环氧化合物的不对称开环反应

1、环氧化合物的不对称开环反应王朝阳(西南交通大学药学院 四川峨眉 614202摘 要 介绍了在不同手性配体和路易斯酸的催化下内消旋环氧化合物的不对称开环反应与外消旋末端环氧化合物的水解动力学拆分与开环反应;并指出了环氧化合物的这两种反应在不对称合成与手性药物领域的应用价值以及在工业上广阔的应用前景。关键词 内消旋环氧化合物 ARO 反应 外消旋末端环氧化合物 HKR 反应Asymmetric Ring Opening of EpoxidesWang Zhaoyang(School of Pharmacy, Southwest Jiaotong University, Sichuan Emei 6

2、14202Abstract Progresses in asymmetric ring opening(ARO of meso epoxides with different chiral ligand, and the hydrolytic kinetic resolution(HKR of racemic terminal epoxides catalyzed by chiral Salen metal complex were introduced. These two reactions are very useful not only for asymmetric synthesis

3、 but also for chiral chemicals and chiral drugs both in laboratory and large-scale production.Key words Meso epoxides, Asymmetric ring opening(ARO, Racemic terminal epoxides, Hydrolytic kinetic resolution(HKR环氧化合物在碱的作用下,尤其是在手性胺锂碱的催化下易发生-位的去质子化反应,进而消除生成不饱和的光活性醇类化合物具有良好的化学收率与较高的对映选择性1。例如环己烯氧化物在手性锂胺碱的作

4、用下发生下面的开环重排。 NLiMe 然而,当环氧化合物在路易斯酸的催化作用下,氧原子首先与路易斯酸,通常是金属原子或缺电子中心结合,活化环氧化合物,在亲核试剂的存在下发生亲核加成,生成开环反应产物。以内消旋的环氧化合物作为底物,以手性路易斯酸作催化剂,所得的开环产物不仅具有较高的对映选择性,而且产生了两个手性中心,是为数不多的一次可构建两个手性碳原子的不对称催化反应1, 2。 当环氧化合物为内消旋时,上述的不对称开环反应简称为ARO反应(Asymmetric ring opening of meso epoxides,同时由于内消旋环氧化合物作为底物具有很好的对称性,不管是在路易斯酸催化下发

5、生开环反应还是在碱的作用下发生开环重排反应,都使其丧失了对称性,因而也可以总称为去对称化反应(Desymmetrisation of epoxides1。当环氧底物是外消旋的末端环氧化合物时,在手性催化剂的作用下可以发生动力学水解拆分与开环反应,通常这类反应简称为HKR反应(Hydrolytic kinetic resolution of terminal epoxides。本文主要对近年来国内外在ARO反应和HKR 反应两个领域的研究进展进行归纳与评述。1内消旋环氧化合物的不对称开环反应(ARO反应对于不对称亲核加成反应,底物的选择、亲核试剂及手性催化剂的选择这三方面是必须考虑的因素;三者之

6、间的相互作用与匹配无疑是至关重要的。在这里不讨论反应的条件(包括温度、时间、溶剂等对反应结果的影响。对于ARO反应通常有以下一些内消旋环氧化合物作为反应底物。O OMeMeO O OOPhPh O OOO OOEtO2C NF3COC在路易斯酸的催化诱导下,进攻环氧化合物的亲核试剂有很多种,主要是以下一些试剂:(1氮亲核试剂:Me3SiN3(TMSN3, i-PrMe2SiN3, MeOC6H4NH2;(2碳亲核试剂: TMSCN, PhLi, PhCCLi;(3硫亲核试剂: n-BuSH, PhSH, PhCH2SH, ArSH;(4卤素亲核试剂:(-Ipc2BX (X=Cl, Br,I;

7、Ipc = 异松蒎基, Et3N-HF, AgF, KHF2-18-冠-6, SiCl4 ;(5氧亲核试剂: PhCOOH;其中应用最多的是叠氮类化合物。ARO反应有效的手性催化剂主要是手性Salen配体的金属配合物(3及以下一些手性配体与不同金属的配合物。NOH312 t -BuX = Cl, N3, OAc; M = Cr, Co(R, R - 3(S, S - 3 Cl34 But-56其中作为连接手性配体与反应底物的关键因素之一的中心金属可以是多种多样的。对于手性Salen配体而言主要是Mn、Cr、Co,其它如Zn、Ti、Zr、Cu、Yb、Ga、Bi等都可作为手性路易斯酸的缺电子中心催

8、化ARO反应。1985年Yamashita等3报道了下面的反应,当用n-BuSH作亲核进攻试剂时得到了85% e.e.(收率82%。 但当用叠氮化合物Me3SiN3 (TMSN3代替硫醇时,不管是在(+-酒石酸锌还是(+-酒石酸铜的催化下都得到了中等的对映选择性(40% e.e.4。类似地,Hayashi等5以(+-DTBT(酒石酸二叔丁酯作手性配体,在TiCl2(O i Pr2路易斯酸的催化下同样以叠氮化合物TMSN3为进攻试剂对氧化环己烯进行ARO反应研究,也取得了不错的结果(62% e.e.。差不多同时,Brown等6利用手性硼烷作路易斯酸,用卤素原子亲核进攻,制备手性卤代醇,得到了较好

9、的对映选择性。该反应中手性卤代硼烷既作为手性诱导因素又提供亲核进攻基团卤原子。 512X = Cl, 22% e.e. (收率80% X = Br, 84% e.e. (收率70% X = I, 95% e.e. (收率84%20世纪90年代初,美国杜邦公司研发中心的Nugent在该领域做了很出色的工作7,他首先合成了比较少见的具有C3对称性的手性配体(1,再与Zr(O t Bu4反应制得手性Lewis酸催化剂。利用上述手性催化剂,进行如下ARO反应,都得到了相当不错的收率和对映选择结果。 H2+23t4(L - Zr - O t Bun2(L - Zr - OH2.t BuOHR1R1OR

10、SiN 33(L - Zr - OH2 BuOH底物R3SiN3产物收率 / % e.e. / %OMeMeOi PrMe2SiN3i PrMe2SiN3 2i Pr2i Pr3386598793OOOO i PrMe2SiN3i PrMe2SiN3Me3SiN3 2i Pr2i Pr33796478888389进入到20世纪90年代中后期,Jacobsen 等对手性Salen 金属催化剂在ARO 和HKR 反应中的应用进行了大量的研究,取得了突破性的进展。1995年Martinez 等9报道了下述ARO 反应,取得了很好的结果。R ROMe 3SiN 3(R , R -3 (CrCl (2(

11、mol%3+O Me MeO O OO NCOCF 3NFmoc底物收率 / %e.e / %8080808090726588949895958182手性Salen 金属催化剂的催化性能之所以如此有效,是因为它不仅作为路易斯酸活化环氧底物,同时也活化亲核试剂;在反应中亲核基团-N 3取代卤素原子与金属配位,使得中心金属与手性配体、环氧底物及亲核基团四者通过化学作用和空间作用能有效地结合,进行不对称催化循环。随后,他们又针对相同的反应比较了手性Salen-CrCl 与Salen-CrN 3的催化性能10,发现收率和对映选择性都差不多,更说明反应过程中叠氮基可以取代卤素参与反应,使用手性Salen

12、-CrN 3还可减少副产物卤代醇的生成。当用相反构型的手性Salen 配体时11,得到相反构型的产物。 383% 98% e.eX = CH 2, CHR, CH 2CH 2,CH=CH, NR, O, C=O把苯甲酸作为含氧的亲核试剂进行如下反应12,发现手性Salen-Co(II的催化结果优于手性RR OPhCOOH+O O MeMeO O 底物收率 / %e.e / %9852779592969777556571929373O PhPhO O此外Jacobsen 等13还把ARO 反应应用于-氨基醇和前列腺素类似物的合成,这里不再赘述。1998年,Wu 等14报道了在(S , S Sal

13、en-CrCl 的作用下,具有对称双亲核官能团的1, 4-二苯甲硫醇与不同环氧化合物的开环加成反应。 C 2-productmeso +2000年,Schaus 15报道了尝试用新型的手性配体(4与金属Yb 的配合物为催化剂,以TMSCN 作亲核试剂,对各种环氧化合物进行ARO 反应,同样取得了较好的对映选择结果。RR O Me 3SiCN OOMe MeO ONOCOCF 3底物收率 / %e.e / %80808090658894989582侯雪龙等16曾报道了Salen-Ti(O iPr4手性催化剂,对不同环氧底物在各种硫醇作用下的ARO反应,但得到的对映选择性一般(39%63%e.e.。最近,Zhu 等17在新型手性配体(5与金属镓的催化作用下,用