肿瘤遗传课件

1、肿瘤遗传1第十二章第十二章 肿瘤遗传学肿瘤遗传学肿瘤遗传2n肿瘤肿瘤 （tumor):tumor):由一群生长失去正常调由一群生长失去正常调控的细胞形成的新生物（控的细胞形成的新生物（neoplasm)neoplasm)n所有恶性肿瘤都是基因突变的结果。所有恶性肿瘤都是基因突变的结果。gf00010038:肿瘤遗传3类型类型来源来源比例比例癌癌上皮细胞上皮细胞 85%85%肉瘤肉瘤结缔组织、骨或肌肉组结缔组织、骨或肌肉组织的细胞织的细胞 2%2%淋巴瘤淋巴瘤免疫系统特别是脾及淋免疫系统特别是脾及淋巴结的白细胞巴结的白细胞 5%5%白血病白血病 骨髓造血细胞骨髓造血细胞 3%3%肿瘤遗传4n家族

2、性癌家族性癌 (familial carcinoma)n 一个家族的多个成员患有恶性肿瘤，一个家族的多个成员患有恶性肿瘤，而不一定是遗传性的，所患肿瘤种类而不一定是遗传性的，所患肿瘤种类各异。各异。n癌家族癌家族 (cancer family)n 一个家族中多个成员患有同一种遗传一个家族中多个成员患有同一种遗传性恶性肿瘤。性恶性肿瘤。肿瘤遗传5一、肿瘤的染色体异常一、肿瘤的染色体异常单克隆起源单克隆起源 多克隆性多克隆性 干系干系众数众数 旁系旁系第一节第一节 染色体异常与肿瘤染色体异常与肿瘤肿瘤遗传6n肿瘤细胞肿瘤细胞CS数目畸变：数目畸变：多为非整倍体多为非整倍体n 超二倍体超二倍体n 亚

3、二倍体亚二倍体n 亚三倍体亚三倍体69n 亚四倍体亚四倍体92n 多倍体多倍体肿瘤遗传7肿瘤遗传8肿瘤遗传9n标记染色体：标记染色体：由于肿瘤细胞的增殖失由于肿瘤细胞的增殖失控等原因导致细胞有丝分裂异常并产控等原因导致细胞有丝分裂异常并产生部分染色体断裂与重接，形成了一生部分染色体断裂与重接，形成了一些结构特殊的染色体。些结构特殊的染色体。n特异性标记染色体特异性标记染色体n非特异性标记染色体非特异性标记染色体肿瘤染色体结构异常肿瘤染色体结构异常( (tumortumor chromosome structural aberration)chromosome structural aberra

4、tion)肿瘤遗传10二、二、PhPh染色体染色体 Philadelphia chromosomePhiladelphia chromosomen1960，philadelphia CMLnt（9；22）（）（9q34；22q11），），形成形成22q-；9q+n9q34的的abl基因与基因与22q11的的bcr基因形成基因形成融合基因，具升高的酪氨酸蛋白激酶融合基因，具升高的酪氨酸蛋白激酶活性活性此病根源。此病根源。肿瘤遗传11Ph Ph 染色体的重要临床意义：染色体的重要临床意义： 大约有大约有 95 % 95 % 的慢性粒细胞白血病病例都是的慢性粒细胞白血病病例都是Ph Ph 阳性，因此

5、它可以作为诊断的依据，也可以用作阳性，因此它可以作为诊断的依据，也可以用作区别临床上的相似，例如区别临床上的相似，例如 Ph Ph 为阴性的其他血液病为阴性的其他血液病（骨髓纤维化）。（骨髓纤维化）。 有时有时Ph Ph 先于临床症状出现，故又可以用于早期先于临床症状出现，故又可以用于早期诊断。诊断。 此外，已知此外，已知 Ph Ph 阴性的慢性粒细胞白血病患者对阴性的慢性粒细胞白血病患者对治疗反应差，预后不佳。治疗反应差，预后不佳。肿瘤遗传12肿瘤遗传13肿瘤遗传14肿瘤遗传15n1414q q+ +染色体染色体n见见90% 90% BarkittBarkitt淋巴瘤患者。淋巴瘤患者。nt

6、t（8q248q24；14q3214q32）形成形成8 8q-q-；1414q+q+染色体染色体, , n2222q-q- ：n脑膜瘤时脑膜瘤时；n1313q-q-：n视网膜母细胞瘤视网膜母细胞瘤；三、其他特异性标记染色体三、其他特异性标记染色体肿瘤遗传16肿瘤遗传17肿瘤遗传18一、概念：一、概念：n癌基因（癌基因（oncogene):oncogene):能引起细胞癌变的基因。能引起细胞癌变的基因。n原癌基因（原癌基因（proto- oncogene)proto- oncogene)细胞癌基因细胞癌基因（cellular oncogene,C-onc)cellular oncogene,C-

7、onc) 细胞基因组内正常核苷酸序列，与病毒癌基因细胞基因组内正常核苷酸序列，与病毒癌基因序列有同源性，突变后成癌基因。序列有同源性，突变后成癌基因。n病毒癌基因（病毒癌基因（viral oncogene,v -onc):viral oncogene,v -onc): 逆转录病毒基因组中引发肿瘤的核苷酸序列。逆转录病毒基因组中引发肿瘤的核苷酸序列。第二节第二节 癌基因癌基因肿瘤遗传19二、细胞癌基因的分类二、细胞癌基因的分类n1、生长因子类、生长因子类 c-sisn2、蛋白激酶类（生长因子受体类）、蛋白激酶类（生长因子受体类） c-trkn3、信号传递蛋白类、信号传递蛋白类 c-ras； c-

8、raf；c-mos；c-srcn4、核内转录因子类、核内转录因子类 c-myc；c-fos；mybn5、程序性细胞死亡调节因子程序性细胞死亡调节因子 c-bcl2肿瘤遗传20n1 1、突变、突变n2 2、扩增、扩增n3 3、染色体重排、染色体重排三、癌基因的激活机制三、癌基因的激活机制肿瘤遗传211. 1.点突变（点突变（point mutation)point mutation)：n突变的癌基因通过其编码的蛋白质结突变的癌基因通过其编码的蛋白质结构的改变而激活。变异通常涉及一些构的改变而激活。变异通常涉及一些关键的蛋白调节区域，导致突变不受关键的蛋白调节区域，导致突变不受调控并出现持续活性。

9、调控并出现持续活性。n例：膀胱癌：例：膀胱癌：C-ras:GGC(甘）甘）H-ras:GTC(缬）缬）nP21构变构变细胞癌变细胞癌变肿瘤遗传222.2.基因扩增基因扩增gene amplifacationgene amplifacationn细胞癌基因通过复制使其拷贝数大量细胞癌基因通过复制使其拷贝数大量增加而激活。增加而激活。n基因扩增的细胞遗传学表现：基因扩增的细胞遗传学表现： HSR：匀质染色区匀质染色区 DMs：双微体双微体肿瘤遗传23MycMyc基因扩增形成双微核（黄色）的核型基因扩增形成双微核（黄色）的核型 引自引自Molecular Biology of the Cell. 4

10、th ed. 2002 Molecular Biology of the Cell. 4th ed. 2002 肿瘤遗传24肿瘤遗传25MycMyc基因基因扩增形成扩增形成均染区（均染区（黄色）的黄色）的核型核型 引自引自Molecular Molecular Biology of Biology of the Cell. the Cell. 4th ed. 4th ed. 2002 2002 肿瘤遗传26肿瘤遗传273、染色体重排、染色体重排n染色体断裂与重排导致细胞癌基因在染染色体断裂与重排导致细胞癌基因在染色体上的位置发生改变，使原来无活性色体上的位置发生改变，使原来无活性或低表达的癌基

11、因易位至一个强大的启或低表达的癌基因易位至一个强大的启动子、动子、 增强子或转录调节元件附近，增强子或转录调节元件附近，或由于易位而改变了癌基因的结构并与或由于易位而改变了癌基因的结构并与其他高表达的基因形成所谓的其他高表达的基因形成所谓的融合基因融合基因，进而癌基因的正常调控作用减弱，并使进而癌基因的正常调控作用减弱，并使其激活及具有恶性转化的功能。其激活及具有恶性转化的功能。肿瘤遗传28原癌基因激活的可能途径原癌基因激活的可能途径 肿瘤遗传29肿瘤抑制基因肿瘤抑制基因(tumor suppressor gene)是一类存在于正常细胞中的、与原癌是一类存在于正常细胞中的、与原癌基因共同调控细

12、胞生长和分化的基因，基因共同调控细胞生长和分化的基因，也称抗癌基因也称抗癌基因(anti-oncogene)或隐性或隐性癌基因癌基因(recessive oncogene)。第三节第三节 肿瘤抑制基因肿瘤抑制基因Tumor suppressor gene肿瘤遗传30n一一 、P53P53基因基因n1. 1.基因定位基因定位于于17P13.117P13.1，长，长20kb,11E,20kb,11E,编编码码393aa,53KD393aa,53KD的蛋白质。的蛋白质。n2 2蛋白功能：蛋白功能：P P5353蛋白（转录因子）蛋白（转录因子）与特异性与特异性DNADNA结合，可诱导细胞周期结合，可诱

13、导细胞周期G1G1阻断、细胞凋亡、细胞分化，保护阻断、细胞凋亡、细胞分化，保护基因组的完整性、抑制肿瘤细胞的生基因组的完整性、抑制肿瘤细胞的生长等。长等。肿瘤遗传31P53蛋白肿瘤遗传32n3.P533.P53基因功能失活机制：基因功能失活机制：n1 1） P53P53基因突变，致基因突变，致P53P53蛋白不能与蛋白不能与DNADNA结合结合n2 2）MDM2MDM2癌基因负调节：癌基因负调节：mdm2mdm2蛋蛋白与白与P53P53蛋白结合，不能抑制细胞增蛋白结合，不能抑制细胞增殖。殖。n3 3）病毒癌蛋白与）病毒癌蛋白与P53P53蛋白结合，抑制蛋白结合，抑制其活性。其活性。肿瘤遗传33

14、n结构：结构：位于位于1313q14.1q14.1；27E27En编码编码prb,928aa,110KD,(prb,928aa,110KD,(核磷酸核磷酸pr)pr)nPrbPrb功能功能：调节细胞周期，低磷酸化时：调节细胞周期，低磷酸化时可抑制细胞增殖。可抑制细胞增殖。nRBRB基因突变基因突变：剪接错误：剪接错误 点突变点突变 启动启动子区缺失子区缺失 致致RBRB基因功能丧失基因功能丧失二二 、RBRB基因（基因（retinoblastoma,RB)retinoblastoma,RB)肿瘤遗传34RB基因及表达产物肿瘤遗传35RbRb基基因因的的作作用用 肿瘤遗传36n一一 、单克隆起源

15、学说、单克隆起源学说n体细胞体细胞致癌物致癌物突变突变增殖优势增殖优势肿瘤肿瘤细胞死亡细胞死亡修复修复第四节第四节 肿瘤发生的遗传学说肿瘤发生的遗传学说肿瘤遗传37二、肿瘤发生的染色体理论二、肿瘤发生的染色体理论肿瘤细胞来源于正常细胞，具有某种异常染肿瘤细胞来源于正常细胞，具有某种异常染色体的细胞是一种有缺陷的细胞，染色体畸变是色体的细胞是一种有缺陷的细胞，染色体畸变是引起正常细胞向恶性转化的主要原因。引起正常细胞向恶性转化的主要原因。“恒定或特异的恒定或特异的”标记染色体标记染色体肿瘤遗传38三、肿瘤发生的癌基因理论三、肿瘤发生的癌基因理论人类肿瘤的发生发展与体细胞中累积的各种人类肿瘤的发生

16、发展与体细胞中累积的各种遗传学改变相关。这些遗传变异涉及染色体重排遗传学改变相关。这些遗传变异涉及染色体重排和癌基因的激活。和癌基因的激活。原癌基因是正常细胞中的一些基因，是细胞原癌基因是正常细胞中的一些基因，是细胞生长发育所必需的。一旦这些基因在表达时间、生长发育所必需的。一旦这些基因在表达时间、表达部位、表达数量及表达产物结构等方面发生表达部位、表达数量及表达产物结构等方面发生了异常，就可以导致细胞无限增殖并出现恶性转了异常，就可以导致细胞无限增殖并出现恶性转化。化。肿瘤遗传39n视网膜母细胞瘤视网膜母细胞瘤 两次或以上突变两次或以上突变遗传型遗传型：1 1次生殖细胞次生殖细胞 2 2次体

17、细胞次体细胞 多发多发 双双 早早非遗传型非遗传型：2 2次均在体细胞次均在体细胞 单单 晚晚四四 、二次突变学说、二次突变学说 KnudsonKnudson肿瘤遗传40rbRBRB RBRB RBRB RBRB rbRB RBrbRB第第一一次次突突变变（生生殖殖细细胞胞）rbrb第第二二次次突突变变（视视网网膜膜母母细细胞胞）rb视视网网膜膜母母细细胞胞染染色色体体缺缺失失遗遗传传型型RB发发生生的的二二次次突突变变图图解解肿瘤遗传41RB RBRB rbrbrb第第一一次次体体细细胞胞突突变变第二次体细胞突变散散发发型型的的RB发发生生的的二二次次突突变变图图解解肿瘤遗传42肿瘤遗传43肿瘤遗传44n即多步骤致癌（即多步骤致癌（multistep multistep carcinogenesis)carcinogenesis)n基本内容：基本内容：一个细胞的恶性转化至少需一个细胞的恶性转化至少需要两次以上的遗传损伤的打击，经多步要两