浅论阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎的临床研究进展

1、浅论阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎的临床研究进展         【关键词】  阿德福韦酯;肝炎，乙型，慢性我国感染乙肝病毒(HBV)的患者众多，其中有相当一部分患者为慢性乙型肝炎(CHB)，这些患者中随着疾病的进展最终可发展为肝硬化和肝癌，严重威胁着人们的生活质量和生命安全。抗病毒治疗是阻止CHB进展的主要方法，过去临床上常用的核苷类药拉米夫定存在着治疗周期长、容易发生耐药等缺陷，而阿德福韦酯(adefovir dipivoxil, ADV)为新一代核苷类抗病毒药物，自2005年制定的慢性乙型肝炎防治指南将

2、其推荐为一线抗病毒药物以来，ADV在临床上得到了广泛应用并取得了较好的治疗效果，现就ADV治疗CHB的临床研究进展综述如下。1ADV的作用机制ADV是腺嘌呤磷酸酯化合物阿德福韦的亲脂性前体，口服后在非特异性酯酶水解作用下迅速转化为阿德福韦发挥抗病毒作用，而且阿德福韦在肠道中的吸收率和体内的生物利用度都较高。ADV作用机制为：与脱氧腺苷三磷酸底物竞争性结合以及整合到HBV DNA链来终止病毒DNA链延长，从而抑制HBV DNA多聚酶活性;免疫调节作用。在研究乙型肝炎患者治疗过程中宿主的免疫应答中发现，ADV可以调节Th1/Th2细胞的表达水平，使免疫反应由Th2型向Th1型逆转，打破了CHB患者

3、原有的免疫耐受，对CHB患者进行了免疫功能的重建1。2治疗方案及效果2.1单用ADV治疗在一项对96例CHB患者的随机、双盲与安慰剂平行对照试验中，到治疗12周时，ADV组血清HBV DNA较基线下降水平、HBV DNA完全抑制率、血清转换率和ALT复常率均显着高于对照组，且未发生任何不良事件。因此认为ADV在治疗CHB方面具有显着效果。尚莉莉研究发现使用ADV治疗CHB，到治疗12个月时HBV DNA阴转率为50%，其中HBV DNA107拷贝/ml的阴转率为66.7%，而107拷贝/ml的阴转率为23.0%。2.2ADV联合中药治疗多项临床研究表明ADV联合中药治疗CHB有较好的临床效果，

4、目前与ADV联合较多的中药为苦参素。赵文莉等应用苦参素联合ADV治疗乙型肝炎85例，在治疗12、24、48周时HBV DNA阴转率分别为19.0%、57.1%和66.7%，在治疗12周和24周时HBeAg阴转率治疗组分别为19.0%、35.7%，均高于同期单独应用ADV患者。而杨清等发现CHB患者单用ADV和与苦参素联用对肝功能恢复、HBV-DNA转阴及HBeAg/HBeAb转换方面均无差异，但两药联合似能降低病毒变异率，并有明显抗纤维化作用。此外，一些研究还将ADV与其他一些中药或中成药治疗CHB，结果均表明ADV联合这些中药对于改善肝功能和病毒学指标方面均有较好的作用。2.3ADV联合西药

5、治疗胸腺肽1是具有多种生物调节功能的免疫增强药，有利于乙肝病毒的清除，临床上常与ADV联用治疗CHB。张国栋等在对70例CHB患者的研究发现，经ADV联合胸腺肽1治疗48周后，与单独应用ADV比较，两药联用的HBeAg阴转率和HBeAg/抗-HBe转换率为58.3%和38.8%，但两组HBV DNA阴转率及ALT复常率比较差异无显着性。拉米夫定联合ADV治疗CHB常用于治疗拉米夫定耐药患者，张洪兰等报道给予33例服用拉米夫定耐药CHB的患者服用ADV治疗，用ADV治疗24周时，30例患者肝功能好转或恢复正常，HBV-DNA水平显着下降。王素平等还比较了拉米夫定联合/序贯ADV治疗CHB的效果，

6、经过36个月治疗后，拉米夫定、ADV序贯联合治疗在HBV-DNA阴转率、YMDD变异率和HBeAg/HBeAb转换率均好于单独ADV治疗组和ADV联合拉米夫定组。此外，还有研究分析了ADV联合乙肝疫苗治疗CHB，结果提示经治疗后血清HBV DNA阴转率、HBeAg阴转率、HBeAb阳转率和ALT复常率方面均取得较好的效果。2.4对HBeAg阴性的治疗HBeAg阴性的CHB患者比例为37%54%，该类患者对抗病毒治疗的持续应答率较低，停药后易复发，需要长期治疗10。而且研究表明HBeAg阴性的CHB患者并发肝细胞癌的比例高于HBeAg阳性的CHB患者11，因此临床上也逐渐对这部分患者重视起来。A

7、DV对HBeAg阴性的CHB者患者也有较好的疗效，杨建军报道12ADV治疗HBeAg阴性的CHB者HBV DNA较治疗前显着下降，肝功能也得到改善。对于ADV治疗HBeAg阴性CHB疗效与HBV基因型的关系，胡章勇等13研究后认为ADV治疗HBeAg阴性CHB的疗效与HBV基因型B或C型无关。还有研究认为，随着治疗时间的延长，发生病毒学应答的例数越多;越早获得病毒学应答的HBeAg阴性CHB患者，其最终获得完全应答的可能性越大14。2.5对YMDD变异CHB患者的治疗体外研究表明，在HBV DNA多聚酶基因上含对拉米夫定相关耐药突变的变异株(L180M、M240V/I、L180M+M204V、

8、V173L)均对ADV敏感15。一项Meta分析表明，采用AD加拉米夫定联合治疗拉米夫定耐药的CHB，较之单用ADV更能显着地提高HBV-DNA、HBeAg转阴率、血清学转换率和ALT复常率，降低病毒学突破发生率和耐AD基因突变发生率16。邱源旺等17研究CHB YMDD变异后的治疗，其中单用ADV，ADV联合拉米夫定序贯ADV，ADV联合拉米夫定3种方案治疗后CHB基因型耐药率分别为16.7%、13.3%和0。韩立兵等18报道ADV联合拉米夫定和单用ADV治疗48周后患者复常率分别为83.2%、79.4%，HBV DNA转阴率分别为75.7%、70.5%，HBeAg转阴率分别为35%、28%

9、，血清转换率分别为15%、12%。 因此，ADV对YMDD变异的CHB患者也有较好的疗效。         3ADV的耐药性耐药的发生是CHB长期抗病毒治疗的严重问题，可导致HBV DNA复制反弹、血清标志物转阴率下降，甚至会导致肝衰竭发生，从而影响后续抗病毒治疗和改善肝功能的疗效。虽然ADV耐药的发生率较拉米夫定低，但随治疗时间的延长耐药率也会不断升高。在一项临床试验中，184例HBeAg阴性、核苷类初治的CHB患者被随机分组接受ADV10mg/d和安慰剂治疗，HBV对ADV的第1、2、3年耐药率分别为0、3%、

10、5.9%19。另一项临床实验表明，ADV治疗HBeAg阴性CHB患者在第1、2、3、4、5年的耐药率分别为0、2%、11%、18%、28%20。由于ADV的耐药位点主要为rtN236T和rtA181V/T，并且病毒表型对抗病毒药物的敏感性大小与发生耐药的危险度有关，因此在患者接受核苷类似物抗病毒治疗前进行HBV的基因型测定，能帮助医务人员对患者可能发生耐药的时间及程度进行评估，有利于药物耐药的预防。对于已经发生ADV耐药的处理方法主要有：对未用过其他核苷类药物治疗者，使用其他抗病毒药物替代，如改由恩替卡韦替代治疗;联合用药，对拉米夫定耐药的患者使用拉米夫定联合ADV治疗后，ADV耐药发生的概率

11、小于单独用ADV;免疫调节法，如改用聚乙二醇干扰素以及治疗性疫苗治疗，但这方面研究还不够充分，临床尚未有统一意见。4结语总之，ADV对HBV DNA复制有明显的抑制作用，与中药或西药联用后治疗效果更好，并且对HBeAg阴性、YMDD变异的CHB患者也有显着的疗效，而且耐药发生率较低，是目前治疗CHB的较好药物之一。但ADV长时间使用的安全性、有效性及耐药方面还需临床上  1Stoop JN, van der Molen RG, Kuipers EJ, et al. Inhibition of viral replication reduces regulatory T cells a

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