一氧化氮与经皮腔内冠状动脉成形术后再狭窄的预防

1、    一氧化氮与经皮腔内冠状动脉成形术后再狭窄的预防        文章编号：1004-3934(2000)02-0105-02分类号：R654.2；Q586文献标识码：ANitric Oxide and Prevention of Restenosis Afer PTCALIU Xing-peng,CAO Lin-sheng(Cardiovascular Disease Institute of Tongji Medical University,Hubei,Wuhan,

2、430030)经皮腔内冠状动脉成形术(PTCA)是目前治疗冠心病的主要手段之一，但其主要不足是术后有高达30%50%的再狭窄(RS)发生率。虽然目前已有多项临床试验证实，冠状动脉内支架能有效降低PTCA后RS的发生率，但术后仍有30%左右的患者出现RS1，故PTCA后RS的预防至今仍是介入心脏病学领域内的热点课题之一。近年来，随着PTCA后RS病理生理机制的逐渐阐明，一氧化氮(NO)在预防PTCA后RS研究中的地位正日益受到重视，并已有应用NO供体降低PTCA后RS发生率的临床报道。本文就这一领域内的研究进展做一简要综述。1NO与PTCA后RS的病理生理目前认为，PTCA后RS的形成包括三个相

3、对独立又互有联系的环节，即血栓形成、内膜增生及血管重塑2，3。首先，PTCA使血管内皮细胞的完整性受到破坏，导致内皮下基质暴露于血流中，后者引发血小板的聚集、粘附继而形成富含血小板的血栓，这是PTCA后损伤血管早期的病理生理过程。此后，随着血栓的逐渐机化，内膜增生开始在RS的形成中起主导作用。内膜增生主要是指血管平滑肌细胞(VSMCs)在多种生长因子和血管活性物质的刺激下，开始由动脉中层向内膜迁移、增殖并同时分泌细胞外基层从而最终形成新生内膜的过程。在这一过程中，除有VSMCs参与外，大量白细胞与内皮下基质的粘附及向新生内膜的浸润亦对新生内膜的形成和维持发挥了重要的作用。血管重塑主要在RS形成

4、的晚期发挥作用，表现为血管的代偿性增粗受限，其机制目前仍不清楚。近年的研究表明，NO是一种具有多种确定的生物学作用的活性分子，它除可调节血管张力外，还可通过下述机制对PTCA后RS的形成过程发挥调节作用：(1)抑制血小板向血管损伤部位的粘附和聚集4，其机制目前尚未完全阐明，Langford等5认为可能与NO能抑制血小板糖蛋白b/a的表达有关。(2)抑制VSMCs的增殖，其机制与NO能阻止VSMCs细胞周期的运行、抑制VSMCs的有丝分裂及脱氧核糖核酸(DNA)的合成有关6-9。(3)通过环磷酸鸟苷(cGMP)非依赖性途径诱导VSMCs的凋亡10。(4)抑制白细胞与内皮下基质的粘附，其机制与NO

5、能抑制细胞间粘附分子-1(ICAM-1)和血管细胞粘附分子-1(VCAM-1)的表达有关11，12。综合上述不难得出结论：NO可以在多个环节上发挥抗PTCA后RS形成的作用。众所周知，人体内多种细胞能利用L-精氨酸(NO前体)自行合成释放NO，即内源性NO。催化该步反应的关键是NO合酶(NOS)。既然NO具有抗PTCA后RS形成的作用，那么内源性NO，特别是NOS在PTCA后RS的发生中又扮演什么角色呢?2NOS与PTCA后RS目前已经明确，和心血管疾病有关的NOS包括二种异构体，即诱生型NOS(iNOS)和内皮细胞结构型NOS(ecNOS)，后者主要分布于血管内皮细胞，由它催化生成的内皮源性

6、NO是生理状态下血管组织中NO的主要来源，对血管张力的调节具有重要作用。正常血管组织在生理状态下不表达iNOS，但在某些病理状态下(如内皮细胞损伤时)其内的iNOS表达增加13。由于PTCA不可避免地要使血管内皮细胞受到严重损伤，这势必会造成ecNOS的大量破坏，故Yan等14检测了鼠颈动脉血管成形术后血管组织中iNOS及其信使核糖核酸(mRNA)的表达情况。结果表明，在血管成形术部位的血管组织中存在着二者的高表达，且高表达的iNOS位于新生内膜。此外，Bosmans等15亦报道，在兔颈动脉血管成形术部位的血管组织中非内皮型NOS的表达增加。PTCA后血管组织局部iNOS表达上调的机制目前仍不

7、清楚。Ikeda等16认为可能与浸润在新生内膜中的炎症细胞释出的细胞因子有关。关于这种损伤血管局部自分泌NO现象的意义，多数学者认为，这可能是机体对大量ecNOS遭到破坏的一种代偿机制，目的是维持损伤血管的张力及减少血栓的形成。然而这种代偿反应显然没有完全阻止PTCA后RS的进程，意即如须充分发挥NO的抗RS形成作用，还需补充NO供体或前体。3应用NO供体或前本预防PTCA后RS形成的实践目前已有多项实验研究观察了补充L-精氨酸或NO供体对动物血管成形术后RS发生的影响，其结果均证实L-精氨酸或NO供体确能显著减轻RS的进程度17，18。但对通过药物预防PTCA后RS形成的研究人们更关心的还是

8、它的临床效果，因为此前已有多种药物在动物实验中被证实能预防RS的形成，而在将其运用到临床后却无一例外未能证实预先的推测19。新近发表的ACCORD研究20初步探讨了补充NO供体(Linsidomine和Molsidomine)对PTCA后RS发生率的影响。这一研究共纳入了700例接受PTCA治疗的冠心病患者，他们被随机分做NO供体组和地尔硫组。地尔硫已被证实不会对PTCA后RS的发生率产生任何影响21。随访期为6个月。研究结果表明，6个月后NO供体组RS的发生率(38%)显著低于地尔硫组(46.5，p=0.026)，从而首次证实，补充NO供体确有降低PTCA后RS发生率的作用。4前景与展望NO

9、供体作为一类新的心血管病治疗药物已逐渐得到公认22。相信随着ACCORD研究的发表，NO供体在预防PTCA后RS方面必将具有较大的应用前景。但在将这一措施进行普及之前，仍有大量的工作要做，如最佳NO供体的选择、合适剂量的确定等。作者认为，在这当中下述两个方面的研究尤应受到重视：(1)ACCORD研究中NO供体组的RS发生率仍然颇高，显然不能替代冠脉内支架，但二者合用是否可进一步降低PTCA后RS的发生率尚待临床试验的证实。(2)大剂量应用NO供体具有低血压的副作用，而小剂量应用则可能因局部药物浓度太低而难以奏效，故寻求一种理想的局部持续给药方法可能是未来的发展趋势。最近，Janssens等23

10、应用腺病毒载体将人ecNOS的cDNA转染至被球囊损伤的鼠颈动脉SMCs中，结果表明，应用这一方法可显著减轻新生内膜的形成及RS的程度。虽然应用基因治疗的方法来预防PTCA后RS还处于起步阶段，但无疑是这一领域今后研究中的重要方向。作者单位：刘兴鹏(同济医科大学心血管病研究所湖北武汉430030)曹林生(同济医科大学心血管病研究所湖北武汉430030)参考文献：1Fischman D,Leon M,Baim D,et al.A randomized comparison of coronary-stent placement and balloon angioplasty in the tre

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