基于级联假说的中药治疗阿尔茨海默病研究进展-

1、作者单位:山东省淄博市淄博职业学院护理学院生理教研室(山东淄博255314Tel :135*,E-mail :lina7735sohucom基于“A 级联假说”的中药治疗阿尔茨海默病研究进展李娜阿尔茨海默病(Alzheimer's disease ,AD 亦称老年性痴呆症,是一种常见的中枢神经系统退行性疾病,临床主要表现为进行性记忆力减退、认知功能障碍以及人格改变等症状。其主要病理学特征是老年斑、神经纤维缠结(neurofibrillary tangles ,NFTs 和神经元丢失,其中老年斑的主要成分是淀粉样蛋白(-amyloid peptides ,A 。目前,在AD 发病机制的众

2、多假说中,最受关注的“A 级联假说”认为A 在AD 发病过程中发挥核心作用1,是各种原因诱发AD 的共同通路,其引起的一系列神经毒性反应导致神经细胞功能紊乱和死亡,引发痴呆。因此减少A 在脑内的产生、促进A 清除、抑制A 聚集以及降低其神经毒性已成为治疗AD 的主要措施之一。本文就A 在AD 发病中的作用和近年来中药对其干预作用的研究概况综述如下。1A 级联假说与AD 发病1992年Hardy 和Higgins 2提出了“A 级联假说”,认为A 的异常聚集和沉积具有神经毒性,可以使大脑皮层内发生复杂的级联变化,甚至引起神经细胞的变性凋亡,最终导致AD 的发生。正常情况下,A 的产生和降解是平衡

3、的。但是当出现淀粉样蛋白前体(amyloid precursor protein ,APP 基因突变或者降解A 的酶功能不足时,A 产生和清除之间的平衡就会被打破,引起A 在大脑皮层的异常沉积。沉积的A 纤维具有神经毒性,可引发连串的复杂反应,包括突触的变化、Tau 蛋白磷酸化、递质丢失、神经胶质增生和炎症反应等3。这些反应可以导致一系列病理损伤,如斑块形成、神经原纤维缠积,从而造成神经元的变性和功能障碍,甚至死亡,最终导致AD 的发生。也就是说,A 在大脑皮层的异常堆积是AD 形成和发展的关键因素。2调节APP 正常代谢,减少毒性A 产生研究证明抑制APP 的过度表达是减少A 的产生和沉积的

4、一个重要途径4。中药金思维(由人参、肉苁蓉、石菖蒲等组成对A 140海马注射致AD 模型大鼠APP 及APP mRNA 表达有明显的降低作用5。补阳还五汤通过增加A 140海马注射致AD 模型大鼠海马区神经元型一氧化氮合酶(nNOS 的表达,影响-淀粉样前体蛋白(-APP 生成,延缓神经元细胞的损伤,从而起到治疗AD 的作用6。调心方(由中药党参、茯苓、桂枝、远志等组成有效部位(TX0201和达纳康(EGb761,标准化的银杏叶提取物对A 双侧杏仁核注射致痴呆大鼠能显著改善其学习记忆障碍,可能是通过降低海马APP mRNA 表达发挥作用7。人参皂苷Rg1可下调APP 的表达,从而减少A 沉积,

5、有明显改善AD 患者学习记忆障碍的作用8。海风藤可选择性抑制-APP 基因表达,其提取物HS2能降低参与APP 代谢的早老素-1(presenilin-1,PS-1和半胱氨酸裂解酶(BACE mRNA 的含量,减少脑内A 沉积,为从基因角度防治AD 的发生提供了一定的依据9。石杉碱甲能明显上调A 140侧脑室注射致AD 模型大鼠的蛋白激酶C-(PKC 水平,增加分泌型APP 的表达10。调节APP 的裂解目前认为、分泌酶抑制剂和Caspase 抑制剂是治疗AD 较理想的药物11。分泌酶又称位点的BACE1,可对APP 分子N 端的第一个氨基酸进行裂解,是A 产生的限速酶11,因此可作为AD 药

6、物治疗开发的重要靶点。EGb761可以影响APP 在体内的剪切代谢,Colciaghi F 等12在海马与皮质切片标本实验中发现,EGb761能够通过蛋白激酶C (PKC 非依赖性途径诱导APP 向-分泌酶方向代谢,增加-APPs 的释放。脑益康(由制首乌、巴戟天等组成通过降低BACE1的表达与活性,选择性的使APP 通过A 途径的裂解减少,使得A 40/42生成减少,减轻神经元的毒性,从而达到防治AD 的目的13。2.2对A 代谢的影响抑制A 聚集或者增强A 的清除A 142从产生到凝集的过程中,在不同的阶段有不同的致病作用,刚产生的可溶性寡聚体毒性最强,所以防止其形成低聚体或者增强它从大脑

7、中的清除是最根本的方法。正常情况下,脑内A的产生、降解和清除是一个动态平衡过程,新产生的A很快被清除14。A的降解与潜在活性的金属蛋白酶活性有关。最近的研究发现,胰岛素降解酶(insulindegrading enzyme,IDE可以降解AD病理变化中的A15。A还可被neprilysin和ApoE调节的受体呈递系统代谢16。在各种因素如与A生成相关的基因突变导致A过度生成或A的降解清除通路发生障碍等的作用下,平衡将被打破,从而导致A聚集和沉积。知母皂苷元(ZMS能明显减少对单侧基底核内联合注射A2535片段和兴奋性氨基酸建立拟痴呆大鼠模型脑片A沉积斑块面积和数量17。银杏叶标准提取物能明显抑

8、制A142的-折叠形成,也使A142淀粉样蛋白侧链基团发生了化学修饰,即有很强的抑制A142淀粉样蛋白聚集和纤维形成的作用18。抗氧化剂TA9901对大鼠脑内注入A40后纤维形成有明显的干预作用,并能减少加速老化鼠脑内淀粉样颗粒的大小和密度19。2.3降低A毒性A的神经毒性作用与AD 患者脑中胆碱能神经损害、Tau蛋白异常磷酸化、炎性免疫作用、自由基的产生、钙稳态的破坏以及由此继发的细胞凋亡存在着密切联系。Caspase-3蛋白的表达而发挥保护A140对大鼠脑神经细胞的损伤24。灵芝多糖能降低A2535海马内注射致AD模型大鼠海马组织内FasL和Caspase-3表达量,对AD大鼠学习记忆能力

9、可能有增强和提高作用25。142聚集到中期阶段必然诱发炎症反应,到后期形成老年斑时伴有大量激活的小胶质细胞、炎性因子以及毒性产物29,这些物质与A相互激发形成恶性毒性网络加速了老年斑的形成,所以抗炎治疗是必需措施。丹参酮能够有效地抑制AD样大鼠海马内白细胞介素-1(IL-1和IL-6 mRNA升高,这可能是其治疗作用的分子机制30。姜黄素能抑制突变淀粉样肽前体蛋白基因小鼠IL-1和胶质纤维酸性蛋白活性,减少氧化应激损伤,也能抑制A142所致早期生长反应因子1、细胞外信号调节激酶1/2、肿瘤坏死因子-(TNF-、巨噬细胞炎性蛋白1、单核细胞趋化蛋白1和IL-8的表达31。灵芝多糖能够减低A253

10、5诱导AD模型大鼠脑组织内反应性星形胶质细胞的活化程度,对脑组织内海马退行性变神经元有一定的保护作用,并能降低脑组织内的神经炎症反应32。A142可通过信号通路NF-B诱导人脑微血管内皮细胞的炎性反应,而通心络(由人参、全蝎、蜈蚣、水蛭、蟅虫、蝉蜕、酸枣仁、降香、冰片等组成可以有效降低IL-1、IL-6、TNF-及信号通路NF-B的表达,逆转这一现象,这可能是通心络治疗AD 的作用机制之一33。知母皂苷能明显抑制A2535引起的巨噬细胞磷酸化丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(Akt/ PBK蛋白表达水平增加,通过抑制Akt/PKB信号转导通路,发挥抑制炎症因子释放的作用,达到保护神经细胞的目的34。大鼠

11、海马定位注射纤丝状A42复制AD病理模型,白芍总苷可抑制A诱导的大鼠海马炎症反应和炎症细胞因子IL-1,IL-6及磷酸化丝裂原活化蛋白激酶(MAPK信号分子p-p38,磷酸化c-Jun氨基末端激酶(p-JNK,磷酸化的MAPK上游激酶MEK3/6(p-MEK3/6等的过度表达,从而抑制AD模型脑内炎症35。旋覆花素可明显降低A2535海马内注射所诱导的AD模型大鼠脑内NF-B的表达,下调其下游基因诱导型一氧化氮合酶(iNOS的表达,减少一氧化氮(NO的生成,发挥抗炎活性36。(3抑制乙酰胆碱酯酶(AchE活性,减少Ach分解。远志总皂苷能提高A2535海马内注射致AD模型大鼠脑内的ChAT活性

12、,抑制AchE活性45。地黄益知浸膏可通过提高A2535制作的AD模型大鼠的Ach 含量和AchE活性,明显改善AD大鼠学习、记忆能力46。知母皂甙元能有效地减少单侧基底核内联合注射A2535和兴奋性氨基酸致痴呆模型大鼠脑内A斑块沉积,提高脑内ChAT活性及M受体密度47。黄皮酰胺(从中药黄皮叶中提取到的天然成分可增加脑内Ach含量,提高胆碱乙酰转移酶活性,促进突触释放Ach。并调整突触前谷氨酸释放和突触后神经细胞钙离子变化影响LTP过程,以增强海马突触传递功能48。调心方可以提高多种类AD模型大鼠或小鼠的大脑皮层和海马的ChAT、AchE活性,并提高Ach的含量和上调M受体结合位点(Rt值,

13、对下丘脑N受体的Rt值也有上调作用49。2535预孵育的年青大鼠海马脑片Glu和精氨酸释放增加了140%。给小鼠一次性侧脑室注射凝聚态A2535造成AD模型,小鼠学习记忆能力减退,脑内Glu含量明显增高,提示A可先引起兴奋性氨基酸释放增加,通过NMDA受体介导,而引起A神经毒性反应,大黄酚可显著降低小鼠脑内Glu含量,减少Glu的兴奋性毒性,可能是其改善记忆障碍、抗衰老的机制之一57。3总结和展望综上所述,从抑制A的产生到对抗A的毒性,中药可从多途径、多靶点、多层次发挥其保护作用。而且上述的中药实验研究基本都采用了A所诱导的AD模型,可以更好地复制出人类AD 的特征性病理表现。以A为切入点,寻

14、求有效的防治AD的措施具有良好的前景。从减少A的来源,对抗A的神经毒性两大方面入手,找出最佳防治策略将是今后AD研究的发展方向。但由于AD病因比较复杂,其发病机制尚不十分精楚,动物造模不能完全再现人体AD的病理改变,这些为治疗AD带来了困难,要使之更好地用于临床需要做进一步研究,如有效成分的分析、体内药动、药效学的客观数据等。参考文献1Hardy J,Selkoe DJThe amlyoid hypothesis of Alzheimer's disease:progress and problems on the road to therapeu-ticsJScience,2002,

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