复方阿司匹林_硫酸氢氯吡格雷双层缓释片的制备

1、第 8卷 第 3期 中 国 药 剂 学 杂 志 Vol. 8 No. 32010年 5月 Chinese Journal of Pharmaceutics May 2010 p.81收稿日期: 2010-03-30作者简介 :王玉(1985-,女(汉族,辽宁盖州人,硕士研究生, E-mail lantian98375;王东凯(1962-,文章编号:(201003-0081-08复方阿司匹林/硫酸氢氯吡格雷双层缓释片的制备王 玉,王东凯,张晓君,韩 晓,刘相男,孙 念(沈阳药科大学 药学院, 辽宁 沈阳 110016 摘要:目的 以阿司匹林为缓释, 硫酸氢氯吡格雷为速释部分, 制备复方阿司匹林/

2、硫酸氢氯吡格雷双层缓释片。 方法 用 HPLC 法作为分析方法,考察其体外释放特性。通过单因素考察,优化片剂处方。 结果 优化的片剂处方为,阿司匹林缓释层:阿司匹林 150.0 mg 、羟丙基甲基纤维素 (hydroxypropyl methyl cellulose, HPMC K15M 100.0 mg、 枸橼酸 7.5 mg、 滑石粉 5.0 mg,硫酸氢氯吡格雷速释层:硫酸氢氯吡格雷 97.9 mg 、 预胶化淀粉 60.0 mg 、 微晶纤维素 20.0 mg、交联聚维酮 8.0 mg、滑石粉 5.0 mg 。体外释放研究表明,该复方片 124 h内阿司匹林缓释效果良好, 45 min

3、内硫酸氢氯吡格雷溶出质量分数达到 90%以上。 结论 研制的复方阿司匹林 /硫酸氢氯吡格雷双层缓释片达到了设计要求,具有开发价值。关键词:药剂学;阿司匹林;硫酸氢氯吡格雷;双层缓释片;制备;体外释放中图分类号 : R 94 文献标志码 : A阿司匹林(aspirin , ASP 和硫酸氢氯吡格雷(clopidogrel bisulfate, CPB 都具有抑制血小板聚集的作用,二者合用,抗血小板活性显著增强,可用于治疗血小板聚集引起的疾病,包括稳定性或不稳定的心绞痛、心血管和脑血管系统的疾病,其疗效确切,在全球多范围内的临床试验中得到证实 1。本文作者旨在开发出一种性质稳定、疗效确切的 ASP

4、 与 CPB 的复方制剂,以提高疗效、提高患者顺应性 。 CPB 在血浆内,其主要代谢产物的消除半衰期为 8 h,目前市售的普通片剂,每天服用 1次即可达到疗效, 而 ASP 体内半衰期很短, 其主要代谢产物水杨酸的消除半衰期为 2 h左右。所以, 作者将 ASP 制成缓释制剂,有利于 ASP 血药浓度保持平稳,减少服药次数,同时减少胃肠道的刺激性,提高患者顺应性。而将 ASP 与 CPB 制成双层片,是为了避免二者之间的相互干扰。1 仪器与材料岛津 LC -10A 高效液相色谱仪 (含 LC -10A 泵、 SPD -10A 紫外检测器、 浙大 N2010 色谱工作站,浙江大学智达信息工程有

5、限公司 ,压片机(北京国药龙立科技有限公司 , RCZ -6B 药物溶出仪 (上海黄海药检仪器厂 。阿司匹林(山东新华制药股份有限公司,批号:0702238,硫酸氢氯吡格雷(沈阳药科大学自制, 纯度质量分数为 99.9% , 羟丙基甲基纤维素 (hydroxypropyl methyl cellulose, HPMC K15M ,HPMC K100M , HPMC K4M,上海卡乐康公司,乳糖(上海卡乐康公司,滑石粉(上海市药物辅料厂, 微晶纤维素(上海卡乐康公司,预胶化淀粉(上海卡乐康公司,交联聚维酮(上海厚城精细化82 中 国 药 剂 学 杂 志 第 8卷 工有限公司。2 方法与结果2.1

6、 复方缓释片的制备将阿司匹林缓释层的原辅料,过筛,使粒径不超过 150 µm,按处方量采用等量递加法将其混 合均匀,备用。再将硫酸氢氯吡格雷速释层的原辅料,过筛,使粒径不超过 150 µm,按处方量采用 等量递加法将其混合均匀,备用。采用粉末直接压片法,先加入处方量的阿司匹林缓释部分预压 , 再 加入处方量的硫酸氢氯吡格雷速释部分,压片,即得。2.2 复方缓释片释放度的测定色谱条件:色谱柱为 Diamonsil C18 (250 mm×4.6 mm, 5 µm, 流动相为甲醇-水 (体积比为 70:30, 用磷酸调 pH 至 3.5,检测波长为 240

7、nm,流速为 1 mL·min-1,进样量为 20 µL。色谱条件:色谱柱为 Diamonsil C18(250 mm×4.6 mm, 5 µm, 流动相为甲醇-水 (体积比为 70:30, 用磷酸调 pH 至 3.5,检测波长为 303 nm,流速为 1 mL·min-1,进样量为 20 µL。标准曲线:以水杨酸峰面积 A 对质量浓度 (mg·L-1 进行线性回归。 结果表明, 在 0.530.0 mg·L-1内,水杨酸峰面积与浓度线性关系良好,线性回归方程为 A =68 456 -6 235.7, R =0.9

8、99 8。按 中华人民共和国药典 2005版附录 XC 第一法, 释放介质为 1 000 mL水, 温度 (37±5 , 转速 100 r·min- 1 。在 5、 15、 30、 45、 60 min时间点取样,测定 CPB 的释放度。在 1、 2、 4、 6、 8、 12、 20、 24 h时间点取样,向 2 mL样品中加入 5 mL 质量分数为 0.4 %的 氢氧化钠, 水浴煮沸 5 min , 放冷, 转移至 10 mL容量瓶中, 再加入 2.5 mL稀硫酸, 用蒸馏水定容, 得破坏后的样品,即水杨酸,测其峰面积,另配制 5 mg·L-1的水杨酸对照品水溶

9、液,记录峰面积, 用每时间点的破坏后样品的峰面积与对照品峰面积之比,再乘以 0.217,即为每个时间点 ASP 的释 放度 2。2.3 复方缓释片的处方优化初步确定以羟丙甲基纤维素作为阿司匹林缓释层的骨架缓释材料,以滑石粉为润滑剂,每片阿第 3期 王 玉等:复方阿司匹林 /硫酸氢氯吡格雷双层缓释片的制备 83司匹林剂量为 150 mg 。a. 羟丙甲基纤维素型号的选择:固定其他因素不变,分别采用 K5M 、 K15M 和 K100M 等不同型 号的羟丙甲纤维素 (HPMC,按照制备工艺制备复方缓释片,依照释放度测定方法,测定 24 h内 ASP 的累积释放度,结果见图 1。 HPMC K 4M

10、 ; HPMC K15M ; HPMC K100MFig.1 Effect of molecular weight of HPMC on the in vitro release of aspirin (n =3实验结果表明, 随着 HPMC 黏度的增加药物释放减慢, 实验中作者选用羟丙甲纤维素 K15M 作 为阿司匹林缓释层的骨架缓释材料。b. 羟丙甲基纤维素用量的选择:固定其它因素不变,羟丙甲纤维素 K15M 的用量分别采用 85、 100、 115 mg,按照制备工艺制备复方缓释片,依照释放度测定方法,测定 24 h内阿司匹林的累积 释放度,结果见图 2。 m (HPMC=85 mg;

11、m (HPMC=100 mg; m (HPMC=115 mgFig.2 Effect of HPMC K15M level on the in vitro release of aspirin (n =3实验结果表明,随着 HPMC 用量的增加药物释放减慢, HPMC K15M用量为 85 mg时,阿司匹 林释放不完全。本实验中羟丙甲纤维素 K15M 用量定为 100 mg。c. 稳定剂的选择:阿司匹林中加入酸性辅料酒石酸或枸橼酸可以防止原料与铁器接触后变色, 亦可延缓水解反应 3。由于国内无药用酒石酸,因此以枸橼酸作为阿司匹林的稳定剂。考察枸橼酸 用量质量分数分别为 1%、 2%、 3%和

12、4%时,在 RH 75%和 RH 92.5%条件下,复方片中阿司匹林的84 中 国 药 剂 学 杂 志 第 8卷稳定性,如表 1。实验结果表明,随着枸橼酸用量增大,复方片剂中阿司匹林稳定性也随之提高,但当枸橼酸用量质量分数为 4%时,稳定性反而下降,因此实验中作者选用质量分数为 3%的枸橼酸作为阿司匹林缓释层的稳定剂 。因此,实验中,阿司匹林缓释层处方如下:阿司匹林 150.0 mg , HPMC K15M 100.0 mg,枸橼酸 7.5 mg ,滑石粉 5.0 mg 。Table1 Effect of amount of citric acid on the stability of as

13、pirin sustained-release tabletsw / %Influencing factor0% 1% 2% 3% 4% 0 d 99.79 99.91 100.20 100.80 99.975d 93.00 92.19 98.25 99.91 97.89 RH 75%10d 88.96 91.26 92.46 96.97 94.97 5d 91.32 91.83 94.40 99.5 95.76 RH 92.5%10a. 稀释剂的选择:将稀释剂真空干燥至恒定质量,精密称取一定量,在 25 ,相对湿度 92.5%条件下放置 10 d,考察吸湿性,结果见表 2。Table 2 T

14、he moisture gain of the known diluentsDiluent w weight gain /% Diluent w weight gain/%MCC 3.75 -starch starch 8.26 Mannitol 3.08 蔗糖和玉米淀粉吸湿性大,不适合作为稀释剂。而微晶纤维素(MCC 和预交化淀粉的可压性和流动性,适合于粉末直接压片法,而且吸湿性小,所以作者选择 MCC 和 -starch 作为稀释剂。b. 考察稀释剂的用量对硫酸氢氯吡格雷释放的影响:固定其它因素不变,考察选用不同比例的MCC 和 -starch ,即 MCC 与 -starch 的质量比例

15、为 80:0、 40:40、 20:60、 0:80时,硫酸氢氯吡格雷的释放情况,结果见图 3。实验结果表明, MCC 对硫酸氢氯吡格雷的释放具有一定的抑制作用,随着 MCC 用量越低,硫酸氢氯吡格雷释放越完全,综合考虑,作者选择 MCC 与 -starch 的质量比例为 20:60。第 3期 王 玉等:复方阿司匹林 /硫酸氢氯吡格雷双层缓释片的制备 85 m (MCC : m(-starch=80:0; m (MCC : m( -starch=40:40;m (MCC : m(-starch=20:60; m (MCC : m(-starch=0:80Fig.3 Effect of dilu

16、ent level on the in vitro release of clopidogrel bisulfate (n =3c. 考察崩解剂对硫酸氢氯吡格雷释放的影响:作者以交联聚维酮(polyvinylpyrrolidone ,简称 PVPP 为崩解剂, 考察其用量分别为 4、 8、 12 mg以及不加崩解剂时, 硫酸氢氯吡格雷的释放情况, 结果见图 4。 m (PVPP=4 mg; m (PVPP=8 mg; m (PVPP=12 mg; ×m (PVPP=0mgFig.4 Effect of PVPP amount on the in vitro release of cl

17、opidogrel bisulfate实验结果表明, 随着 PVPP 用量增加, 硫酸氢氯吡格雷释放速度增加, 但用量为 8.0 mg和 12.0 mg时,释放几乎无影响,所以作者选择 PVPP 用量为 8.0 mg。即硫酸氢氯吡格雷速释层处方为:硫酸氢氯吡格雷 97.9 mg 、预胶化淀粉 60.0 mg 、微晶纤维素 20.0 mg、交联聚维酮 8.0 mg 、滑石粉 5.0 mg。2.4 最终处方的确定通过单因素考察结果,复方阿司匹林/硫酸氢氯吡咯雷双层缓释片的处方组成如下。阿司匹林缓释层成分为:阿司匹林 150.0 mg、羟丙甲基纤维素 K15M 100.0 mg、枸橼酸86 中 国

18、药 剂 学 杂 志 第8卷 7.5 mg、滑石粉 5.0 mg；硫酸氢氯吡格雷速释层成分为：硫酸氢氯吡格雷 97.9 mg、预胶化淀粉 60.0 mg、微晶纤维素 20.0 mg、交联聚维酮 8.0 mg、滑石粉 5.0 mg。 按照最佳处方制备 3 批复方阿司匹林/硫酸氢氯吡格雷双层缓释片， 依照释放度测定方法测定体 外释放度，3 批复方缓释片累计释放曲线见图 5、6。由图 5 可见，CPB 在 45 min 内溶出度>90%。 将 ASP 释放曲线分别按零级、一级及 Higuchi 方程进行拟合，结果见表 3，其中 t 为时间，Mt 为 t 时刻的药物释放量，M为最大药物释放量。线性

19、关系中相关系数 r 越接近 1，说明拟合效果越好。 Batch 1; Batch 2; Batch 3 Fig.5 In vitro release profiles of CPB from the three batches of tablets in water Batch 1; Batch 2; Batch 3 Fig.6 In vitro release profiles of ASP from the three batches of tablets in water 第3期 王 玉等：复方阿司匹林/硫酸氢氯吡格雷双层缓释片的制备 87 Table 3 The release pat

20、tern of aspirin sustained-release tablets Release pattern Zero order First order Higuchi Fitting equation Mt=3.960 3t+8.137 5 ln(100-Mt= -0.158 1 t+5.031 7 Mt=24.148t1/2-21.721 R 0.992 2 0.937 2 0.996 7 3 讨论 a. 由于粉末直接压片工艺过程简单，不必制粒、干燥，节能省时，保护药物稳定性，并且在试 验中发现湿法制粒和粉末直接压片法制备的复方缓释片，ASP的释放曲线无明显变化，所以本文作 者选粉

21、末直接压片法作为制备方法。 b. CPB是一种水溶性药物，所以崩解成为影响其溶出的限速步骤。作者选择PVPP作为崩解剂， 是因为其在水中迅速溶胀但不会出现高黏度的凝胶层，并且PVPP具有高的毛细管活性，因而能迅速 地将水吸收到药片中。由于内部压力（溶胀压力）超过了药片的强度，又由于交联之间有着折叠分 子链，当水或水溶液渗入时，便被突如其来的冲击而伸长，被迫立即分离、膨胀，结果使净体积增 加（在5 min内大约增大2倍） ，并立刻发生崩解。崩解性能十分优越。 c. CPB速释片部分选预胶化淀粉及微晶纤维素作为稀释剂，是因为微晶纤维素具有良好的流动 性，而预胶化淀粉对CPB有稳定作用，可能是由于预

22、胶化淀粉是将普通淀粉预胶化，破坏了淀粉的 分子间氢键甚至破坏淀粉颗粒，使淀粉的微观结构发生了较大的变化。它结构疏松，具有较强的吸 湿性，也具有一定固着水分的能力，这些性质可能阻碍药物与水分的接触及反应，起到延缓药物降 解的作用。 参考文献： 1 SULLIVAN J. Dual antiplatelet therapy with clopidogrel and aspirin J. Am J Health-Syst Pharm, 2008, 65: 1134-1143. 2 宋小莉,张文伟. 高效液相色谱法测定复方阿司匹林片中阿司匹林的溶出度J. 中国现代应用药学杂志, 2003, 20(4:

23、 308-310. 3 刘绍飞. 阿司匹林湿法制粒压片及质量检查J. 大理学院学报, 2005, 4(1: 34-36. Preparation of compound aspirin-clopidogrel double-layed sustained-release tablets bisulphate WANG Yu,WANG Dong-kai, ZHANG Xiao-jun, HAN Xiao, LIU Xiang-nan, SUN Nian (School of Pharmacy , Shenyang Pharmaceutical University , Shenyang 110016, China Abstract：Objective To prepare the compound aspirin- clopidogrel bisulfate tablets by using aspirin as the sustained-release part and clopidogrel bisulfate as the quick-release part. Method The content of the two 88 中