土温80的安全性研究进展

1、发布日期 20041207 栏目 化药药物评价非临床安全性和有效性评价 标题 土温80的安全性研究进展 作者 王庆利 部门 正文内容 药理毒理组 王庆利 土温80 (Tween 80, polyoxyethylene 80 sorbitan monooleate, 聚山梨醇酯80),是一种非离子型表面活性剂，可用作乳化剂、分散剂、增溶剂或稳定剂等，广泛应用于药物、食品等，其含量从不足1%到12%不等。国外对土温80的安全性进行了深入的研究，已经积累了大量的资料，现对国外土温80安全性研究结果进行总结，以供药物非临床研究及临床研究参考。非临床安全性研究一般药理学研究 家兔、猫、猴静脉注射土温80

2、 50 mg/kg导致轻微的一过性的血压降低，但犬的降压效应会明显加强。这可能与犬血浆组胺水平升高有关2。研究发现，静脉注射土温80后犬释放组胺，而其他实验动物或人却不释放3, 4。即使剂量在低达0.3 mg/kg（30秒内）时，仍可导致组胺释放，继而发生心动过缓和低血压5。胺碘达隆（Aminodarone）是一种抗心律失常药物，水溶性较差，因而采用了土温80作为辅料制成静脉注射液。犬分别注射给予商品化胺碘达隆注射液、自制的含有乙醇或土温80的注射液，胺碘达隆的剂量相当，助溶剂分别为土温80 100 mg/kg、乙醇 5mg/kg、土温80 10mg/kg。结果可见，土温80组动物平均血压降低

3、至少60%，而乙醇组未见降低，提示低血压主要是由溶剂土温80所致6。 单次给药毒性研究 目前已在多种动物中进行了多项单次给药毒性试验。大鼠单次注射给予土温80乳剂56 mg/kg，未见毒性症状，未见血浆组胺水平升高。 家兔单次给予土温80 200、500、800 mg/kg，200 mg/kg组未见明显影响。500 mg/kg组动物出现血管内溶血、血浆脱色、血细胞压积减小，在给药后3 h内血清胆固醇和磷脂（卵磷脂）水平迅速升高，612 h达到高峰， 2448 h后恢复到正常水平。800 mg/kg组动物则出现死亡7。 犬静脉注射给予土温80乳剂，出现了轻度到重度临床症状，反应强度与土温80的剂

4、量与给药速率相关。土温80微乳剂615 mg/kg，34 min给完，可见严重反应，表现为齿龈、腹部、口鼻部和/或眼发红，面部和耳部周围膨胀，明显的烦躁不安，这可能与血浆组胺水平升高有关。但以较低的速率给药时（25100 mg/kg，1.52 h），仅出现轻微的组胺反应。以含有土温80（8 mg/kg）的溶剂单次给予依托泊苷(40 mg/m2，30 min输注)，出现一过性低血压（收缩压、舒张压、平均脉压显著降低）和皮肤反应（重度瘙痒等) 8。由于依托泊苷的剂量显著低于临床有效剂量，故认为该反应是溶剂土温80的毒性所致。 从文献资料中获得的土温80的半数致死剂量（LD50）与最小致死剂量（ML

5、D）见下表9, 10：土温80在不同动物种属中的LD50和MLD动物种属 给药途径 LD50 (g/kg) MLD (g/kg) 小鼠 静脉注射 5.8 小鼠 腹腔注射 8.1 大鼠 静脉注射 1.79 1 大鼠 腹腔注射 6.8-10 犬 静脉注射 0.5 猫 静脉注射 0.5 从以上研究结果可见，土温80有一定的安全范围，但犬对土温80十分敏感。重复给药毒性研究经口给药毒性11 小鼠和大鼠，给予含有土温80 0、3000、6000、12500、25000或50000 ppm的饲料，连续给药14天。试验过程中未见动物死亡，50000 ppm 组雄性大鼠平均体重增量明显低于对照组。未见与土温8

6、0相关的临床改变、绝对脏器重量或相对脏器重量改变。以上述剂量连续给药13周，未见动物死亡，各给药组小鼠和大鼠的平均体重改变与其对照组相似。未见与土温80相关的临床改变、绝对脏器重量或相对脏器重量改变、大体观察或显微观察损伤。以上研究结果提示，长期给予土温80含量高达5%的饲料时，未见明显毒性。消化道外途径给药 Fischer 344 大鼠静脉输注（20 min）给予土温80，剂量为100175 mg/kg/天（按体表面积推算，约相当于60kg人（以下同）9721701 mg/天），连续1个月，可见嗜酸性粒细胞计数轻微升高。 犬采用三种不同的给药方案分别给予土温8012 ：第1组，肌肉注射40

7、mg/kg（相当于人1298mg）（3雄/5雌），每月给药1次，连续给药6个月；第二组，肌肉注射 5 mg/kg（相当于人162 mg）（1雄/2雌），每3天1次，共3次；第三组，连续输注52 mg/kg/hr（相当于人1688mg/hr）（1雄/1雌），连续3天。第1组犬出现面部膨胀，全身充血，摄水增多。但从第三次给药开始，以上观察结果的发生率与频率明显降低。1只犬在单次给药后，出现呕吐、斜躺以及直肠出血而被杀死。显微镜检查发现胃肠道充血、炎症、出血和坏死。第2、3组动物出现的临床指征与第1组相似。第3组的动物也出现了明显的贫血和白细胞增多。临床化学检查发现AST、胆红素显著升高，BUN和肌

8、酐轻微升高，血清钾明显降低。大体观察和显微检查发现肝脏、肾脏、肺脏和皮肤发生与土温80相关的改变。肝脏改变包括肝细胞空泡化、窦状隙出现嗜酸性物，嗜酸性小体，胆管绿/棕色染，肝细胞坏死，肾曲小管上皮细胞空泡化；肺部水肿，坏死，急性炎症；皮肤充血、水肿、坏死，炎症。 食蟹猴静脉输注（20 min）给予土温80 75 mg/kg/天（相当于人1458mg/天），连续30个月，未见异常。 以上研究结果提示，土温80经口或消化道外途径给药的安全窗相对较宽。遗传毒性研究11在有或无代谢活化（S9）时，土温80在沙门氏伤寒菌株TA100、TA1535、TA1537和TA98中未见致突变作用。生殖与发育毒性研

9、究 妊娠CD大鼠自妊娠第019 d静脉注射给予土温80 12.5、50、75 mg/kg，给药时间约为11.5 min，各剂量下均未见母体毒性或发育毒性。妊娠新西兰白兔自妊娠第719 d注射给予土温80 37.5、50、62.5 mg/kg（5 ml/kg, 50 ml/hr)，或187.5 mg/kg（10 ml/kg, 100 ml/hr）。187.5 mg/kg组出现明显的母体毒性（体重抑制，摄食量减少）和胎仔毒性（体重抑制）。 新生雌性大鼠，自出生后第47 d腹腔注射给予土温80 1、5、10 mg/kg，在5月龄时进行解剖观察发现土温80可促进成熟，延长发情周期，发情持续期缩短，卵巢

10、无黄体，出现退变卵泡。与未给药对照组比较，给药动物的子宫和卵巢相对重量减轻。子宫上皮层鳞状上皮细胞化生，该子宫细胞学改变提示有长期雌激素样刺激13。但后来Williams等人14研究发现，雌性大鼠在出生后2022 d经口给予土温80，剂量高达5 g/kg/d，未见对动物子宫重量的影响。致癌性研究11 B6C3F1小鼠和F344/N大鼠，60只/性别/组，给予含有土温80 0、25000或50000 ppm的饲料，连续给药103周。在给药15个月后进行中期评估，50000 ppm组雌性小鼠出现前胃增生和炎症的发生率增加，未见其他化合物相关异常。试验终期分析可见50000 ppm组雌性小鼠的平均体

11、重低于对照组11%，未见与土温80相关的临床表现。给药组雄性大鼠的存活率低于对照组（0 ppm, 29/50; 25000 ppm, 18/50; 50000 ppm, 18/50），其他组的存活率与对照组相当（雌性大鼠: 23/50, 25/50, 25/50; 雄性小鼠: 33/49, 34/50, 32/50; 雌性小鼠: 30/50, 28/50, 26/50）。雄性大鼠肾上腺髓质嗜铬细胞瘤的发生率略有升高（21/50, 19/50, 29/50）。低剂量组雄性大鼠肾上腺髓质增生发生率增加，但高剂量组未见升高（11/50, 22/50, 12/50）。雄性和雌性小鼠中未见土温80相关的

12、肿瘤发生率增加。高剂量组雄性和雌性小鼠前胃磷状上皮增生和炎症的发生率明显增加；高剂量组雌性小鼠前胃溃疡发生率明显增加。 结论认为，在此试验条件下，雄性大鼠仅见肾上腺髓质嗜铬细胞瘤发生率增加，因此，土温80对雄性大鼠的致癌性意义不明确，而对雌性小鼠或大鼠未见致癌性。临床安全性研究 临床研究中比较了静脉注射胺碘达隆对心血管系统的影响，提示给予5或10 mg/kg的胺碘达隆出现的一过性心动过速（给药后前4分钟），是由溶剂土温80（10或20 mg/kg）引起的15, 16，土温80也与左心室收缩压降低有关。1例服用含有土温80的完全胃肠外营养餐的患者出现超敏感应（荨麻疹）17。讨论与展望 土温80已经在大量的经口途径或非消化道途径的药物制剂中应用，对其安全性进行了较为深入的研究。研究结果显示土温80具有较宽的安全窗，妊娠家兔静脉注射给予含有土温80 187.5 mg/kg可导致明显的母体毒性，对胎仔体重有一定的影响，当剂量小于等于62.5 mg/kg时未见影响。单次给药时，剂量为80（猴）、56（大鼠）或188（家兔）mg/kg时，未见明显毒性指征。犬对土温80十分敏感，可产生明显的组胺反应，因此犬可能不适合于含有土温80制剂的安全性研究，特别是注射制剂。 近来研究发现土温