白蛋白结合型紫杉醇的研究进展

1、白蛋白结合型紫杉醇的研究进展尹晓东 , 姚 嫱 , 李维廉Resea rch pr og ress on nanopa rti cl e a lbu m i n-bound paclit axelY I N X i a o-dong , YAO Q iang , LIW ei-li a nD epart m ent of oncology, T ianjin Un i on M edical Centre . T ianjin 300121, Ch i na .Abstrac t N anoparticle a l bu m i n-bound pac litaxe l is a nove l

2、 for m ulation of pac li taxe l tha t does no t requ ire t he syn thetic so l vent carrier used w i th othe r taxanes . It is g i ven as a 30m i n i ntravenous i nf us i on w ithout cortico stero i d o r an ti h istam i ne pre m edicati on . It exp l o its t he natural properties of albu m i n to in

3、crease uptake and accu mu l a ti on of pac lita xe l i n t he t umo r t hrough gp60-m ediated endo t he lial transcytos i s , and i nteracti on w ith the albu m i n-bi nding prote i n SPARC (secreted pro tein , ac i d ic and rich i n cysteine. P recli nica lm ode ls have shown tha t nab-paclitaxe l

4、has grea te r antitu m or acti v ity t han solven t-based pac litaxe l and tha t lead t o t he c li n ical testi ng o f nab-pac litaxe l i n chemo therapy on t he pati ents w it h m ali gnant tu mo rs . So m e results are m ade us i nspiring .K ey word s nanoparticle a l bum i n-bound pac litaxe; l

5、ma li gnant t u m o rs ; chemo therapyM odern O nco l ogy 2011, 19(07:1449-1452指示性摘要 纳米颗粒白蛋白结合型紫杉醇是一种全新剂型紫杉醇类药物 , 它不需要合 成的溶剂作 为载体 , 不需要皮质类固醇或抗组胺药物等预处理 , 静脉滴注时间短 (30m i n 。白 蛋白结合型 紫杉醇利用 了白蛋白 的 自然生物特性 , 通 过 gp-60介导的内皮细胞跨膜 转运和 一种与 白蛋白 结合的 蛋白 SPARC(一种酸 性的富 含 半胱氨酸的分泌蛋白 的相互作用而增 加肿瘤组织对紫杉醇的摄取和蓄积 , 临床前模 型研究证

6、实 白蛋白结 合 型紫杉醇与溶剂型紫杉醇相比 , 抗肿瘤活性明显增强。以此为基础 , 近年 国内外进行 了一系列白 蛋白结合 型 紫杉醇应用于各种恶性肿瘤化疗的临床研究 , 并且取得了令人鼓舞的结果。关键词 白蛋白结合型紫杉醇 ; 恶性肿瘤 ; 化疗中图分类号 R730. 3 文献标识码 A DO I :10. 3969/.j issn . 1672-4992. 2011. 07. 66文章编号 1672-4992-(2011 07-1449-04紫杉醇是一种广 谱抗 癌药 , 对多 种恶 性肿 瘤如乳 腺癌、 卵巢癌、 非小细胞 肺癌、 头颈 部肿 瘤等都 显示 出较肯 定的 临 床疗效。但

7、临床常用的溶剂型紫杉醇高 度不溶于水 , 均以 聚 氧乙烯蓖麻油和无 水乙醇 作为 助溶 剂。聚氧 乙烯蓖 麻油 本 身具有生物学效应 , 对安 全性 和有效 性产 生影响 , 如 严重 过 敏反应、 神经毒性 、 血液学 毒 性等 , 从 而造 成紫 杉醇 的使 用 剂量受到限制 1-2, 且聚氧乙烯蓖麻 油在血循环 中形成大 量 微滴并将紫杉 醇包 裹 , 减 少了 离 开血 循环 进 入组 织的 紫 杉 醇 , 从而降低了紫 杉醇的 量效 关系 , 药代 动力 学上是 非线 性 药代动力学关系 3, 4-6。白蛋白结合型紫杉醇 是一种不含 聚 氧乙烯蓖麻油、 以人血白蛋白作为药 物载体与

8、 稳定剂的新 型 紫杉醇白蛋白冻干 剂。其去 除了 与有机 溶剂 有关的 不良 反 应 , 提高了使用紫 杉醇化 疗时 的安全 性及 量效关 系 , 患者 用 药前不需接受预处理 , 药代 动力学呈线性关系。1 白蛋白结合型紫杉醇作用机制白蛋白结合型紫杉醇是由紫杉醇结合于白蛋白形成纳收稿日期 2010-08-24修回日期 2010-11-29作者单位 天津市人民医院肿瘤科 , 天津 300121作者简介 尹晓东 (1976-, 男 , 天津人 , 硕士 在读 , 主 要从事 肿 瘤内科工作。 E -m ai:l yi n li xuan08s i na . co m 米颗粒的全新的紫杉 醇制剂

9、 7。 与白蛋 白结 合的紫 杉醇 颗 粒平均直径 130n m 。白 蛋白 结合 型紫 杉醇 利用 白蛋 白作 为 人体疏水性分子的自然 载体 的生 物特性 增加 了紫杉 醇在 肿 瘤细胞中的分布 , 因此不必使用 合成的溶剂 8。白蛋白结 合 型紫杉醇中的白蛋白部 分与 与血 管内皮 细胞 膜表面 的特 异 的白蛋白细胞表面受体 (gp60 结合 9, 激活细胞膜囊泡的 主 要成分窖蛋白 -1, 导致 受体 介导 的白蛋 白药 物复合 体进 入 细胞膜穴样凹 陷 , 随 后完 成 跨膜 转运 , 药物 进入 肿 瘤细 胞。 肿瘤组织间隙对白蛋白 结合 型紫 杉醇的 摄取 和蓄积 通过 白

10、蛋白与 SPARC (富含半胱氨酸的酸性 分泌蛋 白 蛋 白之间 的 相互作用得 到加 强 10、 11。肿瘤 分泌 的 SPARC , 功 能类 似 白 蛋白受体 , 能专门吸引和黏附白 蛋白 , 因此 SPAR C 蛋白能 特 异性地吸附与白蛋白结合的细胞毒药物 , 并把 它聚集在肿 瘤 细胞上 , 从而提高了局部药物浓度 , 增强 对肿瘤的 杀伤能力。 许多种肿瘤包括乳腺癌都过度表 达 SPARC 12, 使用 SPARC 阳性的 M X -1乳腺癌异种移植模型的 临床前研究 显示白 蛋 白结合型紫杉醇较相同 剂量 的溶 剂型紫 杉醇 肿瘤细 胞内 紫 杉醇浓度高 33%8。其他头颈癌患

11、者的 研究显示 高 SPARC 表达的肿瘤经白蛋 白结 合型紫 杉醇 治疗疗 效较 好 10、 11, 由 此提示 SPARC 可能成为白蛋白结合型紫 杉醇治疗 有效的 生 物标志物 11、 13。在临床前多种肿瘤模型研究中 , 白蛋白结 合型紫杉醇 与 1449现代肿瘤医学 2011年 7月 第 19卷第 7期 M ODERN ONCO LOGY, J u l 2011, VO I 19, NO 7溶剂型紫杉醇相比较 8显 示出了 令人鼓 舞的 抗肿瘤 活性 和 较轻的不良反应 , 白蛋白结 合型紫杉醇进入了临床研究。 2 白蛋白结合型紫杉醇治疗恶性肿 瘤的临床研究2. 1 白蛋白结合型紫杉

12、醇治疗转移性乳腺癌一项国际多中心的随机 III 期临床 试验 (CA 012 直接 比 较了白蛋白结合型紫杉 醇和 溶剂 型紫杉 醇治 疗转移 性乳 腺 癌的抗肿瘤活性和安全性 14, 研 究包括了 5个国 家的 70个 研究中心 (加拿大、 俄罗 斯、 乌 克兰、 英国和 美国等 , 共入 组 460例有可测量病变的 M BC 患者 , 按 1 1配 比随机 分配到 两 个 3周方案治疗组 , 一 组是 白蛋 白结 合型 紫杉 醇 260m g /m2静脉输注 30分钟 , 不使用 预防给药 , 另一组是溶剂型紫 杉醇 组 , 使用批准的剂量 175m g /m2静脉输注 3小时 , 使用皮

13、质 激 素和抗组织胺药物预防给药。460例入组患者中 , 83%的患者 是绝经后患者 , 76%的 患 者有 3处以上的转 移 , 86%的患 者入 组前 经过 了化 疗 , 59%转移性乳腺癌患者 经一线 化疗 后进 展。两组 的患者 中分 别 近有一半的患者接 受了至 少 6个周 期的化 疗。白蛋 白结 合 型紫杉醇中紫杉醇的剂量强度比溶剂型紫杉醇高 49%, 两组 分别为 (平 均 标准 差 85. 133. 118m g /m2/周 和 57. 02 3. 008m g /m2/周。 99%的溶 剂型 紫杉 醇治 疗周 期采 用 了 预防用药 , 而白蛋白结合型 紫杉醇在 95%的治疗

14、周期中未使 用预防用药。与溶剂型紫杉 醇相 比 , 白 蛋 白 结 合 型 紫 杉 醇 组 有 效 率 明 显 提 高 (主要研究终点 , 两组分别为 33%和 19%(P < 0. 001 。在亚组分析中 , 白蛋白结合型紫杉醇 也显示了较 好 的疗效。一线治疗两组的 有效率 分别 为 42%和 27%, (P = 0. 029 。二线及二线以 上治疗 两组的有 效率分 别为 27%和 13%(P =0. 006 。全组患者的中 位 TTP 白 蛋白结 合型紫 杉 醇明显长于溶剂型紫杉 醇 , 分别 为 23周和 16. 9周 (风险 比 H r =0. 75, P =0. 006 。

15、二线及 二线以上 治疗的 患者中 两 组的 TTP 分别为 20. 9周和 16. 1周 (H r =0. 73, P =0. 020 。 虽然差异无统计学意义 , 但全组分析 中白蛋白 结合型紫杉 醇 治疗组中位总生存期长于溶剂型紫杉醇治疗组 , 分别为 65. 0周和 55. 7周 (P =0. 374 。二线和二线以上治疗组白蛋白 结 合型紫杉醇组的中位总生存明显长于溶 剂型紫杉 醇组 , 分 别 为 56. 4周和 46. 7周 (P =0. 024 。尽管白蛋白结合型 紫杉 醇组 紫杉醇 剂量 较溶剂 型紫 杉 醇增加了 9%, IV 度中性粒细胞减少的发生率 明显低于溶 剂 型紫杉

16、醇组 (两组 分别为 9%和 22%, P <0. 001 , 提 示溶 剂 (聚氧乙烯蓖麻油 可能 与粒细 胞下降 这项毒性 相关。正 如 预期 , 白蛋白结合型紫杉醇 中较高剂量 的 紫 杉 醇 导 致 的 神 经 毒 性 较 溶 剂 型 紫 杉 醇组更常见 (分别为 10%和 2%, P < 0. 001 。这项反应可以通过中断治疗和 减量而缓 解 , 缓解 至 度或 度的中位 时间是 22天。尽 管没有使用常规的 预防 用药、 输注时间与 溶剂型 紫杉 醇相比 明显 缩短 , 白蛋 白结 合 型紫杉醇组没有 发生严 重的 (III 度或 I V 度 过敏 反应。 相 反 ,

17、 尽管使用了标 准的预 防用 药 , 溶剂型 紫杉 醇组有 5个 患 者发生了 III 度过敏反应。一项入组了 210名中国转移性乳腺癌 患者的 III 期临 床 研究报告了相同的临床疗 效 15。患 者按 1 1配比随 机分 配 到白蛋白结合型紫杉醇组 , 260m g /m230分 钟静脉 注射 , 每 3周应用 , 不 使 用预 防用 药 ; 或溶 剂型 紫杉 醇组 , 175m g /m2, 3小时静脉注射每 3周应用 , 使用 标准的预防 用药。白蛋白 结 合型紫杉醇组总有效率明显高于溶剂型 紫杉醇组 , 两组分 别 为 54%和 29%(P <0. 001 。这种疗效上的优势

18、在亚组分 析 时也同样存在 , 一 线治 疗两组 的有 效率 分别 为 56%和 29% (P <0. 001, 在未使用 蒽环类 药物治 疗的亚组 中 , 白蛋白 结 合型紫 杉 醇 和 溶 剂 型 紫 杉 醇 组 的 有 效 率 分 别 为 61%和 21%, (P =0. 001 。中位 TT P 两组分别为 7. 6个月和 6. 2个 月 , (P =0. 078, 中位 无进 展生存 (PFS 分别 为 7. 6个月 和 6. 2个月 (P =0. 018 。虽然两 组之间无统 计学差异 , 白蛋 白 结合型紫杉醇组长 于溶剂 型紫 杉醇 组。最常 见的不 良反 应 是脱发和周

19、围神经病变 , 两种不良反 应在两组 中出现的频 率 相似。在 III 期临床研 究中 , 白蛋 白结 合型紫 杉醇 治疗 组较 溶 剂型紫杉醇组有效率明显提高、 TTP 方 面明显 延长 18个月。 在二线和二线以上患者的治疗中 , 显示了生 存期的益处 。与 溶剂型紫杉醇相比 , 白蛋白结合型紫 杉醇在安 全性方面也 有 一定的优势 , 尽管紫 杉醇 的剂 量有所 提高 , 血 液学毒 性的 发 生率却明显降低。虽然 采取 了比 溶剂型 紫杉 醇较短 的输 注 时间并且未使用预防用药 , 白蛋白结 合型紫杉 醇组发生过 敏 反应的风险却有所 降低。研 究证 实了白 蛋白 结合型 紫杉 醇

20、260mg /m2治疗转移性乳腺癌 的有效 性和安全 性 , 是对转 移 性乳腺癌患者有益的治疗选择。2. 2 白蛋白结合型紫杉醇治疗进展期 N SCLCG reen 16应用白蛋 白结合 型紫 杉醇 260mg /m23周方 案 治疗进展期非小细胞肺癌 (n =43, 中 位 PFS 为 6个 月 , 中 位 O S 为 11个月 , III 度粒细胞减少 9%(4例 , 未出现 I V 度 骨髓抑制 ; III 度以 上感觉神经病变 5%(2例 。 R izv i 17应用 白蛋白结 合型紫 杉醇 125mg /m2第 1、 8、 15天 给药 , 4周 为 1周期治疗 IV 期 N S

21、CLC 。中位 无进展 生存 4. 9月 , 中位总 生 存 11月 , 1年生存率 41%。 A llerton 18报道 白蛋白 结合型 紫 杉醇 100mg /m2第 1、 8、 15天给药 , 每 4周使用 +卡铂 AU C 6治疗 I V 期 非 小 细 胞肺 癌 , 最 长 随 访时 间 39周 , 总 有 效 率 50%, 中位疾病进展时间 TTP 28周 , 中性粒细 胞减少是最 常 见的毒性 44%, 没有严重的神经病变 (III 度或 I V 度 。 2. 3 白蛋白结合型紫杉醇治疗胰腺癌D. von H o ff 的 I /II 期白 蛋白 结合型 紫杉 醇加吉 西他 滨

22、 的研究 19(n=67 为每周应用 (1、 8、 15天 白蛋白结合型紫 杉醇 30分钟 静注、 吉 西 他 滨 30分 钟 静脉 注 射 , 每 28天 重 复 , 白蛋白结 合型紫 杉醇 剂量分 别为 100(n=20 、 125(n = 44 、 150m g /m2(n =3, 吉西 他 滨 1000mg /m2, CT 评价 CR 5%(3例 , PR 36%(24例 , S D ( 16w eeks 24%(16例 , DCR 疾病控制率 (确认的 CR +PR +SD 67%。所 有患者 (n =67, 中 位 PFS 6. 9月 , 中位 O S 10. 3月。剂 量 125

23、m g /m2白蛋白结合型紫杉醇治疗的患 者 , 中位 PFS 7. 9月 , 中 位 O S 目前尚未得到。 CA 19-9水平 与 RR 、 PF S 和 OS 密切 相关 , 治疗后 CA 19-9较治疗前下降 50%(n=42, 有效率 57% (24例 , 中位 PF S 8. 7月 , 中位 OS 12. 3月 ; 治疗后 CA 19-9较治疗前下 降 <50%(n =12, 有效 率 17%(2例 , 中 位 PFS 3. 6月 , 中位 O S 6. 2月 (P <0. 05 。白 蛋白结 合型紫 杉 醇 100、 125、 150mg /m2组 III 度粒 细胞

24、减少 发生 率 (% 分 别 为 35、 36、 33, I V 度血小板减少发生率 (% 分别为 5、 9、 33, III 度感觉神经毒性发生率 (% 5、 9、 0。通过 P 抗体进行的肿 瘤 细胞染色 (非基质成纤维细胞 显示 SPARC +的患者有效 率 高 (P =0. 027 。结论 :67例治疗的 患者对 于白蛋 白结合 型1450尹晓东 , 等 白蛋白结合型紫杉 醇的研究进展紫杉醇联合健 择方 案耐 受性 良好 , 最 大耐 受剂 量 (MTD 是125mg /m2白蛋白结合型紫杉醇 +1000m g /m2吉西 他滨。2. 4 白蛋白结合型紫杉醇治疗卵巢癌T ener i

25、e llo M 20进行了白蛋白 结合型紫 杉醇治 疗铂类 敏 感的复发性卵巢癌、 腹膜癌 和输卵管癌的 II 期临床研究 (n= 47, 卵巢上皮癌 37例 , 输卵管癌 1例 , 腹膜 癌 9例 。患者 每 周期的第 1天使用白蛋白结合型紫杉醇 260m g /m2, 30分 钟 内静注 , 21天为 1周期 , 患者每 3周 接受治疗 直到已证明 为 进展或不可耐受 的毒 性或治 疗已 达 6周 期。结 果 (% CR PR SD =31. 8 31. 8 31. 8, 中位起效时间 1. 8月 , 中位疗效 持 续时间 6. 5月 , III 度以上粒细胞减少 23. 9%, III

26、度以上神 经 病变 8. 7%。结论 :作为单药 , 白蛋白结合型紫杉醇是治疗 铂 类敏感的复发性卵巢 癌、 腹膜 癌或输 卵管 癌的有 效药 物 , 有 效率是 64%, 临床受 益率 是 77%, 不 良反 应可 以耐 受并 能 够处理 , 有必要 进行 白蛋白 结合 型紫 杉醇 联合 铂类 作为 一 线治疗的研究。2. 5 白蛋白结合型紫杉醇治疗转移性前列腺癌T. K o lev s ka 21进行了白蛋 白结合 型紫杉 醇一线 治疗 激 素抵抗的转移性前 列腺 癌的 II 期临 床研 究 (n=38 。患 者 每周使用白蛋白结合 型紫 杉醇 100mg /m2, 30分钟内 静注 ,

27、连续 3周 , 28天为 1周期。主要 研究终 点为 PSA 的 反应率。 判定标准 :有效 PSA 下降 >50%, 进展 PS A 升 高 >25%, 二 者之间为稳定 , 需持 续 8周。结 果 :35例 PS A 有 显效 应答 , 其中有效 25%(9例 , SD 43%(15例 , 临 床收 益 率 68%。 III 度以上血液学毒性 发生率 18%(7例 , 6例 出现 III 度 以 上非血液毒性 (包括 1例低钾 血症、 1例 肌无力、 2例疲劳、 1例发热、 1例神经病变 。结论 :白 蛋白结合 型紫杉 醇一线 治 疗激素抵抗的转移性前列腺癌显示出了 肯定的疗

28、效 , 且不 良 反应可以耐受。白蛋白结合型紫杉醇是一种全新的、 不需 要使用合成 溶 剂的紫杉 醇 制 剂。纳 米 技 术平 台 利 用 白蛋 白 的 特 性 通 过 gp60受体介导的途径帮助药物直接分布于肿 瘤细胞 , 与溶 剂 型紫杉醇相比 , 增加 了抗肿 瘤活 性 , 降低了 毒性。临 床多 项 研究均提示白蛋白结合 型紫 杉醇 治疗转 移性 乳腺癌 疗效 优 于溶剂型紫杉 醇 , 且 对其 他肿 瘤 亦显 示出 了 明显 的临 床 效 果 , 随着国内外各 项临床 研究 的深入 展开 , 可 以预测 白蛋 白 结合型紫杉醇将在恶性肿瘤治疗中发挥较大作用。参考文献1 W ei ss

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45、 C J Ryan, V H uey , et a. l Phas e II tri al of nab -p acli taxel as firs t li ne t h erapy of hor mone refract ory m et astatic p rost ate cancer (HRPC J.ASCO, 2009, 4:31118.(编校 :徐萌 奥曲肽与胃癌治疗的研究现状惠起源 , 魏晓萍指示性摘要 奥 曲肽 (OCT 是近年 人工合成的一种长效 八肽生长抑 素类似 物。大量研 究表明 , OCT 对肿 瘤细胞具有抗增殖、 诱导凋亡及抗 新生血管生成的作用 , 因此 O C

46、T 或生长抑素类似物将会为胃癌及其他恶 性肿瘤的治疗开辟一条新途径。关键词 胃肿瘤 ; 奥曲肽 ; 生长抑素类似物 ; 增殖 ; 凋亡中图分类号 R735. 2 文献标识码 A DO I :10. 3969/.j issn . 1672-4992. 2011. 07. 67 文章编号 1672-4992-(2011 07-1452-03奥曲肽 (oc t y eo ti de , OCT 是近年人工 合成的一种长效八 肽生长抑素类似物。 O CT 的 生物 活性明 显强 于天然 生长 抑 素 (som atostati n , SS T , 且半 衰期 更 长 , 作用 时 间更 长 久 ;

47、目 前 OCT 广泛 应用于 胰腺 炎和 消化 系统 出血 等疾 病的 治疗。 近年来研究证实 OCT 对多种肿瘤的生长有抑制作用 1-2, 已 经用于生长抑素受体 (som atostati n receptor , SSTR 表达阳 性 肿瘤的治疗 3。胃癌是威胁 人类 健康最 常见 的恶性 肿瘤 之 一 , 其发病率 和死 亡率 呈上 升 趋势。本 文就 OCT 与胃 癌 治 疗的近年研究现状作如下综述。1 SST 及类似物结构 、 特点 、 受体表达SST 是一种广泛分布于机 体多种 组织的 环状多肽 , 在 体 内以 14肽 (SST 14 和 28肽 (SST 28 两种天然形式存

48、在 , 具有 广泛的生物活性。 天然 SS T 作用 广泛、 选 择性不 强、 半衰 期 短 (约 1m i n, 因而目前人工合成了 多种 SST 类似物 , 以增 强 其作用 , 延长其半衰期。已合成的 SST 类似物 有八肽类似 物 奥曲肽 (octreo tide , S M S201-995 、 兰 瑞肽 (lanreoti de , B I M -304 、 伐普肽 (vap-reo ti de , RC -160 ; 七肽 类似 物有 TT -232; 六肽类似物有 seg litide(MK -678 等。在 这些类似物 的 研究中以 OCT 为 多。 OCT 具有 耐蛋 白酶 水解 的特 点