喹诺酮类药物的耐药机制及常见不良反应

1、    喹诺酮类药物的耐药机制及常见不良反应        喹诺酮类药物是一种抗菌谱广、抗菌活性强、对常见革兰氏阳性菌及阴性菌、厌氧菌、军团菌、衣原体及支原体等均有作用的全合成抗菌药物。由于其具有较好的药代动力学特性，在临床表现出很好的抗菌效应，常被通过口服或静脉给药用来治疗临床感染性疾病。喹诺酮类药物用药剂量小，用药比较安全，加之喹诺酮类药物与其它药物之间无交叉耐药性，细菌耐药性发展较慢，故喹诺酮类药物在临床倍受关注。1喹诺酮类药物的发展简况自1962年美国的Lesher等

2、发现第一个喹诺酮药：耐啶酸，（Nalidixicacid），我国1975年在临床使用第二代喹诺酮药：吡哌酸（Pipemidic），1978年日本杏林制药公司首先报道了第三代喹诺酮药：诺氟沙星（Norfloxacin），至今已有近50种新的喹诺酮类药物被开发，相继数十种被应用于临床，如：依诺沙星（enoxacin）、培氟沙星（pefloxacin)、环丙沙星（ciprofloxacin)、氧氟沙星（ofloxacin）、洛美沙星（lomefloxacin）、托氟沙星（tosuflaxacin）、芦氟沙星（rufloxacin）、氟罗沙星（fleroxacin）、斯帕沙星（sparfloxacin

3、）、那氟沙星（nadifloxacin）、左氟沙星（levofloxacin）。目前仍有一些新的品种正在进行期的临床前的研究，如：格瑞沙星（grepabloxacin，opc-17116，大琢制药)、依罗沙星（irloxacin，E-3432，Estere）、克林沙星（clinafloxacin，PD-127391，Warnerlanbet）、AM-1155(杏林制药)、Bay-Y-3188（Bayer）、Q-35(中外制药)、AM-441(明治制药)、T-3762(富山化学)、氨氟沙星（Amifloxacin）、埃笆沙星（Ibefloxacin，R-835，Riker）、DS-4524(第一

4、制药)、E-4441（Estere）、KB-5246(田边制药)、Y-26611(吉富制药)等。由于喹诺酮类药物在临床的广泛应用，同其它抗菌素同样出现了耐药性问题。尤其是MRSA和大肠杆菌对喹诺酮类药物的耐药率有明显的上升趋势。2喹诺酮类药物临床耐药现状2.1Shalie报道1987年对50株临床分离的MRSA药敏检测结果显示：多数菌株对环丙沙星和氧氟沙星耐药。2.2Michigen等医院报道1984年和1985年分离的MRSA对环丙沙星均为敏感性，而1989年分离的118株MRSA即有55%的菌株对环丙沙星耐药。2.3台湾台北医学院台湾医院报道1996年12月至1997年5月从烧伤病人的伤口

5、、痰、血等标本中分离的47株绿脓杆菌对氧哌嗪、头孢哌酮、头孢他啶、泰能等12种药物高度耐药，其中包括对环丙沙星和氧氟沙星高度耐药。2.4加拿大的Oneario报道1988年开始在临床应用环丙沙星和氧氟沙星，1989年即发现在102株MRSA中有50%的菌株对环丙沙星和氧氟沙星耐药。2.5中国北京协和医院等5家医院对1993年1996年分离的临床菌株进行耐药监测结果表明大肠杆菌和MRSA对环丙沙星的耐药率正在逐年上升。3喹诺酮类药物的耐药机制3.1DNA螺旋酶的改变(为主要的耐药机制)3.2细胞膜通透性的改变4喹诺酮类药的不良反应4.1我国喹诺酮药治疗临床感染症不良反应发生率北京医院报道：用国产

6、环丙沙星治疗肺部感染病人，不良反应发生率为18.35%，其中皮疹、静脉炎发生率为12.9%，BUN、SGPT升高率为3.22%，胃肠反应发生率为3.23%。进口环丙沙星不良反应率为10.0%，BUN升高率为3.33%，静脉炎发生率6.67%。有关医院报道见下表。 医院名称抗菌素不良反应发生率(%)北京医院CIPX19.35华山医院FLRX10.5OFLX11.3航天医院FLRX14.7重庆一院LOMX3.3FLRX2.0天津二院LOMX11.8华西医院ENOX8.33浙医一院CIPX7.02302医院CIPX15.0OFLX9.5上述不良反应多见于胃肠道反应、皮疹、静脉炎及肝肾功能上升。4.2

7、喹诺酮类药物不良反应主要表现归纳如下。(1)胃肠道反应：厌食、恶心、呕吐、腹痛、胃不适。(2)变态反应症状：皮疹、麻疹、红斑、发热、搔痒、眼睑及球结膜充血和光敏反应，极个别接触日光后，可出现过敏性休克，有0.3%0.7%的血压升高发生。(3)肝、肾损害及对血细胞影响：喹诺酮类药物可使GOT、GPT、ALP、T-GTP和LDH、BUN和血清肌酐上升，还可能导致严重而暂时性的血小板、白血球减少、嗜伊红细胞增多症。(4)中枢神经系统毒性：由于本类药易透过血脑屏障，可引起头晕、头痛、震颤、嗜睡、激动、乏力等，大剂量可以引起妄想、昏迷、癫痫痉挛和惊厥。(5)关节损害：动物试验表明本类药主要损害幼年动物的

8、负重关节，并能导致关节软骨产生水泡及变性。主张对骨生期，尤其是妊娠妇女及婴儿禁用或限制使用。(6)运动系统毒性及其它反应：四肢肌肉酸痛。此类药物人们怀疑有诱变性和致癌性，但至今未有报道。这一重要问题值得今后注意和研究。喹诺酮类药物不良反应的产生与用药剂量有关，在使用时需掌握好用药剂量及疗程，所有不良反应可在停药后消失。喹诺酮类药物的光敏反应，在国外十分引人关注。(1)光毒反应（phototoxicreactions）：光敏反应指皮肤损伤是由于药物吸收的紫外光能量在皮肤中释放所致。(2)光变态反应：指药物吸收光能后成激活态并以半抗原形式与皮肤中的蛋白结合，形成的复合物经表皮郎格汉氏细胞传递给免疫活性细胞引起的过敏反应。一般紫外波长为315400nm的紫外光导致光敏反应。动物实验证明：喹诺酮类药物氟哌酸、环丙沙星、洛美沙星、斯帕沙星、萘啶酸在动物试验模型中显示具有光