冻干粉针配制系统清洁验证方案

1、编号：YZ-SOP-DG-015-00化药冻干粉针车间 配制系统 清洁验证方案Xxxx制药有限公司Xxxxx制药有限公司 编号：YZ-SOP-DG-015-00目 录1. 概述 . 21.1 设备特性描述 . 21.2 使用本设备生产的产品 . 22. 验证目的 . 23. 职责 . 23.1 验证委员会 . 23.2 设备部 . 23.3 质量管理部 . 23.4 生产技术部 . 33.5 验证小组 . 34. 原理 . 35. 验证内容 . 35.1 验证的准备工作 . 35.1.1 验证所需文件资料 . 35.1.2 验证所需的试验条件 . 45.2 参照检测对象的选择 . 45.3 确

2、定最差条件参数 . 45.4 确定检验方法 . 45.5 取样方法的确定 . 45.5.1 化学验证取样 . 45.5.2 微生物验证取样 . 55.6 取样回收率试验 . 55.7 确定残余物限量标准 . 65.7.1 化学样品可接受标准 . 65.7.2 微生物取样可接受标准 . 65.8 取样计划 . 65.8.1 取样点的确定 . 65.8.2 验证次数 . 65.9 验证实施 . 65.10配制系统清洁标准操作程序可行性确认 . 65.11 验证结果评定与结论 . 66. 附件 . 8-191.概述第 1 页 共 19页Xxxxx制药有限公司 编号：YZ-SOP-DG-015-00K

3、DPG-0.06配制罐是化药冻干粉针车间配制用设备，需要用该设备进行配制的产品有硫酸奈替米星。在设备验证过程中建立了设备清洁程序。由于配制罐配制时需要经常更换批次，为防止出现交叉污染，建立的清洁程序必须能够保证按程序清洁后，设备表面残余物不超过预先确定的残余物限量。1.1设备特性描述KDPG-0.06配制罐内层、搅拌棒为316L不锈钢，夹套蒸汽加热；配制罐安装0。22m的呼吸器，公用介质压缩空气、纯蒸汽、注射用水均经无菌过滤处理。1.2使用本设备生产的产品列出用本设备生产的产品的名称、规格、批量、活性成分等特性，并对加工过程进行简单描述。（附件1）2.验证目的为确认KDPG-0.06配制罐的清

4、洁程序能够使设备清洁后，表面残余物不超过规定的残余物限量，防止发生污染与交叉污染，特制订本验证方案，进行验证。验证过程应严格按照本方案规定的内容进行，若因特殊原因确需变更时，应填写验证方案变更申请及批准书，报验证委员会批准。3.职责3.1 验证委员会3.1.1负责验证方案的审批。3.1.2负责验证的协调工作，以保证本验证方案规定项目的顺利实施。3.1.3负责验证数据及结果的审核。3.1.4负责验证报告的审批。3.1.5负责发放验证证书。3.1.6负责再验证周期的确认。3.2 设备部3.3 质量管理部3.3.1负责拟订验证方案。3.3.2负责验证所需的标准品、样品、试剂、试液等的准备。3.3.3

5、负责取样及对样品的检验。3.3.4负责组织试验所需仪器、设备的验证。3.3.5负责仪器、仪表、量具等的校正。3.4生产技术部第 2 页 共 19页Xxxxx制药有限公司 编号：YZ-SOP-DG-015-003.4.1负责设备的清洁。3.4.2负责根据验证试验结果，修改设备清洁程序。 3.5验证小组3.5.1协助拟订验证方案。 3.5.2负责验证方案的实施。3.5.3负责收集各项验证、试验记录，并对试验结果进行分析后，起草验证报告，报验证委员会。4.原理本验证方案选择最不利清洁条件，对KDPG-0.06配制罐清洁程序进行验证。首先，根据活性成分的最低日治疗剂量（MTDD）等参数，取MTDD的1

6、/1000为残留物限度。经科学计算确定各种取样条件下的残余物限量；然后，用棉签擦拭取样取样、最终冲洗水取样，对取得的样品进行化学检验和微生物检验，将所得的结果与可接受限量进行比较。若检测结果均低于残余物可接收限量，则可证实设备清洁程序的有效性及稳定性。5.验证内容 5.1验证的准备工作 5.1.1验证所需文件资料进行设备清洁验证前，所有与验证有关的所有设备、仪器应进行过验证，仪表、计量器具等应校正合格，检验方法经验证证明符合清洁验证对准确度、精密度、选择性的要求，设备、仪器等应建立相应的操作规程、维护保养规程，对验证试验的样品应建立相应的检验操作规程。表1. 验证所需的文件资料及存放处检查人/

7、日期： 复核人/日期： 将仪器、仪表、量具清单及校正情况记录于附件2。 5.1.2验证所需的试验条件第 3 页 共 19页Xxxxx制药有限公司 编号：YZ-SOP-DG-015-00列出验证所需的试验条件（附件3），包括：(1)清洁剂、消毒剂。(2)试剂、试液、对照品等。(3)其它条件。5.2参照检测对象的选择本验证方案以活性成分为主要检测对象，根据使用本设备进行生产的产品的活性成分的特性，以硫酸奈替米星作为参照检测对象，在设备生产该品种结束后，进行清洁验证。参照检测对象选择与确定表见附件4。5.3确定最差条件参数根据本设备及其加工的产品的关键参数，并从中确定最差条件的参数，用来计算残余物限

8、量。参数名称、选择原则见表2。表2. 设备清洁验证最差条件参数选择确定结果见附件5。5.4确定检验方法棉签擦拭取样：样品用HPLC或灵敏度类似的方法进行检测。最终冲洗水取样：样品用HPLC或灵敏度类似的方法进行检测。微生物取样：用菌落计数法进行检测。5.5取样方法的确定5.5.1化学验证取样5.5.1.1棉签擦拭取样针对设备最难清洗的部位进行取样，主要用于评价清洁后活性成分在设备上可能的残留量。第 4 页 共 19页Xxxxx制药有限公司 编号：YZ-SOP-DG-015-00取样方法：用事先经灭菌注射用水湿润的脱脂棉签充分擦拭。在取样范围内，在向前移动的同时将其从一边移到另一边；翻转取样棉签

9、，让棉签的另一面也进行擦拭，但与前次擦拭移动方向垂直。完成后放入已经灭菌处理的具塞试管（内盛约10ml灭菌生理盐水）中振摇，对浸出液进行检查。5.5.1.2最终冲洗水取样用最终冲洗用水作为样品进行检测，评价水溶性成分的潜在残留量。5.5.2微生物验证取样微生物取样在化学取样之前进行，应与化学验证取样在不同的取样点取样。5.5.2.1棉签擦拭法取样评价最难清洗部位的微生物污染情况。将无菌棉签用灭菌生理盐水润湿，在最难清洗部位擦拭取样。取样方法同化学验证取样。5.5.2.2最终冲洗水取样评价整个设备表面微生物污染情况。用冲洗用水做空白对照，检测最终冲洗水中的微生物数量。5.6取样回收率试验用参照检

10、测对象的对照品配制一定浓度的标准液，定量涂布于和设备材质相同或类似的材料表面上，模拟生产实际情况，用确定的取样方法进行取样、检测。计算测定结果与实际加入量的比值作为回收率。每种取样方法应至少进行3次回收率试验，取计算结果的平均值作为取样方法的回收率。若不进行回收率试验，则取样方法的回收率一般取50% 。验证方法：1).准备一块与设备表面材质相同的200mm×200mm的不锈钢板。2).在钢板上划出100mm×100mm的区域，每隔50mm划线，形成4快50mm×50mm的方块。3).精密称取硫酸奈替米星适量,加水制成20g/ml的溶液，定量装入喷雾器。4).将约5

11、ml溶液尽量均匀的喷在200mm×200mm的不锈钢板上。5).温和地烘干不锈钢板,按擦拭取样方法擦拭,每一个方块(25cm2)换一个棉签。完成后放入已经灭菌处理的具塞试管（内盛约10ml灭菌生理盐水）中振摇，对浸出液进行检查。6).按ZL-TMS-QA-007-00高效液相色谱法测定。第 5 页 共 19页Xxxxx制药有限公司 编号：YZ-SOP-DG-015-005.7确定残余物限量标准5.7.1化学样品可接受标准(1)参照产品生产结束，按规定的清洁程序清洁设备，首先对设备表面进行外观检查，应无可见残留物或残留物气味。(2)棉签擦拭法取样，每一取样棉签最大允许残留量（g）计算公

12、式为：最低日治疗剂量（MTDD）的1/1000×最小批量×取样面积×取样回收率最大日服用剂量×设备内表面积(3)冲洗水取样，每ml冲洗水中的最大允许残留量（g）计算公式为：最低日治疗剂量（MTDD）的1/1000×最小批量×取样回收率最大日服用剂量×冲洗水体积5.7.2微生物取样可接受标准棉 签 取 样 法：1CFU/棉签最终冲洗水取样：1 CFU/ml5.8取样计划5.8.1取样点的确定棉签擦拭法：应选择最难清洗的部位作为取样点。根据设备构造、设备与物料接触的表面、实际经验判断设备最难清洗的部位。最终冲洗水：设备最后一次用

13、水冲洗后，取冲洗水作为检测样品，以冲洗用水做空白对照。清洁验证取样点确认表附件6。5.8.2验证次数检测对象所对应的产品连续生产3批，每批清洁后，均应按本验证方案进行验证。5.9验证实施经确定的验证批次生产结束，操作人员按KDPG-0.06配制罐清洁程序进行清洁，记录清洁过程。清洁结束后，按取样计划进行取样、检测，检测结果记录于附件7。验证应连续进行3次。5.10 配制系统清洁标准操作程序可行性确认按标准操作程序操作，运行正常，检验结果均在可接受的范围内，确认SOP可行。5.11验证结果评定与结论选择最不利条件，以活性成分注射用硫酸奈替米星为主要检测对象，生产该品种结束后，依据清洁规程对灌封系

14、统进行清洗验证。验证小组收集各项验证、试验结果记录，第 6 页 共 19页Xxxxx制药有限公司 编号：YZ-SOP-DG-015-00根据验证结果拟订验证周期（附件8），对验证结果进行评价（附件9），并起草验证报告（附件10），报验证委员会。验证委员会负责对验证结果进行综合评审，做出验证结论（附件11），发放验证证书（附件12），确认设备验证周期。对验证结果的评审应包括：(1)验证试验是否有遗漏？(2)验证实施过程中对验证方案有无修改？修改原因、依据以及是否经过批准？(3)验证记录是否完整？(4)验证试验结果是否符合标准要求？偏差及对偏差的说明是否合理？是否需要进一步补充试验？6.附件第 7

15、 页 共 19页Xxxxx制药有限公司 编号：YZ-SOP-DG-015-00附件1.配制罐生产的产品特性描述第 8 页 共 19页Xxxxx制药有限公司 编号：YZ-SOP-DG-015-00附件2.验证所需仪器、仪表、量具清单及校正情况第 9 页 共 19页Xxxxx制药有限公司 编号：YZ-SOP-DG-015-00附件3验证所需试验条件附件4.第 10 页 共 19页Xxxxx制药有限公司 编号：YZ-SOP-DG-015-00设备清洁规程验证检测对象选择与确定表第 11 页 共 19页Xxxxx制药有限公司 编号：YZ-SOP-DG-015-00设备清洁规程验证最差条件参数确定表第

16、12 页 共 19页Xxxxx制药有限公司 编号：YZ-SOP-DG-015-00附件6.设备清洁程序验证取样点确定表第 13 页 共 19页Xxxxx制药有限公司 编号：YZ-SOP-DG-015-00附件7.设备清洁程序验证检测结果记录第 14 页 共 19页Xxxxx制药有限公司 编号：YZ-SOP-DG-015-00附件8.设备清洁程序验证周期附件9.第 15 页 共 19页Xxxxx制药有限公司 编号：YZ-SOP-DG-015-00验证结果评定表附件10.第 16 页 共 19页Xxxxx制药有限公司 编号：YZ-SOP-DG-015-00验 证 报 告年 月 日至 年 月 日， 化药冻干粉针车间验证小组根据批准的编号为“YZ-SOP-DG-015-00”的“化药冻干粉针车间配制系统清洁验证方案”对化药冻干粉针车间配制系统进行了系列清洁验证工作，达到了预期效