硼替佐米联合地塞米松治疗多发性骨髓瘤的临床研究

1、硼替佐米联合地塞米松治疗多发性骨髓瘤的临床研究?药物与临床?2010年5月第48卷第13期硼替佐米联合地塞米松治疗多发性骨髓瘤的临床研究宋春鸽画宝勇z(1.郑州大学第五附属医院血液肾病内科,河南郑州450052;2.郑州大学公共卫生学院,河南郑州450001)【摘要】目的观察硼替佐米联合地塞米松治疗多发性骨髓瘤(MM)的临床疗效及安全陛.方法12例初治MM患者及6例难治复发患者均采用硼替佐米联合地塞米松化疗(硼替唑米1.3mg/m:,第1,4,8,11天快速静脉注射;地塞米松2040mg,第14,811天静脉滴注或口服;3周为1个疗程)16个疗程,根据EBMT疗效标准评价疗效,按NCICTCA

2、E标准评价不良反应.结果平均随访6个月(211个月),12例初治患者中3例完全缓解(cR),6例部分缓解(PR),2例轻微反应(MR),1例无变化(Nc).6例难治复发患者中2例CR,2例PR,1例NR,1例死亡.总反应率(0RR=cR+PR+MR)83.33%.总有效率(CR+PR)72.22%.主要不良反应为乏力,血小板减少,白细胞减少,腹泻,周围神经病变和阵发眭房颤,经对症处理后基本缓解.结论硼替佐米联合地塞米松治疗初发或难治性多发性骨髓瘤是一种有效的新方法,不良反应较轻,患者可耐受.【关键词】硼替佐米;地塞米松;多发性骨髓瘤【中图分类号】R33-3【文献标识码】Af文章编号】16739

3、701(2010)134803BortezomibinCombinationwithDexamethasoneforMultipleMyeloma:AClinicalStudySONGChunge'HUABaoyonge1.The5thAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversity,Zhengzhou450052,China;2.CollegeofPublicHealthofZhengzhouUniversity,Zhengzhou450001,China【Abstract】ObjectiveToevaluatetheefficacyandsafetyo

4、fbortezomibcombinedwithdexamethasoneinthetreatmentofmultiplemyeloma(MM).MethodsTwelvepatientsnewlydiagnosedasMMand6patientswithrelapsedorrefractoryMMweretreatedwithbortezomibcornbinedwithdexamethasone(bortezomib1.3mg/m,dl,4,8,11,dexametllasone2040rag,dl-4,811)in3weeksasacourseoftreatment.Thepatients

5、receivedlto6COUrsesoftreatment.ResponsewasevaluatedaccordingtotheEBMTcriteriaandadversereactionsweregradedaccord-ingtotheNCICTCAE(versi0n3.0).ResultsThe6-month(2-11months)medianfollow-upshowedoutofthe12patientsnewlydiagnosedMM,twoachievedcompleteresponse(CR),sixpartialresponse(PR),threeminorresponse

6、(MR)andnochangeforone.The6patientswithre-fractory/relapsedmyelomaachievedCR(2/6),PR(2/6),NR(1/6)andonedied.Clinicalresponseratewas83.33%).Theoverallresponserate(CR+PR)was72.22%.Themostadverseeventsobservedwerefatigue(11/18,61.11%),thrombocytopenia(5/18,27.67%),neutropenia(2118,11.11%),diarrhea(3/18,

7、16.67%),peripheralneuropathy(3/18,16.67%)andparoxysmalatrialfibrillation(1/18,5.56%).ConclusionBone-zomibcombinedwithdexamethasoneisanewandeffectivetreatmentforMMpatients,withmildadversereactions.【KeyWords】Bortezomib;Dexamethasone;Multiplemyeloma多发性骨髓瘤(multiplemyeloma,MM)是一种浆细胞克隆性异常增殖的恶性血液肿瘤,多好发于老年患

8、者,在许多国家为发病率第二的血液恶性肿瘤,约占血液恶性肿瘤的10%,常规联合化疗方案完全缓解率(CR)不足10%,中位总生存期仅3年左右,同时骨髓瘤细胞易发生耐药,并经常复发,成为复发/难治性MM.因此如何提高MM患者的疗效就成为血液病中需要解决的难题之一.硼替佐米是一种蛋白酶体的抑制剂,是一种新型的靶向治疗药物,近年来多项研究发现其能有效治疗多发性骨髓瘤,在初治和复发难治性MM患者中均取得了一定疗效241,同时应用地塞米松可增强抗瘤效果12.为进一步了解其疗效及不良反应,本研究通过硼替佐米联合地塞米松治疗12例初发及6例复发/难治性MM患者,现报道如下.48中国现代医生CHINAMODERN

9、DOCTOR1资料与方法1.1一般资料自2008年2月2009年2月,我们对18例MM患者采用硼替佐米联合地塞米松化疗,初发12例,复发/难治6例;所有MM患者均符合血液病诊断及疗效标准.其中男11例,女7例,中位年龄为53.5岁(3277岁);IgG型10例,IgA型4例,IgD型1例,轻链型3例,(其中K型2例,型1例).诊断时DufieSalmon分期为:A期2例,SA期13例,mB期3例;ISS分期为I期4例,期l1例,期3例.病程平均12个月(320个月).其中6例复发,难治患者既往治疗包括VAD方案(长春新碱+阿霉素+地塞米松),M:方案(长春新碱+卡莫司汀十美法仑+环磷酰胺+泼尼

10、松),VATD方案(长春新碱+阿霉素+2010年5月第48卷第13期地塞米松+沙利度胺),DVD方案(楷莱+长春新碱+地塞米松)等标准化疗至少3个疗程.3例患者以剧烈骨痛(均为腰椎压缩性骨折)为主要表现.1.2治疗方案l8例所有患者均采用硼替佐米(商品名:万珂,规格:3.5rag/瓶,美国BenVenueLaboratoriesIne生产)联合地塞米松治疗,硼替佐米1.3mg/m2,第1,4.8,11天快速静脉注射;地塞米松常规剂量40mg/d,合并糖尿病及感染患者给予20mg/d,第14,811天静脉滴注或口服;患者共接受16个疗程治疗(平均3.2个疗程),同时每月给予1次帕米磷酸二钠静脉滴

11、注辅助治疗.1.3疗效评价根据EMBT(EuropeanGroupforBloodandMarrowTransplantation)标准删,疗效分为完全缓解(CR),部分缓解(PR),轻微反应(MR),无变化(NC)和疾病进展(PD).每个疗程前均行血常规,肝肾功能,电解质,血尿M蛋白鉴定,免疫球蛋白,蛋白电泳,骨髓形态学及免疫分型等检查.不良反应评价:根据NCICTCAE(NationalCancerInstituteCommonTerminologyCriteriaforAdverseEvents,version3.0)标准判断不良反应,分为1,2,3,4级.2结果2.1临床疗效18例接受

12、硼替佐米联合地塞米松化疗的MM患者中位随访6个月(211个月),15例对治疗有反应,总反应率83.33%.12例初治患者中3例CR(25%),6例PR(50%),2例MR(16.67%),1例NC(8.33%),有效率为75%(9/12).6例难治复发患者中2例cR(33.33%),2例PR(33.33%),1例NR(16.67%),1例死亡(16.67%),有效率为66.67%(4/6).两组有效率差异无统计学意义(P>O.05).中位起效和达最佳疗效时间分别为1个疗程和4个疗程后.其中2例初治患者CR后已进行了自体外周血造血干细胞移植;3例剧烈骨痛的患者症状基本缓解;1例难治

13、性患者既往曾接受2个疗程的VAD方案及1个疗程的M2方案化疗,有慢性支气管炎病史,在给予1个疗程硼替佐米+地塞米松联合方案化疗后1周出现高热合并I型呼吸衰竭,1周后死亡.2.2不良反应l8例MM患者在治疗过程中均出现不同程度的不良反应,主要不良反应为乏力,1I例(61.Il%)出现乏力症状,其中9例为I级,2例为级,均未给予特殊处理,疗程结束后自行缓解;5例(27.67%)患者出现外周血血小板计数减少,血小板减少CTCAE1级1例,2级2例,3级1例,4级1例,4级需给予输注血小板治疗,血小板计数最低出现在治疗第1216天,均能在第21天前后恢复.白细胞减少2例(11.11%),CTCAE分级

14、1级;腹泻3例(16.67%),CTCAE为2级;周围神经病变3例(16.67%),主要为手足麻木,CTCAE为12级;阵发性房颤1例(5.56%),CTCAE为4级,采用延迟疗程,并给予强心剂及抗心律失常等治疗1d后缓解.以上所有不良反应均可经对症治疗后恢复,无1例患者因药物相关毒性停用硼替佐米.?药物与临床?3讨论多发性骨髓瘤目前仍被认为是一种不可治愈的血液系统恶性疾病,采用传统化疗虽可使病情得到一定程度的控制,但缓解率极低,尤其对于难治,复发性MM,很多患者皆因得不到有效治疗而死亡,因此积极探讨更加有效的化疗方案具有重要j蕞义.近几年来,随着对MM生物学特性的深入研究,蛋白酶体得到了格外

15、的关注.蛋白酶体是多酶复合体,存在于所有真核细胞,当蛋白酶体超出其正常生理作用时会引发各种肿瘤.抑制蛋白酶体能提高调节蛋白水平,阻止肿瘤生长,导致肿瘤细胞凋亡,因此抑制蛋白酶体已成为抗肿瘤治疗的重要靶点.硼替佐米(曾用名PS341)是一种人工合成的蛋白酶体竞争性抑制剂,它对26S蛋白酶体具有高度特异性抑制能力,在骨髓瘤细胞中,抑制NFKB的激活,使骨髓瘤细胞增殖相关基因表达受抑,白介素6(IL-6)等骨髓瘤细胞生长因子,黏附分子等表达减少,最终骨髓瘤细胞发生凋亡.在一项多中心期临床SUMMIT研究中,硼替佐米显示出令人鼓舞的疗效回.202例曾接受过多种治疗的复发难治骨髓瘤患者(64%曾接受造血

16、干细胞移植)接受硼替佐米治疗的ORR为35%,CR4%,PR13%.中位总生存时间l7.5个月,明显高于历史对照组预期中位生存时间(69个月).另一项多中心期随机对照CREST研究显示,硼替佐米1.3mg/m单药治疗的总反应率高于1.0mg/m组(50%,33%),而联合应用地塞米松可使反应率增加18%91.APEX11I期临床扩大试罩佥Iq其ORR达35%,CR+nCR6%.而且,大量研究发现硼替佐米与传统化疗药物联合具有协同作用,且未见增强不良反应5,9oJ.本研究中的6例难治复发患者经硼替佐米联合其他化疗药物治疗后,2例达CR,2例达PR,提示对传统化疗药物耐药的多发性骨髓瘤对硼替佐米治

17、疗仍然敏感.本研究中硼替佐米对12例初治患者也取得了一定疗效,l2例初治患者中3例CR,6例PR,2例MR,ORR为91.67%,其中2例初治患者CR后已进行了自体外周血造血干细胞移植,提示硼替佐米治疗不影响自体造血干细胞的动员采集以及移植后的造血重建.本研究中最常见的不良反应是乏力,其次为血小板减少,白细胞减少,周围神经病变,腹泻和阵发性房颤等,除阵发性房颤外均为既往研究中所发现和报道的,且多数为轻度,可逆的,一般化疗结束或对症治疗后均可恢复,无I例患者因药物相关毒性停用硼替佐米.说明硼替佐米的不良反应是可以预见和控制的.故本研究提示,硼替佐米治疗初发及难治复发多发性骨髓瘤有较好疗效,且严重

18、不良反应较少,是一种新的安全,有效,可耐受的方案.但有1例出现阵发性房颤,考虑为患者既往曾有阵发性房颤发作病史,本次化疗后再次诱发,故对患有心脏基础疾病的MM患者,在化疗中应同时给予保护心肌治疗,动态监测心脏功能,预防心脏急症发生,为硼替佐米安全有效应用提供更好的保障与依据.【参考文献】1】SmithRA,CokkinidesV,EyreHJ.AmericanCancerSocietyguidelinesfortheearlydetectionofcancer,2006田.CACancerJClinJT-CA:acalloerjournalforclinicians,2006,56(1):11

19、-25;4950.(下转第75页)CHINAMODERNDOCTOR中国现代医生492010年5月第48卷第13期1,21,合计8例.2.2膝关节韧带损伤的MRI表现本组异常膝关节中韧带损伤45例,与关节镜及手术对比,MRI的诊断准确符合率为91.1%(41/45).其中内侧副韧带损伤9例,外侧副韧带损伤11例,前交叉韧带损伤17例(部分撕裂12例,完全撕裂5例),后交叉韧带损伤8例(部分撕裂6例,完全撕裂2例).膝关节韧带损伤的MRI表现主要为韧带纤维部分纵行撕裂,韧带局部不同程度增生,边缘模糊,出现不同程度纵形高信号.其中I级损伤包括内侧副韧带损伤2例,外侧副韧带损伤4例,MRI主要表现为

20、侧副韧带形态及厚度正常,连续性较好,周围脂肪组织分界清楚,韧带为T.WI轻度增高或低信号,EI呈纵形高信号;II级损伤包括内侧副韧带损伤4例,外侧副韧带损伤2例,MRI表现为韧带纤维部分撕裂,韧带局部增粗,变形,边缘不规则,与邻近的脂肪组织分界不清,TIWI及T2W显示韧带内有不规则的高信号.级损伤包括内侧副韧带损伤3例,外侧副韧带损伤5例,MRI表现髌韧带,交叉韧带完全撕裂,表现为韧带连续性中断,韧带行程改变或扭曲,外形异常增粗,TWI和T2WI序列中见弥漫性信号增高l1.部分患者经MRI检查的MRI图像见图1.图1示前交叉韧带不完全断裂.前交叉韧带内可见长T2信号影3讨论近年来,国内利用M

21、RI诊断膝关节损伤已成为热点,MR可客观显示半月板损伤程度以及有无韧带损伤,有无关节积液和骨,软骨损伤等,对临床医生制定准确的治疗方案有重要价值.(上接第49页)?医学影像?3.1MRI对半月板损伤的诊断价值正常半月板在所有序列的MRI成像中都呈现均匀的低信号结构,当半月板出现撕裂时,撕裂部位在sE序列TWI和质子密度像信号增高,r2wI像信号有所减低,而梯度回波序列的T2wI呈现略高信号.根据Mink和Fischer提出的半月板损伤的MRI信号分级:0级半月板呈均匀一致的低信号,形态规则;I级为半月板内出现不与关节面相接触的局限性的信号增高影;II级表现为半月板内出现水平,例状,斜形的高信号

22、影,不影响到关节缘;级为半月板内的异常信号影累及关节面I引.半月板损伤及撕裂时,低信号的半月板内出现异常高信号影.当半月板体部纵形撕裂时,半月板内侧部分向中央移位,形成特殊的"水桶把手"样改变H.3.2MRI对韧带损伤的诊断价值正常韧带MR成像描序列中均呈清晰低信号,T2加权像是检查韧带损伤的敏感序列.将韧带损伤程度分为损伤和撕裂,损伤表现为韧带不同程度增粗,但连续性仍然存在,正常低信号内出现不规则高信号;撕裂表现为韧带增粗,呈弥漫性高信号,韧带的连续性部分或完全中断51.综上所述,MRI能够准确诊断膝关节外伤,包括半月板损伤,韧带损伤及骨折和骨挫伤等,是一种较理想的,非创

23、伤性的检查方法,可为临床治疗提供准确的依据.【参考文献】【I】周康荣,陈祖望.体部磁共振成像M.上海:上海医科大学出版社,2000:1334-1335.【2】江浩.骨与关节MRIM.上海:科学技术出版社,2001:250,266292.【3】陈海南,董启榕,汪益,等.低场磁共振成像诊断半月板撕裂的准确性研究【J.中华创伤杂志,2004,2:8384.4】MinkJH,LevyT,CruesJV.Tearoftheanteriorandmeniscioftheknee:MRimagingevaluationsJ】.Radiology,1998,167(3):769-774.【5王武,张雪哲,卢廷

24、,等.膝关节侧副韧带及其损伤的研究J.中华放射学杂志,2001.35(11):810813.(收稿日期:2010-0315)2】RichardsonPG,Bo舀eB,BerensonNJ,eta1.Aphase2studyofbortezomibinrelapsed,refractorymyelomaJ.NEnglJMed,2003,348:26092617.3KropffMH,BispingG,WenningD,eta1.BoezomibincombinationwithdexamethasoneforrelapsedmultiplemyelomaJ.LeukRes,2005,29:5875

25、90.【4JagannathS,RichardsonPG,BarloeB,eto1.Bortezomibincombinationwithdexamethasoneforthetreatmentofpatientswithrelapsedand/orrefractorymultiplemyelomawithlessthanoptimalresponsetobortezomibaloneJ.Haematologiea,2006,91:929934.5】MitsiadesN,MitsiadesCS,RichardsonPG,eta1.TheproteasomeinhibitorPS一341potentiatessensitivityofmultiplemyelomacellstoconventionalchemothe