临床常用的肿瘤术语

1、中位生存期1、起始事件与终点事件终点事件又称死亡事件、失效事件,它是研究者所关心的特定结 局,而起始事件是反映研究对象的起始特征的事件.2、生存时间生存时间：终点事件与起始事件之间的时间间隔.3、删失值在随访研究中,由于某种原因未能明确地观察到随访对象发生事 先定义的终点事件,无法得知随访对象确实切生存时间, 这种现象称 为删失.右删失：从时间轴上看,终点事件发生在最后一次随访观察 时刻的右方.4、生存概率和生存率生存概率p指单位时间开始时存活的个体到该时间段结束时仍 然存活的可能性.生存率S t指0时刻存活的个体在t时刻仍存活的概率.生存概率是针对单位时间而言的,生存率是针对某个较长的时间

2、段的,它是生存概率的累积结果.有以上根本概念我们引出生存曲线及中位生存期的概念： 生存曲线：以随访时间作横坐标、生存率作纵坐标绘制的曲线.中位生存期：也称半数生存期,表示恰好有50%个体活过此时间生 存率50%所对应的生存时间.生存时间并非正态分布,故常用中位 生存期作为某个人群生存过程的概括性描述指标.中位生存期越长, 表示疾病预后越好；中位生存期越短,表示疾病预后越差.其数值就 是借助生存曲线进行图标法估计. 需要注意一点,当删失数据超过样 本量的50%时,无法估计中位生存时间.在肿瘤学中,生存期是临床获益的金标准,但实际上FDA也认可采用别的肿瘤终点指标来批准药物上市. 在上个世纪70年

3、代,FDA 通常是基于客观应答率objective response rate, ORR来决定是否 批准一个抗肿瘤药物.到了80年代早期,经肿瘤药物咨询委员会Oncologic Drugs Advisory Committee , ODA.讨论后,FDA认为 应基于更直接的临床获益证据,如改善生存期或患者的生存质量Quality Of Life, QOL、改善身体功能或改善肿瘤相关病症,其临 床获益并非一直通过客观应答率ORR来反映.此后的10多年, 无病生存期Dsease-Free SrvivaJ DFS和持续的完全应答作为终点 指标被认可. 本指导原那么草案所涉及的主要终点指标讨论包括 整

4、体生存期Overall Survival基于肿瘤评价的终点指标如无病生 存期、客观应答率、进展时间、无进展生存期、治疗失败时间以及 基于病症评价的终点指标.具体见下表：表1.重要的肿瘤公认终点指标比较终点指标证据的适用性评价优点缺点 整体生存期(OS)临床受益 需要随机研究 盲法并非必须普遍接受的直接反映临床受益的指标 容易观察最正确指标要求更大样本的研究 要求更长时期的观察 受到交叉治疗的潜在影响不能捕获到病症受益 包括了非肿瘤死亡无病生存期(DFS)加速通过或常规通过的替代指标随机研究需要首选盲法研究一定程度上考虑到临床受益相对于生存期而言需要 更少的样本和较短的研究周期多数情况下不是证实

5、生存期的替代指标 不能保持观察的中立,易产生评价偏倚存在不同定义客观应答率(ORR)加速通过或常规通过的替代指标常选用单臂或随机研究 在比较研究中需首选盲法在单臂研究中可以作出评价 不是一个临床获益的直接指标通常在少量人群中即可反映药物活性与生存期相比数据稍显复杂完全应答率(CR)加速通过或常规通过的替代指标常用单臂或随机研究 在比较研究中需首选盲法 在一定条件下,持久的 CR代说明 显的获益 在单臂研究中可被评价几乎没有一个药可产生高完全应答率与生存期相比数据稍显复杂无进展生存期(PFS加速通过或常规通过的替代指标需要进行随机研究 首选盲法 推荐盲法复审 通过观察肿瘤的应答和稳定来反 映药物

6、活性 在治疗中通常评价先于变化与病症终点指标相比缺失值较少 与生存期比较可用于评价更早和小样本的研究存在不同的定义不是临床获益的直接指标不是一个经证实的生存期替代指标与生存期相比不能被精确观测易产生评价偏倚需要进行频繁的放射研究与生存期相比数据庞大且复杂病症终点指标(Symptom Endpoints)临床获益 通常需要随机盲法 研究(除非终点指标有一个客观成份,且效应明显-见正文)临床受益的直接观察指标 在肿瘤临床试验中盲法实施困难缺失值常见没有一个专门用于观测肿瘤具体病症的设备与生存期相比数据庞大且复杂1、整体生存期(Overall Survival)整体生存期定义为随机选择的时 间直到死

7、于各种原由于止,适用于对意向性治疗人群( Intent ToTreat , ITT)进行观察.生存期是最可靠的肿瘤终点指标,当研究能 充分评价生存期时,它就是最正确的终点指标.生存期的改善毫无疑问 反映临床受益.一旦记录有死亡时间,这个终点指标是精确的且容易 观察.作为主要终点指标的生存期关键不是置疑一个经证实了的生 存期获益价值,而是难在采用大样本和足够长时间来研究生存期的改 善,并由于后续的抗肿瘤治疗效应掺杂其中而难于肯定受试药对生存 期的影响,或者担忧药物可能对接受过治疗的人群仅有小局部有效, 而难于观察出对整个受试人群的生存期疗效.2、基于肿瘤评价的终点指标基于肿瘤评价的终点指标精确性

8、和临床 意义可因肿瘤不同而不同.例如,在恶性间皮瘤和胰腺癌中的应答率 结果是不可信的,由于目前可用的影像学检查从形态特征上说很难测 量这些肿瘤大小. 当批准药物的主要研究终点指标是基于肿瘤大小 时如无进展生存期或ORR,特别是当研究本身不能做到盲法时, 建议肿瘤终点指标的评价通常由不知道研究治疗如何分配的主要复 审者予以核实.2.1、 无病生存期Disease-Free SurvivaJ DFS 无病生存期DFS 通常定义为随机选择某个时间直到肿瘤复发或因各种原因出现死亡.一个重要的考虑是 DFS延长是否意味着本质上的获益或仅仅是生存 期延长的一个潜在替代指标.2003年12月,ODAC一致认

9、为DFS延 长代表着临床获益,但是这个利益的大小应当与辅助治疗的毒性仔细 权衡比较,特别应注意对患者功能的影响.2004年5月,ODAC建议如果某些条件能被满足的话,DFS应被认为是手术辅助条件下抗结 肠癌药物的一个可接受的终点指标.我们建议方案应就DFS定义和研究、访视的时间作出具体的规定.由于许多原因包括肿瘤相关症 状、药物毒性、焦虑可不按时间表评价,由于不按时间表评价在其 频率或原因方面的组间差异可能产生偏倚.如果可行,这个潜在的偏 倚可以采用受试者和研究者对治疗分配的双盲来将其最小化.由于未按时间表评价所导致的偏倚潜在效应可以采用比较两治疗组间的访 视频率并通过对从不按时间访视到下一个

10、预定访视的分配事件进行 统计分析来给予评价.DFS定义的另一个问题是之前没有肿瘤进展发生死亡能否记为DFS事件疾病复发或应在统计分析中进行审查. 所有关于死亡的统计分析方法均有一定局限性.看似较小产生偏倚的方法是将所有死亡均认为由疾病复发所致. 这个方法的局限性在于潜 在地削减了研究中的统计作用冲淡了非肿瘤死亡的癌症相关事件和潜在地、不真实地延长了长期无人观察死亡患者的DF金价.如果各研究组长期访视的频率不同或者如果因药物毒性的非随机脱落,后者可能产生偏倚.一些分析将肿瘤相关死亡认为是 DF诩件和审查非 肿瘤死亡.这个方法在死亡原因明确之后可能存在偏倚.而且,任何一个审查患者的方法,无论是死亡

11、还是最后一次访视,均假定经审查 的患者与未经审查的患者有同样的复发风险.这个关键的假设需在任何可能的死因上进行仔细检查.由于除了癌症之外的死因普遍存在如研究早期转移的前列腺癌患者,故审查死因是适当的.2.2、 客观应答率Objective Response Rate ORR ORR是指瘤体缩 小到达预计值并能持续到预计的最低时限要求的患者比例.应答期通常是指从最初应答开始直至证实出现肿瘤进展这段时间.FDA一般定义ORR为完全应答加上局部应答之和.一些申请人已经提议将疾病稳定作为ORR的一个组成局部.而疾病稳定作为一个独立的观察指 标被提出来,实际表现为进展时间或无进展生存期的一个组成局部.决

12、定ORR临床和调整意义的重要观点包括应答期、完全应答百分比、 治疗毒性以及有关肿瘤相关病症的改善.2.3、 进展时间Time to Progression, TTP和 无进展 生存期 Progression-Free Survival, PFS 过去,进展时间和无进展生存期很少用作药物批准的主要终点指标.可以清楚地反映出临床获益的症 状进展时间很少被评价,但是在良好设计通常是盲法的试验中是 一个可信的终点指标.2003年12月,ODAC讨论了 TTP和PF够抗 癌药批准中潜在角色,相对于 TTP而言委员会更倾向于 PFS ODAC 建议依靠这些终点指标来选择临床定位,例如完全应答率很低的疾病

13、或当在临床试验中证实生存期获益很困难时. 多数患者有明显的病症 时,ODAC倾向于观察肿瘤应答和病症获益.肿瘤进展的定义变化相 差较大,所以重要的是应在方案中加以详细地具体说明.2.3.1、 PFS乍为支持药物上市的终点指标 PFS乍为支持抗肿瘤药上市 的一个终点指标,其优缺点在表1中已列出.PFS的优点在于它能反 映肿瘤的生长这个现象可能反映了肿瘤相关疾病或死亡的因果联 系,可以于生存获益证实前被评价,不会受到后续治疗的潜在的易 混淆的影响除非血液标记物的恶化导致先于进展改变治疗.而且, PFS的结果比生存期结果出现得更早,因此一个特定的优势,说3个月的平均改善代表一个比稍后发生的 3个月平

14、均生存获益更大的因 而更易被发现风险比改善.但是,PFS乍为许多不同恶性肿瘤的生 存期替代指标很难正式确认.数据通常对生存期和PFS吉果的关联性 不能充分进行有力评价.肿瘤试验规模常常偏小,证实现有药物的生 存获益通常有限.PFS作为支持药品上市许可的终点指标角色随不同 肿瘤而变化.在一些情况下,PFS延长可能是一个支持药品常规批准 的可接受的临床获益替代终点指标,在其它情况下,它可能作为加快 通过的反映临床获益的替代指标. 需重点考虑的是治疗效应大小、 治 疗中的毒性方面、临床获益以及可利用治疗的毒性. 这些观点将结合 具体瘤种在以后的指导原那么中加以讨论.2.3.2、 PFS试验设计问题

15、关于在方案和统计分析方案中加以细化 PFS的评价、观察和分析等方法学是重要的.在方案中仔细定义肿瘤 进展标准也非常重要.这里没有定义进展的权威的常规标准.申请人用过许多不同的标准,包括 RECIS而准.在绝大多数已公开出版的PFS标准中提及的主要纲要应在方案和统计分析方案中用其它细节 加以补充.为预防出现偏倚,访视和放射性评价应注意组间均衡性非 常重要.研究应尽可能采用盲法.当患者或研究者的评价作为进展终 点的组成局部时,盲法研究尤为重要.FDA和申请人就方案、CRF表 上数据记录、统计分析方案包括缺失值分析和方法审查 以及如可 适用的一个独立的终点指标复审委员会操作流程附录4有相关讨论等预先

16、达成一致是很重要的.反复访视频率的结果已争论过. 频 繁定期的评价取决于肿瘤分期分型,以保证多数进展事件能通过放射 扫描检查出来,而不是病症事件.这种方法增加了研究的费用和难度, 也包括增加了研究者数据收集负担和患者的扫描数量,而且不能反映临床操作标准.2.3.3、 PFS勺分析PFS分析因缺失值变得复杂.方案应详细说明制定 每个患者恰当评价的具体内容非常重要例如一次访视按方案完成对 肿瘤的全部评价.分析方案应大致描述各治疗组随访充分的比较, 并应详细说明关于审查到随访不完整或有缺失时应如何处理.例如, 如果先于进展事件前缺失一次或更多的随访评价, 进展事件应如何确 定日期分析方案详细说明主要

17、分析和一个或更多的敏感分析非常 重要.例如,在前述例子中,主要分析可能将观察到进展的实际日期 作为进展日期.敏感分析可能将最后一次充分评价的访视作为进展日 期.虽然两种方法都存在问题最好的解决方法是缺失值一个也没 有,如果结论得到主要分析和敏感分析结果的支持,该结论仍可能 是有效的.如果申请人能足以支持其它方法, 也可考虑.分析方案应 评估超过预期固定的随访时间的死亡患者例数.诸如这种死亡的不均衡可能使得PFS观察出现偏倚,使得未能充分随访的 PFSA为延长. 由于进展数据从不同来源包括未按时间方案访视时的体检和不同型 号的放射性扫描和不同时间被收集,每次评价访视的数据收集努力 应被限制在先于

18、访视的一个确定的短期间隔里很重要.当超过较长时间收集数据时,问题就会产生：什么日期能作为进展日期或审查日 期 一个普遍的方法是将最早观察到进展的时间作为进展,当最后一次放射性评价说明仍未进展时作为审查时间. 由于这个方法可能导致 评价偏倚,特别是在非盲法试验中,我们建议进展和审查时间censoring times应为按方案评价访视的时间.如果采用盲法或很 少按时间评价进行研究,相反,病症进展的时间研究应用观察到病症 进展的实际时间.但是,PFSS于死亡的日期应是死亡日期,而不是 既定的访视日期,由于发现死亡与访视时间无关,且不能用其进行解 释.2.3.4、 将来评价进展的方法 将来,其它进展评

19、价方法应作为常规批 准或加快批准的替代终点指标.其中一个提议的方法是不用日期单独的时间点评价,有助于降低进展评价的复杂性和消除时间依赖性 评价偏倚.在单独的时间点分析中,进展将在基线和随机确定的预先 时间进行评价.如果患者先于这个具体时间出现进展,且经放射性扫描证实,患者应从研究中被剔除.所有其他患者应在预定的随访时间 中进行详细的放射性评估.统计分析应比较每个研究组随机化后预期 或提前出现进展的患者比例.这个方法的潜在问题是削弱了统计作 用,与之前确定时间的不同在于同时丧失了小局部获益,缺乏有关单个时间点分析和为人熟知的如无进展生存期以及整体生存期等终点 指标的相关信息.虽然这种方法有一些优

20、点并减少了评价偏倚,先于进展的脱落研究与代替所有的进展终点指标一样困难.这个方法的未来评价看似合理的地方在于预测一个重要且持续的无进展生存期结 果,和完整的无进展生存期数据收集不可能或不切实际.2.4、 治疗失败时间Time to Treatment Failure , TTF 治疗失败时 间TTF是一个复合的终点指标,即随机选择某个时间直到无论何 种原因终止治疗为止包括因疾病进展,治疗毒性和死亡.根据其定义,TTF不推荐为药物批准的终点指标,因其包括有有效性和毒性 指标.例如,假设一个标准的对照药A药,其生存获益是的, 但是是以相当大的毒性为代价,许多患者因其毒性过大而无法继续治 疗.一个非

21、毒性的受试药B药可能较A药明显延长TTF,因其毒 性较小很少引起脱落.这些单独的数据不能支持药物批准,由于它们不能证实B药的有效性.药物批准应要求证实 B药的有效性,如生 存期改善或其他临床获益.3、包括病症评价的终点指标病症改善一直被认为是临床获益,许多 FDA批准的抗肿瘤药采用患者病症进行评价和/或认为能反映病症改 善的体征如体征增加、减少渗出作为有效性的主要证据.目前, 用得更广的健康相关生活质量 Health-Related Quality of Life , HRQL 量表已不再扮演这个角色.HRQL在一个关于患者报告结果patient-reported outcomes, PR.的

22、独立的FDA指导原那么草案中 会被讨论.FDA依靠病症得分、体征以及反映明显获益的病症进行评 价如减轻食道阻塞病症、更少的骨折发生、减小皮损的面积和数量、 医疗行为为适应骨转移疼痛需要放射治疗卜医生对体力状况的评价 以及患者报告的对病症程度的评价.如果所要求的生存期获益已被 证实,FDA可以基于临床获益证据更早批准抗肿瘤药上市.不言而喻, 多数案例中的肿瘤患者是决定影响患者病症的最正确来源,因此PRO量表看来非常适宜.正式的 PRO量表被设计为集中在一些特别的症 状如疼痛程度或一个广泛的身体、情绪和活动观察.将体征和病症改善或QOL评价用作批准抗肿瘤药的主要终点指标时要求区别 肿瘤病症和药物毒

23、性,特别是当基于与有毒的阳性药对照比较的证据.这会引起普通HRQL量表的一些特别问题,根据定义除了身体问 题外,这个量表包括别的内容,是个多维量表.一个药物优于另一个 经全球HRQL方法所观察的药物具有明显的有效性优势,可能仅仅提示该制剂或其用法相对于另一药物表现出更低的毒性,这才是问题的关键,但它不是一个有效性观察指标.为批准抗肿瘤药目前所用的反 映疾病状态的终点指标Morbidity Endpoints 外表上虽具有有效性 例如,基于功能评价的终点指标如吞咽固体、液体水平或无法吞咽 对于患者和医生而言具有明显的价值,但未观察相同程度下的获益 和毒性.3.1、 特殊病症终点FDA给申请人建议

24、的一个终点指标是肿瘤病症进 展时间,一个类似与进展时间的终点指标.这个终点指标将直接观察 临床获益而不是作为一个潜在的替代指标.申请人用这个方法时曾经 遇到过几个问题.第一、由于很少的肿瘤试验采用盲法,因而评价带 有偏倚且不可靠.第二、肿瘤进展和出现肿瘤病症通常是延迟的.通常在到达病症终点前,治疗出现调整,混淆了结果.许多肿瘤试验中 采用的是未使用化疗的患者,此类患者几乎没有明显的肿瘤病症. 第 三、区分肿瘤病症和药物毒性有时非常困难,这在讨论治疗失败时间 和HRQL提及过.在采用盲法治疗、多数进展的患者有明显的病症、 目前缺乏有效的治疗以及很少放疗随访的条件下, 采用病症进展时间 和病症出现

25、时间作为合理的终点指标是适宜的. 根据方案中规定的时 间采用有效手段来仔细收集病症数据.当一个药物的益处是多方面时,复合的病症终点指标是适宜的.重要的是构成终点指标的成份具 有关联性且一般具有相同的临床重要性. 已获批准治疗肿瘤骨转移的 药物是基于一个或更多骨相关事件skeletal-related event, SRE所 组成的获益终点指标,而骨相关事件SRE被认为与疼痛或身体其 它不适相联系.SREM定义为病理性骨折、骨的放射性治疗及手术治 疗、以及椎骨压缩.临床获益的应答,复合的终点指标包括有由患者 报告的疼痛和镇痛剂的用量、由医生报告的体力状况,可局部支持抗 胰腺癌药物的批准.研究中选择恰当的研究人群是证实病症获益的关键.基线时的患者病症可以和一个绝对的病症应答分析一起被评 价.这个方法对于像肺癌这类疾病是恰当的,多数患者在诊断时即有病症.无病症的患者应用最初病症发生时间进行分析