精品资料（2021-2022年收藏）颗粒剂工艺操作流程风险评估方案

1、颗粒剂工艺操作流程风险评估方案第 1 页 共 16 页颗粒剂工艺操作流程颗粒剂工艺操作流程风险评估方案风险评估方案文件编码TRTxxxxxxx-xxCopy No安装位置房 间起 草 人日 期验证小组会签项目负责人： 日期：验证协调员： 日期：动力设备部负责人： 日期：计划供应部负责人： 日期：生产技术部负责人： 日期：质量控制部负责人： 日期：质量保证部负责人： 日期：质量副总： 日期：(批准人) 验证记载 批准日期 生效日期 00 01 02 03 04分发单位质量保证部 份 质量控制部 份 生产技术部 份 计划供应部 份动力设备部 份 颗粒剂工艺操作流程风险评估方案第 2 页 共 16

2、页1.1. 主题内容与适用范围主题内容与适用范围本程序规定了颗粒剂工艺操作质量风险管理的管理内容和要求。适用于颗粒剂产品生产周期内全过程进行的风险识别、评估、控制、沟通与审核的管理。2.2. 目的目的使用失效模式与影响分析（FMEA）工具，通过对颗粒剂工艺操作质量风险的分析、识别和评价，制定合适的风险控制措施，使风险降低至可接受的范围内，并对全部风险管理活动进行记录，用来证明颗粒剂工艺操作风险管理的符合性，并为产品设计/生产和产品安全性评估提供相关的依据。3.3. 术语术语质量风险管理：在整个产品生命周期内，对药品的质量风险进行评估、控制、沟通和审核的系统过程。风险：危害出现的可能性和严重性的

3、组合。风险分析：与一些确定危害相关的风险估计。风险识别：系统地使用信息以来寻找和识别所述风险疑问或问题的潜在根源。风险控制：实施风险管理决策的行为。风险评估：在风险管理过程中，对用于支持风险决定的信息进行组织的系统程序。4.4. 依据标准、法规与指南依据标准、法规与指南质量风险管理程序 TRT1202015药品生产质量管理规范 2010 年修订药品 GMP 指南 2011 年 8 月第一版验证管理程序 TRT12050015.5. 人员职责与权限人员职责与权限风险小组成员工作内容组长负责质量风险管理验证的组织工作，全面协调进度，并负责设备及空调厂房的风险管理评价结果的汇总分析。副组长负责质量风

4、险管理验证的组织工作，全面协调进度，并负责工艺及其它公用系统的风险管理评价结果的汇总分析。成员负责起草质量风险管理计划、培训小组人员及设备及空调厂房质量风险管理过程的具体实施工作和操作人员操作技能的确认。颗粒剂工艺操作流程风险评估方案第 3 页 共 16 页负责起草质量风险管理计划、培训小组人员及工艺及其它公用系统质量风险管理过程的具体实施工作和负责质量风险管理工作中的工艺部分确认。参与质量风险管理全过程的具体实施工作。负责质量风险管理工作中的产品质量抽查工作及质量风险管理工作实施与记录。负责文件审核，监督质量风险管理实施情况负责质量风险管理工作中质量检验项目的取样， 检验， 出具检验报告6.

5、6. 概述概述本方案对颗粒剂工艺操作风险管理情况进行了系统的描述，其生产周期包括从原辅料入库至成品入库全过程。针对生产周期中各个工序涉及的生产物料、生产方法、生产环境、生产产品所使用的关键设施及系统、生产设备及各工序产品的质量、关键控制因素、预期用途等进行质量风险识别、评价、控制、沟通、回顾并制定产品质量风险管理过程表。7.7. 风险分析风险分析描述产品生产过程中使用的物料、涉及到的主要工艺设备、关键设施及系统、生产所处环境与控制因素情况。7.1 生产流程图及生产工序控制表 颗粒剂工艺流程图7.2 各工序使用仪器设备、所处环境、使用物料、中间控制一览表工序所用仪器或设备所处环境使用物料中间控制

6、原辅料提取制粒干燥整粒总混入库内包 一般生产区 D 级洁净区 C 级洁净区外包中药材前处理外包材内包材浸膏粉碎过筛配料颗粒剂工艺操作流程风险评估方案第 4 页 共 16 页中药材前处理循环水洗药机、直线往复式切药机、热循环烘箱、炒药机、电子秤一般生产区生产指令要求的全部原辅料包括工艺用水中药材数量、水分、切制大小、提取工艺要求的粉碎目数提取提取罐、储存罐、双效浓缩器、外循环浓缩器、醇沉罐、电子秤一般生产区（收膏间为D 级洁净区）生产指令要求的全部原辅料包括工艺用水浸膏的相对密度、溶化性、性状、收率粉碎过筛粉碎机、振荡筛、电子秤C 级生产指令要求的全部原辅料原辅料目数、数量；检验合格的原辅料配料

7、电子秤C 级生产指令要求的投料量投料量软材槽形混合机D 级配料工序的合格中间体含量检测、水分均匀度检测制粒旋转式制粒机D 级合格的软材、筛网工艺要求的湿颗粒干燥沸腾干燥床、温度显示仪D 级合格的湿颗粒干燥失重、干燥失重均匀度整粒振荡筛D 级合格的干颗粒、外加辅料、筛网工艺要求的粒度总混二维混合机D 级整粒工序的合格中间体颗粒均一性、各项质量指标、物料平衡率内包颗粒分装机、电子天平D 级合格的颗粒、内包材装量差异、外观、渗漏全自动热收缩包装机、打印机一般生产区合格的内包产品包装规格及包装质量；成品质量外包电子监管赋码流水线一般生产区合格的外包产品监管码粘贴外观、正确性入库无一般生产区合格的物料和

8、成品物料标准管理规程8.8. 生产工艺流程的质量风险识别、评价生产工艺流程的质量风险识别、评价8.1 利用失效模式与影响分析（FMEA）对生产工艺流程的质量风险进行分析、评价。具体如下：严重性发生频率可测量性数字等级人员安全、环境、GMP/产品、生产、成本和能源历史、环境、范围自动化操作、手动操作、操作人员确认最大风险分值1低低低12中中中83高高高27从严重性、发生概率、可检测性三方面进行风险定性评估分级。风险严重性(S)化为轻度（1） 、中度（2） 、严重（3）风险发生概率(O)划分为很少（1） 、偶尔（2） 、经常（3） 、可检测性(D)划分为可检测效果明显（1） 、通过管理手段可检测（

9、2） 、几乎无法检测（3） 。8.2 风险可接受标准风险优先数（RPN）=风险严重性(S) 风险发生概率(O) 可检测性(D)，一般情况下，风险得分风险描述应对措施12极低可忽略颗粒剂工艺操作流程风险评估方案第 5 页 共 16 页34低可接受，考虑收益和支出降低至尽可能低68中采取适当的措施降低至可接受风险得分9中高必须采取措施降低至可接受风险得分1218高必须采取措施降低风险得分27很高考虑改造设备9.9. 通过质量风险分析，风险评估表见下表：通过质量风险分析，风险评估表见下表：颗粒剂工艺操作流程质量风险评估方案第 1 页 共 16 页9.1 人流与物流风险管理过程记录分析风险识别风险分析

10、风险评价控制措施及验证活动编号工艺步骤子步骤潜在的危害或偏差潜在的影响严重性S潜在的原因发生概率O现行控制措施可检测性D起始RPN风险水平风险控制措施或验证活动确认周期1人流人员进出车间a.外来人员未经批准或经批准但无车间人员指导进入生产岗位b.内部员工未按规定的更衣程序进出生产岗位洁净区二更受到污染3a.人员进入控制不当b.不符合人员进出操作规程c.人员培训不到位2a.控制人员出入，做好外来人员进入车间记录b.厂房设计上只有经过更衣室才能进入生产岗位以及不同级别洁净室c. 人员进出操作规程培训到位d.洗手及消毒设施配置到位16中a.检查车间的进入控制及人流。b.检查人员进出操作规程培训情况及

11、记录c.检查人员卫生知识、洁净区管理规定培训情况及记录。2物流物料进出内部中转a.物料（含成品）进出差错b.中间体中转差错c.未按规定的程序清洁消毒洁净区受到污染，产品出现混淆和差错3a.无标识放置混乱 b.交接不合规c. 物料控制不当1a.物料进出、交接、放置处于受控状态b.对操作人员进行物料进出操作规程培训到位13低a.检查车间的物料进入控制。b.检查物料进出操作规程培训情况及记录9.4 颗粒剂质量风险管理过程记录风险识别风险分析风险评价控制措施及验证活动编号工艺步骤潜在的危害或偏差潜在的影响严重性S潜在的原因发生概率O现行控制措施可检测性D起始RPN风险水平风险控制措施或验证活动确认周期

12、颗粒剂工艺操作流程质量风险评估方案第 2 页 共 16 页1，错误的药材产品成份错误3没有根据生产指令操作11、对操作人员进行中药材相关知识培训，提升其对中药材的准确识别能力；2、按照生产指令备料，执行双人复核制度；及时做好标识；13 低a. 检查操作人员进行中药材相关知识培训情况b. 检查标示的正确性2，错误的称量产品成份比例错误3称量器具失效1称量器具定期检验、校准，使用前做好检查、校正13低检查使用的称量器具效期及检定情况3，净制不干净泥沙等杂质污染影响浸膏溶化性3没有按照SOP 操作21、员工培训合格后上岗；2、每年对员工进行操作技能、中药炮制知识培训；16中在工艺验证中确认净制情况、

13、中药饮片炮制知识及技能培训情况2 年4，药材干燥时温度过高产品失效3没有按照SOP 操作11、员工培训合格后上岗；2、每年对员工进行操作技能、中药炮制知识培训；13低检查中药饮片炮制知识及技能培训情况5，中药材前处理药材干燥时温度过高产品失效3热循环烘箱性能不稳定1加强设备日常检查与维护保养13低检查设备日常检查与维护保养情况6，人员操作技能欠缺操作差错3培训不到位11、员工培训合格后上岗；2、每年对员工进行操作技能培训；13低检查员工接受培训情况进行确认7，错误的原辅料产品成份错误3没有根据生产指令操作11、对操作人员进行原辅料相关物理和化学知识培训，提升其对原辅料的准确识别能力；2、按照生

14、产指令备料，执行双人复核制度；及时做好标识；13 低检查操作人员进行原辅料相关物理和化学知识培训情况，检查其对原辅料的准确识别能力8，提取错误的称量产品成份比例错误3没有根据生产指令称量11、按照生产指令称量备料，执行双人复核制度，做好标识；2、下工序在领用时执行双人复核交接；13 低检查双人复核制度执行情况颗粒剂工艺操作流程质量风险评估方案第 3 页 共 16 页9，错误的称量产品成份比例错误3称量器具失效1称量器具定期检验、校准，使用前做好检查、校正13低检查所使用的称量器具效期及检定情况10，收膏间环境不符合要求产品可能污染3空调系统失效11、日常生产环境温湿度、压差检测；2、每季度对环

15、境悬浮粒子、沉降菌、浮游菌进行检测；13低及时检测温湿度、压差、风速、风量、换气次数、照度、悬浮粒子、沉降菌、浮游菌等项目11，收膏间环境不符合要求产品可能污染3环境清场不彻底11、清场后检查；2、生产前进行复查13 低检查清场情况12，人员操作技能欠缺操作差错3培训不到位11、员工培训合格后上岗；2、每年对员工进行操作技能培训；13低检查员工接受培训情况进行确认13，环境不符合要求产品可能污染3空调系统失效11、日常生产环境温湿度、压差检测；2、每季度对环境悬浮粒子、沉降菌、浮游菌进行检测；13低及时检测确认温湿度、压差、风速、风量、换气次数、照度、悬浮粒子、沉降菌、浮游菌等项目14，环境不

16、符合要求产品可能污染3环境清场不彻底11、清场后检查；2、生产前进行复查13 低检查清场情况15，物料超过效期产品失效3没有检查物料的效期1物料采购、检验、使用前均有检查和复核13 低对物料效期进行跟踪记录16，错误的原辅料产品成份错误3没有根据生产指令操作11、对操作人员进行原辅料相关物理和化学知识培训，提升其对原辅料的准确识别能力；2、按照生产指令备料，执行双人复核制度；及时做好标识；13 低检查操作人员进行原辅料相关物理和化学知识培训情况，检查其对原辅料的准确识别能力17，筛网不准确物料粒度不符合工艺要求2筛网误用1做好筛网发放、使用记录，筛网使用前检查及复核12低检查筛网发放、使用记录

17、18，粉碎过筛筛网使用中破损物料粒度不符合工艺2筛网使用中破损2使用过程中，加强检查，发现破损及时更换，并重新处理物料14低检查筛网使用中有无破损及破损后的处理措施颗粒剂工艺操作流程质量风险评估方案第 4 页 共 16 页要求19，错误的称量产品成份比例错误3没有根据生产指令称量11、按照生产指令称量备料，执行双人复核制度，做好标识；2、下工序在领用时执行双人复核交接；13 低在工艺验证中确认物料称量的正确性20，错误的称量产品成份比例错误3称量器具失效1称量器具定期检验、校准，使用前做好检查、校正13低检查所使用的称量器具效期及检定情况21，错误的生产文件产品失效3操作文件非现行版本1及时收

18、回过期文件，操作现场仅存现行文件 13低检查操作文件的有效性、完备性 22，错误的生产文件产品失效3生产指令错误1生产指令由专人下达、双人复核13低检查生产指令的正确性23，人员操作技能欠缺操作差错3培训不到位11、员工培训合格后上岗；2、每年对员工进行操作技能培训；13低检查员工接受培训情况24，环境不符合要求产品可能污染3空调系统失效11、日常生产环境温湿度、压差检测；2、每季度对环境悬浮粒子、沉降菌、浮游菌进行检测；13低定期检测温湿度、压差、风速、风量、换气次数、照度、悬浮粒子、沉降菌、浮游菌等项目的有效性25，配料环境不符合要求产品可能污染3环境清场不彻底11、清场后检查；2、生产前

19、进行复查13低检查清场情况26，干混、湿混不足或过度产品不均一3未按操作规程执行11、加强培训与考核；2、对设备进行干混、湿混时间预设定；13低检查干混、湿混时间27，干混、湿混不足或过度产品不均一3槽型混合机设备性能不可靠1加强设备日常维护保养；13低检查设备维护情况28，干燥温度超出控制范围水份超标或含量下降3未按规定温度执行2严格按照工艺参数执行，加强培训与考核；16 中在工艺验证中现场确认干燥温度及时间2 年29，干燥温度超出控制范围水份超标或含量下降3对温度调节不及时2严格按照工艺参数执行，及时做好调节，加强培训与考核；16中在工艺验证中现场确认干燥温度及时间2 年30，制粒干燥温度

20、水份超3沸腾干燥机2加强设备日常维护保养；定212 高在设备验证中确认沸腾干燥机2 年颗粒剂工艺操作流程质量风险评估方案第 5 页 共 16 页超出控制范围标或含量下降热分布不均匀期检测热分布均匀性热分布均匀性31，筛网不准确物料粒度不符合工艺要求2筛网误用1做好筛网发放、使用记录，筛网使用前检查及复核13 低检查筛网使用的正确性2 年32，筛网不准确物料粒度不符合工艺要求2筛网使用中破损2使用过程中，加强检查，发现破损及时更换，并重新处理物料14中检查筛网使用中有无破损及破损后的处理措施2 年33，总混时间不足或过度产品不均一3未按操作规程执行21、加强培训考核；2、对设备的总混时间预设定，

21、严格执行；16 中在工艺验证中确认总混时间及物料的均一性2 年34，总混时间不足或过度产品不均一3一维混合机性能不可靠1加强设备日常检查与维护保养13低检查一维混合机维护情况35，干颗粒称量错误物料平衡不准确2未执行双人复核11、严格执行双人复核制度，做好标识；2、下工序在领用时执行双人复核交接；12 低检查物料称量与标识36，干颗粒称量错误物料平衡不准确2称量器具失效1称量器具定期检验、校准，使用前做好检查、校正24低检查所使用的称量器具效期及检定情况37，错误的生产文件产品失效3操作文件非现行版本1及时收回过期文件，操作现场仅存现行文件 13低检查操作文件的有效性、完备性 38，错误的生产

22、文件产品失效3生产指令错误1生产指令由专人下达、双人复核13低检查生产指令的正确性39，干颗粒桶签丢失物料信息丢失1未及时标识2及时标识、双人复核12低检查物料标识的规范性与有效性40，干颗粒桶签丢失物料信息丢失1桶签丢失1检查桶签粘贴牢度11 低检查物料标识的规范性与有效性41，人员操作技能欠缺操作差错3培训不到位11、员工培训合格后上岗；2、每年对员工进行操作技能培训；13低检查员工接受培训情况进行确认42，颗粒分装环境不符产品可3空调系统失11、日常生产环境温湿度、压13低定期检测温湿度、压差、风速、颗粒剂工艺操作流程质量风险评估方案第 6 页 共 16 页合要求能污染效差检测；2、每季

23、度对环境悬浮粒子、沉降菌、浮游菌进行检测；风量、换气次数、照度、悬浮粒子、沉降菌、浮游菌等项目的有效性43，环境不符合要求产品可能污染3环境清场不彻底11、清场后检查；2、生产前进行复查13低检查认清场情况44，水份超标水份不符合质量标准3环境温湿度控制不当21、严格按照工艺控制点执行；2、减少物料暴露时间；16中在工艺验证中确认分装颗粒水分2 年45，错误的复合膜产品混淆3未双人复核1按照生产指令领料，执行双人复核制度，及时做好标识；13 低检查复合膜的使用情况46，装量及差异超出规定范围产品质量不符合标准3未及时称量、调节设备2严格按操作规程执行，加强检查；16中在工艺验证中确认颗粒剂装量

24、及差异2 年47，装量及差异超出规定范围产品质量不符合标准3微电脑自动颗粒分装机性能不可靠2加强设备日常维护保养，定期检查。16中在设备验证中确认颗粒分装机性能2 年48，批号、效期打印不正确产品混淆3未按生产指令执行，未双人复核1按照生产指令操作，严格双人复核13 低检查批号、效期打印正确性49，外观质量不符合要求外观质量不符合标准3温度超出规定范围，热合压力不合适2严格按照工艺参数执行16中在工艺验证中确认产品外观质量2 年50，外观质量不符合要求密封不严、质量不稳定3颗粒分装机性能不可靠2加强设备日常维护保养，定期检查。16低在设备验证中确认颗粒分装机的性能2 年51，人员操作技能欠缺操

25、作差错3培训不到位11、员工培训合格后上岗；2、每年对员工进行操作技能培训；13低检查员工接受培训情况2 年52，清场不彻底产品混淆3清场不彻底1生产前和生产后均有清场检查和复核；13 低检查清场情况2 年53，外包装包装材料错误产品混淆3未双人复核1按照生产指令领料，执行双人复核制度，及时做好标识；13 低检查包装材料使用情况2 年颗粒剂工艺操作流程质量风险评估方案第 7 页 共 16 页54，批号、有效期打印错误产品差错3未按生产指令执行，未双人复核1严格按照生产指令执行，执行双人复核制度13 低检查批号、有效期打印情况2 年55，复合袋封口不牢固，不整齐客户投诉2多功能薄膜封口机性能不可

26、靠2加强设备日常维护保养，定期检查。14低检查封口机机的性能2 年56，复合袋封口不牢固、不整齐、胀气客户投诉2人员操作技能欠缺，责任心不强2加强员工操作技能和质量意识培训14低检查复合袋封口情况2 年57，包装数量差错客户投诉2手工包装责任心不强2加强员工质量意识培训；14低检查包装数量的正确性，列入绩效考核2 年9.5. 工艺设备质量风险分析9.5.1. 旋转制粒机风险识别风险分析风险评价控制措施及验证活动编号工艺步骤潜在的危害或偏差潜在的影响严重性S潜在的原因发生概率O现行控制措施可检测性D起始RPN风险水平验证活动确认周期1转速转速不稳定效率、质量有影响。2a.不当的设备操作、设计，b

27、.不当的工艺参数2a.使用控制系数调整设备b.控制工艺参数14低2 年2工艺参数确定制的湿粒干湿、粒度不均匀，硬度不够效率、质量有影响。2进湿材进速不稳定、筛网破损2a、设备、仪器定期进行维护保养及校验b 规范操作14低a.确认设备连接及关键仪表地校准b.确认清晰顺序的正确操作d.确认切碎、搅拌密封无泄漏。e.确认安全保护装置安全可靠。f.确认自动转动部分平稳、灵活g 确认控制系统灵敏、可靠,功能设置显示和控制正确2 年颗粒剂工艺操作流程质量风险评估方案第 8 页 共 16 页9.5.2 沸腾干燥机风险识别风险分析风险评价控制措施及验证活动编号工艺步骤潜在的危害或偏差潜在的影响严重性S潜在的原

28、因发生概率O现行控制措施可检测性D起始RPN风险水平验证活动确认周期1准备仪表缺乏准确、稳定、可靠性。不能准确显示内部实际温度2a. 粉尘污染，b.系统压力不稳2a.使用控制系数调整设备b.控制工艺参数14低a. 确认仪器、仪表，应经专人检验合格，量程应能满足所示介质要求。b. 工艺参数的恰当调节2 年2运行捕集袋损坏、送风不够、压力不稳定进风温度不能控沸腾效果差，干燥不彻底，温度高影响主药含量3a.捕集袋清洁不及时，或有破损；送风量达不到标准b.气垫密封性不够，未安装空气过滤器，蒸汽及温度不可控1a. 控制系统灵敏、可靠b. 管道、阀门保温完好、箱门密封性好26中a.确认干热空气温度满足工艺

29、要求b.确认灭菌器的密封门安全可靠，无泄漏。c.确认电气、仪表系统安全可靠。d. 通过热图确认箱内冷点，比较腔内实际温度与设备显示温度是一致e.各部温度差异符合标准f 确认水份、颗粒含量符合标准2 年9.5.3 颗粒分装机风险识别风险分析风险评价控制措施及验证活动编号工艺步骤潜在的危害或偏差潜在的影响严重性S潜在的原因发生概率O现行控制措施可检测性D起始RPN风险水平验证活动确认周期颗粒剂工艺操作流程质量风险评估方案第 9 页 共 16 页1准备仪表缺乏准确、稳定、可靠性。热封效果差、打字不清晰2a.人员操作不当b. 仪表失效2a、设备、仪器定期进行维护保养及校验b 规范操作14低a 确认仪器、仪表，应经专人检验合格，量程应能满足所示介质要求。b.确认正确操作2 年密封性差密封性有影响3a.温度设定不合要求b.温控表失灵。c.加热管故障3a. 加热温度未达到生产工艺要求b. 检修或更换有效温控表c. 检修或更换加热管19中高2运行装量差异大平均重量 、装量差异有影响3a. 装料时间到位不准确b. 不当的设备操作。3a.调整准确的装料时间b. 保证设备稳定运行19中高a. 确认传动部位运转平稳、灵活b.确认电气、仪表系统安全可靠。c. 确认安全保