件2、PLC-IP3/DG信号转导途径信号转导途径 signal molecules + GPCRG被激活被激活PLCPIP2DG+IP3PIP2：磷脂酰肌醇：磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸二磷酸DG：二酰甘油

25、：二酰甘油IP3: 1,4,5-三磷酸肌醇三磷酸肌醇整理课件(1) DG-PKC途径途径整理课件DG通过两种途径终止其信使作用：通过两种途径终止其信使作用： 一是被一是被DG激酶磷酸化成为磷脂酸，进入磷脂酰肌醇循环；激酶磷酸化成为磷脂酸，进入磷脂酰肌醇循环； 二是被二是被DG酯酶水解等过程分解为甘油和花生四烯酸。酯酶水解等过程分解为甘油和花生四烯酸。整理课件(2) IP3-Ca2+途径途径整理课件IP3信号的终止：信号的终止：通过去磷酸化形成通过去磷酸化形成IP2、或磷酸化为、或磷酸化为IP4 。Ca2+被质膜上的钙泵和被质膜上的钙泵和Na+- Ca2+交换器抽出细胞，或被内质交换器抽出细胞，

26、或被内质网膜上的钙泵抽回内质网。网膜上的钙泵抽回内质网。整理课件Ca2+在体液中分布的区域特点：在体液中分布的区域特点：细胞外液游离钙浓度高（）；细胞外液游离钙浓度高（）；细胞内液钙离子含量很低，且细胞内液钙离子含量很低，且90%以上储存于细胞内钙库以上储存于细胞内钙库（内质网和线粒体内）；胞液中游离（内质网和线粒体内）；胞液中游离Ca2+ 的含量极少（基础的含量极少（基础浓度只有）；浓度只有）；整理课件胞质内胞质内Ca2+浓度升高途径：浓度升高途径：1、细胞质膜钙通道开放，引起钙内流；、细胞质膜钙通道开放，引起钙内流；2、细胞内钙库膜上的钙通道开放，引起钙释放；、细胞内钙库膜上的钙通道开放，

27、引起钙释放；胞液胞液Ca2+ 可以经由细胞质膜及钙库膜上的钙泵（可以经由细胞质膜及钙库膜上的钙泵（ Ca2+ -ATP酶）返回细胞外或胞内钙库，以消耗能量的方式维持细胞质酶）返回细胞外或胞内钙库，以消耗能量的方式维持细胞质内的低钙状态。内的低钙状态。整理课件钙调蛋白（钙调蛋白（CaM）分子量为分子量为17kD，耐热、耐酸的蛋白质，耐热、耐酸的蛋白质一分子的一分子的CaM可结合四分子的可结合四分子的Ca2+。当其与。当其与Ca2+结合后，可发结合后，可发生变构，从而激活依赖生变构，从而激活依赖CaM的蛋白激酶。的蛋白激酶。整理课件Ca2+/CaM依赖的蛋白激酶途径：依赖的蛋白激酶途径：1）细胞质

28、内）细胞质内Ca2+浓度升高促使浓度升高促使Ca2+/CaM复合物形成；复合物形成；2）Ca2+/CaM复合物激活蛋白激酶；复合物激活蛋白激酶；3）钙调素依赖蛋白激酶效应蛋白；）钙调素依赖蛋白激酶效应蛋白；整理课件整理课件CaM发生构象变化后，作用于发生构象变化后，作用于Ca2+/CaM-依赖性激酶（依赖性激酶（CaM-K）专一功能专一功能CaM-K肌球蛋白轻链激酶：调节肌肉收缩肌球蛋白轻链激酶：调节肌肉收缩磷酸化酶激酶：调节糖原分解磷酸化酶激酶：调节糖原分解延长因子延长因子2激酶：调节蛋白合成激酶：调节蛋白合成多功能多功能CaM-KCa2+/CaM-依赖性激酶依赖性激酶ICa2+/CaM-依

29、赖性激酶依赖性激酶II整理课件环境刺激环境刺激胞间信号胞间信号受体受体第一信使第一信使G蛋白蛋白细胞外细胞外效应器效应器DGIP3Ca2+cAMPCa2+调节蛋白调节蛋白PKCa2+ CaM酶蛋白磷酶蛋白磷酸化修饰酸化修饰细胞反应细胞反应PKCa2+PKAPKCCaM结合蛋白结合蛋白细胞膜细胞膜细胞内细胞内胞间信号传递胞间信号传递膜上信号转换膜上信号转换胞内信号转导胞内信号转导蛋白质磷酸化蛋白质磷酸化膜上信号转换系统膜上信号转换系统第二信使第二信使整理课件思考题思考题G蛋白偶联受体信号通路的共同之处？蛋白偶联受体信号通路的共同之处？整理课件二、酶偶联受体信号转导途径二、酶偶联受体信号转导途径酶

30、偶联受体介导的信号转导途径的基本模式：酶偶联受体介导的信号转导途径的基本模式：1、结合配体后结合配体后，受体形成二聚体或寡聚体，受体形成二聚体或寡聚体；2 2、第一个蛋白激酶被激活第一个蛋白激酶被激活；对于具有蛋白激酶活性的受体来说，即激活受体胞内结构域的蛋白激酶活性；对于具有蛋白激酶活性的受体来说，即激活受体胞内结构域的蛋白激酶活性；对于没有蛋白激酶活性的受体来说，即受体通过蛋白质对于没有蛋白激酶活性的受体来说，即受体通过蛋白质- -蛋白质相互作用激活与蛋白质相互作用激活与它紧密偶联的蛋白激酶；它紧密偶联的蛋白激酶；3 3、通过蛋白质、通过蛋白质- -蛋白质相互作用或蛋白激酶的磷酸化修饰蛋白

31、质相互作用或蛋白激酶的磷酸化修饰激活下激活下游信号转导分子游信号转导分子，通常是继续活化下游的一些蛋白激酶；，通常是继续活化下游的一些蛋白激酶；4、蛋白激酶通过磷酸化修饰、蛋白激酶通过磷酸化修饰激活代谢途经中的关键酶、激活代谢途经中的关键酶、反式作用因子等反式作用因子等，影响代谢途径、基因表达、细胞运动、，影响代谢途径、基因表达、细胞运动、细胞增殖等。细胞增殖等。整理课件（一）受体酪氨酸激酶介导的信号转导（一）受体酪氨酸激酶介导的信号转导1、RTK的结构与的结构与RTK的活化的活化（1）RTK的结构的结构大多为单次跨膜糖蛋白；大多为单次跨膜糖蛋白；胞外区胞外区N端一般由端一般由500-850个

32、氨基酸残基组成，为配体结合个氨基酸残基组成，为配体结合部位；部位；胞内区具有酪氨酸激酶结构域，位于胞内区具有酪氨酸激酶结构域，位于C端，包括端，包括ATP结合区结合区和底物结合区。和底物结合区。整理课件受体酪氨酸蛋白激受体酪氨酸蛋白激酶的分子结构酶的分子结构整理课件（2）RTK的活化的活化1、结合配体后，受、结合配体后，受体形成二聚体或寡聚体形成二聚体或寡聚体；体；2、受体膜内部分发、受体膜内部分发生构象变化；生构象变化；3、酪氨酸残基发生、酪氨酸残基发生自体磷酸化；自体磷酸化；4、形成、形成SH2结合位结合位点的空间结构，与具点的空间结构，与具有有SH2结构域的下一结构域的下一级信号分子结合

33、；级信号分子结合；5、信号逐级传递；、信号逐级传递；整理课件2、RTK信号转导途径信号转导途径（1）Ras-MAPK级联反应信号转导途径级联反应信号转导途径组成内容：组成内容：信号分子：生长因子、细胞因子等信号信号分子：生长因子、细胞因子等信号RTK：催化型受体：催化型受体Grb-2：衔接蛋白，与：衔接蛋白，与RTK的的SH2结构域结合结构域结合SOS：富含脯氨酸，可与：富含脯氨酸，可与Grb-2SH3结合，结合，Ras：刺激丝氨酸：刺激丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族苏氨酸蛋白激酶家族MAPK激酶系统激酶系统整理课件MAPK激酶系统激酶系统MAPK激酶激酶激酶激酶(MAPKKK)，如，如Raf-1

34、激酶；激酶；MAPK激酶激酶(MAPKK)，如，如MEK1/2；MAPK，如，如ERK1/2，活化部位基序为苏，活化部位基序为苏-X-酪。酪。一组酶兼底物的蛋白，通常由三种蛋白激酶的级联反应一组酶兼底物的蛋白，通常由三种蛋白激酶的级联反应过程，种类较多，包括：过程，种类较多，包括：整理课件EGFR介导的信号转导过程介导的信号转导过程整理课件MAPK家族家族ERK家族：调控细胞增殖与分化家族：调控细胞增殖与分化JNK/SAPK家族：参与细胞对辐射、渗透压和温度变化的家族：参与细胞对辐射、渗透压和温度变化的应急反应，促进细胞修复应急反应，促进细胞修复p38MAPK家族：介导炎症和细胞凋亡等应激反应

35、家族：介导炎症和细胞凋亡等应激反应整理课件（2）其他）其他RTK信号转导途径信号转导途径PI3K/PKB途径途径:（Akt途径）途径）整理课件整理课件（二）酪氨酸激酶偶联受体介导的信号转导（二）酪氨酸激酶偶联受体介导的信号转导组成内容：组成内容：信号分子：多为细胞因子信号分子：多为细胞因子非受体酪氨酸激酶非受体酪氨酸激酶JAKs（janus kinase）信号转导子信号转导子/转录活化子（转录活化子（signal transductors and activators of transcription ，STAT）整理课件JAK/STAT Pathway整理课件（三）受体丝氨酸（三）受体丝氨酸

36、/苏氨酸激酶介导的信号转导苏氨酸激酶介导的信号转导TGF-家族：家族： TGF-、激活素、骨形态蛋白等、激活素、骨形态蛋白等组成内容：组成内容：为具有丝氨酸为具有丝氨酸/苏氨酸激酶活性受体苏氨酸激酶活性受体Smad家族家族功能：功能：在发育过程中起重要作用，还可以调节细胞增殖、分化、在发育过程中起重要作用，还可以调节细胞增殖、分化、粘附、移行及细胞凋亡粘附、移行及细胞凋亡整理课件Smad家族家族近几年发现的一类细胞内信号转导蛋白，是把近几年发现的一类细胞内信号转导蛋白，是把TGF-与受与受体结合后产生的信号从胞质传到胞核的中介分子。体结合后产生的信号从胞质传到胞核的中介分子。Smads蛋白可分

37、为蛋白可分为3类：类：受体调节型受体调节型 smads(R-smads)：smad1、2、3、5、8共同介质型共同介质型smads(Co-smads)： smad4抑制型抑制型smads(I-smads)：smad6、7整理课件TGF-Smad信号通路信号通路TGF-同时结合同时结合2个个I型受体和型受体和2个个II型受体，首先型受体，首先II型受体被激活，进而将型受体被激活，进而将I型受体激活；型受体激活；此异源四联复合物结合并激活此异源四联复合物结合并激活Smad2/3；结合结合Smad4，并在细胞核内不断积累；，并在细胞核内不断积累；Smad复合物与其他转录因子结合，共同调控基因转录。复

38、合物与其他转录因子结合，共同调控基因转录。整理课件三、依赖于受调蛋白水解信号转导途径三、依赖于受调蛋白水解信号转导途径特点：特点：在外来信号分子作用下，会引起某个潜在基因调控蛋白的受在外来信号分子作用下，会引起某个潜在基因调控蛋白的受调蛋白水解，受调蛋白水解过程能够调节相应靶基因的表达调蛋白水解，受调蛋白水解过程能够调节相应靶基因的表达整理课件NF-B信号转导途径信号转导途径NF-B为一个转录因子家族，是一种重要潜在的基为一个转录因子家族，是一种重要潜在的基因调控蛋白；因调控蛋白；包括包括5个亚单位：个亚单位：c-Rel、RelA、RelB和和NF-B1、 NF-B2静息细胞中，静息细胞中，N

39、F-B 和和IB形成复合体，以无活性形式存形成复合体，以无活性形式存在于胞浆中。在于胞浆中。当受到细胞外信号刺激后，当受到细胞外信号刺激后，IB激酶复合体（激酶复合体（IB kinase, IKK）活化将）活化将IB磷酸化，使磷酸化，使NF-B暴露核定位位点。游暴露核定位位点。游离的离的NF-B迅速移位到细胞核，与特异性迅速移位到细胞核，与特异性NF-B序列结序列结合，诱导相关基因转录。合，诱导相关基因转录。整理课件NF-B信号转导途径信号转导途径该途径主要涉及机体防御反应、组织损该途径主要涉及机体防御反应、组织损伤和应激、细胞分化和凋亡，以及肿瘤伤和应激、细胞分化和凋亡，以及肿瘤生长抑制过程

40、的信息传递生长抑制过程的信息传递整理课件一、信号转导一过性与记忆性一、信号转导一过性与记忆性（一）信号转导一过性（一）信号转导一过性什么叫做什么叫做“信号转导一过性信号转导一过性”在细胞信号转导链中，连续不断的配体可刺激连续多次的信号在细胞信号转导链中，连续不断的配体可刺激连续多次的信号转导，在每一个节点，接收到上游一次信号并把信号传导至下转导，在每一个节点，接收到上游一次信号并把信号传导至下游后，该节点的信号会及时终止，并恢复到未接信号的初始状游后，该节点的信号会及时终止，并恢复到未接信号的初始状态，以便接受下一次信号。态，以便接受下一次信号。第三节第三节 细胞信号转导的特性细胞信号转导的特

41、性整理课件1、保证信号转导一过性的机制、保证信号转导一过性的机制受体和信号转导蛋白快速的受体和信号转导蛋白快速的“活化活化-失活失活”G蛋白活性和非活性型的转换；蛋白活性和非活性型的转换；与上、下游分子的迅速结合与解离；与上、下游分子的迅速结合与解离；磷酸化磷酸化-去磷酸化实现激酶的激活与失活；去磷酸化实现激酶的激活与失活；第二信使的快速产生第二信使的快速产生-降解。降解。2、信号转导一过性的意义、信号转导一过性的意义有效降低信号转导途径的背景，保证对连续多次信号的灵有效降低信号转导途径的背景，保证对连续多次信号的灵敏应答；敏应答；限制信号在每一节点的持续时间，保证信号强度适度。限制信号在每一

42、节点的持续时间，保证信号强度适度。整理课件（二）信号转导记忆性（二）信号转导记忆性某些情况下，上游信号已经终止后，某些信号转导蛋白仍保持某些情况下，上游信号已经终止后，某些信号转导蛋白仍保持一定时间的持续活化状态，表现出记忆性，但这种记忆是受到一定时间的持续活化状态，表现出记忆性，但这种记忆是受到严格调控的严格调控的内质网内质网IP3受体受体胞液胞液Ca2+CaMCaMPK靶酶靶酶/ /蛋白质磷酸化蛋白质磷酸化生理效应生理效应整理课件二、信号转导效应的调控二、信号转导效应的调控（一）信号转导的放大效应（一）信号转导的放大效应一个信号一个信号多个受体多个受体一个活化受体一个活化受体多个多个G蛋白

43、蛋白一个一个G蛋白蛋白多个效应器多个效应器许多第二信使许多第二信使磷酸化更磷酸化更多靶蛋白多靶蛋白产生放大效应产生放大效应整理课件（二）信号转导的负性调控（二）信号转导的负性调控即利用负反馈机制终止或降低某节点的信号即利用负反馈机制终止或降低某节点的信号1、细胞对外来信号的适应和失敏、细胞对外来信号的适应和失敏在外来信号持续作用下，细胞并不能一直保持很高的反应性，在外来信号持续作用下，细胞并不能一直保持很高的反应性，这一现象称为细胞对外来信号的适应（这一现象称为细胞对外来信号的适应（adaption）或失敏）或失敏（desensitization）意义：失敏保证细胞信号系统对外源信号水平的变化

44、作出及意义：失敏保证细胞信号系统对外源信号水平的变化作出及时反应时反应受体失敏受体失敏受体滞留受体滞留受体量调节受体量调节某些信号转导蛋白的失活或抑制某些信号转导蛋白的失活或抑制2、细胞信号转导负性调节、细胞信号转导负性调节整理课件（1）受体的调节）受体的调节受体失敏受体失敏激活的受体可被磷酸化修饰而失活，称为受体失敏激活的受体可被磷酸化修饰而失活，称为受体失敏受体滞留受体滞留失敏受体可通过受体介导的胞吞作用方式进入细胞质内，失敏受体可通过受体介导的胞吞作用方式进入细胞质内，称为受体滞留称为受体滞留受体量调节受体量调节受体减量调节受体减量调节（2）信号蛋白直接参与负性调节）信号蛋白直接参与负性

45、调节I-BiSmad整理课件v一条信号途径中的功能分子可影响和调节其他途径；一条信号途径中的功能分子可影响和调节其他途径；v一种信号转导分子不一定只参与一条途径的信号转导；一种信号转导分子不一定只参与一条途径的信号转导；v不同信号转导途径下游分子作用于共同的靶转录因子复合体；不同信号转导途径下游分子作用于共同的靶转录因子复合体；v多种不同的信号途径汇合在一个共同的靶效应分子上。多种不同的信号途径汇合在一个共同的靶效应分子上。（一）信号途径间的交汇（一）信号途径间的交汇4种模式：种模式：三、信号转导途径之间的相互作用三、信号转导途径之间的相互作用v信号汇集；信号汇集；来自来自G蛋白偶联受体，受体

46、酪氨酸激酶的信号通过蛋白偶联受体，受体酪氨酸激酶的信号通过Grb2-SOS汇集到汇集到Ras，然后沿着，然后沿着MAPK激酶级联系统进行传递激酶级联系统进行传递v信号趋异；来自信号趋异；来自VEGF受体的信号能够分几个不同的途径进行传受体的信号能够分几个不同的途径进行传递递v信号串扰；信号串扰；PKA系统与受体酪氨酸激酶系统间的相互干扰系统与受体酪氨酸激酶系统间的相互干扰三大类：三大类：思考题思考题G蛋白偶联受体信号通路蛋白偶联受体信号通路与酶偶联受体信号通路的与酶偶联受体信号通路的相互作用？相互作用？整理课件（二）信号转导的网络（二）信号转导的网络v通过不同的膜受体间的相互作用；通过不同的膜

47、受体间的相互作用；v通过不同的信号转导分子间的相互作用；通过不同的信号转导分子间的相互作用；v通过不同转录因子与顺式作用元件的相互作用；通过不同转录因子与顺式作用元件的相互作用；（三）信号网络中信号传递专一性（三）信号网络中信号传递专一性v配体配体-受体之间的专一性；受体之间的专一性；v细胞内信号转导的专一性；细胞内信号转导的专一性；v基因转录的专一性；基因转录的专一性；整理课件细胞信号转导异常：细胞信号转导异常：是指由于信号转导蛋白量或结构的改变，导致信号转导的过强或是指由于信号转导蛋白量或结构的改变，导致信号转导的过强或过弱，并由此引起细胞增殖、分化、凋亡或机能代谢的改变。过弱，并由此引起

48、细胞增殖、分化、凋亡或机能代谢的改变。第四节第四节 信号转导与分子靶向药物信号转导与分子靶向药物细胞信号转导异常与疾病细胞信号转导异常与疾病n 受体异常与疾病受体异常与疾病n G G蛋白异常与疾病蛋白异常与疾病n 胞内信号转导分子、转录因子异常与疾病胞内信号转导分子、转录因子异常与疾病n 多个环节细胞信号转导与疾病多个环节细胞信号转导与疾病整理课件信号转导药物信号转导药物作用：作用：恢复细胞内信号转导分子的表达或活性异常及其所参与的恢复细胞内信号转导分子的表达或活性异常及其所参与的信号通路异常信号通路异常信号转导药物研究趋势信号转导药物研究趋势v 从单一分子、单一通路研究向规模化研究发展从单一

49、分子、单一通路研究向规模化研究发展v 从定性研究向定量研究发展从定性研究向定量研究发展v 从单纯生物学实验研究向计算机模拟研究的发展从单纯生物学实验研究向计算机模拟研究的发展v 从体外研究向体内研究的发展从体外研究向体内研究的发展v 从基础研究向应用研究的发展从基础研究向应用研究的发展整理课件细胞信号转导与肿瘤细胞信号转导与肿瘤从多个环节干扰细胞信号转导过程，导致肿瘤细胞增殖与分化异常从多个环节干扰细胞信号转导过程，导致肿瘤细胞增殖与分化异常某些癌基因如某些癌基因如sis癌基因的表达产物与癌基因的表达产物与PDGF高度同源，高度同源，int-2基因的表达产物与成纤维细胞生长因子结构相似。基因的

50、表达产物与成纤维细胞生长因子结构相似。受体受体蛋白蛋白某些癌基因可以表达生长因子受体的类似物，起到促增殖作用。某些癌基因可以表达生长因子受体的类似物，起到促增殖作用。如如erb-B癌基因编码的变异型癌基因编码的变异型EGF受体，在没有受体，在没有EGF存在的条存在的条件下，可持续激活下游的增殖信号。件下，可持续激活下游的增殖信号。某些癌基因可通过编码肥受体某些癌基因可通过编码肥受体TPK或丝或丝/苏氨酸激酶类影响细苏氨酸激酶类影响细胞转导过程。如胞转导过程。如src癌基因产物具有较高的癌基因产物具有较高的TPK活性，可催化活性，可催化下游信号转导分子的酪氨酸磷酸化，促进细胞异常增殖。下游信号转

51、导分子的酪氨酸磷酸化，促进细胞异常增殖。整理课件如人膀胱癌细胞如人膀胱癌细胞ras基因编码序列第基因编码序列第35位核苷酸由正常位核苷酸由正常G突变突变为为C，相应的，相应的Ras蛋白甘氨酸突变为缬氨酸，使其处于持续激蛋白甘氨酸突变为缬氨酸，使其处于持续激活状态。活状态。某些癌基因如某些癌基因如myc、fos、jun的表达产物位于核内，能与的表达产物位于核内，能与DNA结合，具有直接调节转录活性的转录因子样作用，激活基因转结合，具有直接调节转录活性的转录因子样作用，激活基因转录，促进肿瘤发生。录，促进肿瘤发生。整理课件以以Ras蛋白为靶的药物蛋白为靶的药物（1）Lovastain：是一个可以降

52、低胆固醇的药物，它：是一个可以降低胆固醇的药物，它可以阻断培养的大鼠嗜铬细胞瘤细胞被可以阻断培养的大鼠嗜铬细胞瘤细胞被N-ras 诱导的诱导的分化，并在裸鼠中表现出抗癌活性。它已上分化，并在裸鼠中表现出抗癌活性。它已上I期临床期临床试验。试验。（2）Phenylacetate：它能抑制胆固醇生物合成。：它能抑制胆固醇生物合成。在动物实验中表现抗癌活性而进入在动物实验中表现抗癌活性而进入I期临床试验。有期临床试验。有三个前列腺癌病人用此要后病情稳定，有两个成胶三个前列腺癌病人用此要后病情稳定，有两个成胶质瘤病人的机能持续改善。质瘤病人的机能持续改善。（3）d-Limonene：是橘油中主要的成分

53、，用作香：是橘油中主要的成分，用作香料和风味剂。它可以有选择性地抑制料和风味剂。它可以有选择性地抑制Ras,对化学诱对化学诱导大鼠的乳腺癌有化学防护和化学治疗作用。现在，导大鼠的乳腺癌有化学防护和化学治疗作用。现在，它已经在它已经在I期临床试验中用来治疗患晚期的乳腺癌和期临床试验中用来治疗患晚期的乳腺癌和胃肠道癌的病人。胃肠道癌的病人。整理课件1 1、受体的定义及分类、受体的定义及分类2 2、配体与受体作用的特点、配体与受体作用的特点3 3、信号转导基本过程、信号转导基本过程4 4、膜受体介导的信息传递途径有哪些、膜受体介导的信息传递途径有哪些5 5、G G蛋白偶联受体信号转导基本过程蛋白偶联受体信号转导基本过程6 6、酶偶联受体信号转导基本过程、酶偶联受体信号转导基本过程 7 7、第二信使特点、第二信使特点8 8、图示、图示GPCRGPCR介导的信号通路介导的信号通路 名词解释名词解释1 1、细胞信号转导、细胞信号转导 2 2、信号分子、信号分子3 3、受体、受体 4 4、膜受体、膜受体5 5、G G蛋白偶联受体蛋白偶联受体 6 6、离子通道偶联受体、离子通道偶联受体7 7、自身磷酸化、自身磷酸化 8 8、受体失敏、受体失敏9