姜黄素衍生物与抗肿瘤活性关系研究

1、姜黄素衍生物与抗肿瘤活性关系研究1 研究工作对浙江经济、社会和科技发展的意义1.1 项目研究意义 肿瘤已经成为危害人类身体健康的首敌，全世界对其治疗均极为关注，目前临床常用化学药物治疗，但化学药有很大的副作用，特别在癌症治疗方面。中药因其特殊优势越来越受到关注，利用传统中药寻找、研究、开发抗肿瘤中药有重大的经济和社会效益。由于肿瘤是一种慢性病变，服药期长，以中药的有效成分为基础，利用科学先进的实验方法，研究和开发作用机理明确、疗效稳定，剂量小，毒性低而适合长期服用的药物。已经成为医药工作者的紧迫任务。姜黄素(curcumin,CUR)是姜黄中的主要活性成分，众多细胞实验和动物实验表明了姜黄素的

2、抑瘤活性，其抗癌谱较广，不良反应小，很早以前就被世界各国关注。但姜黄素因其口 服吸收、水溶性、稳定性等差和生物半衰期短等问题，至今尚未有临床应用，为解决这些问题，目前研究者主要从药剂学角度，如提高溶解度，增加稳定性等，来探讨和解决存在问题。 本项目拟从中药化学和药物化学角度着手，通过分离姜黄素的两个天然衍生物和对姜黄素结构进行修饰，得到姜黄素的多个衍生物，分别进行药效学观察比较，来寻找结构上更适配、生物利用度更高的化合物。在姜黄中，有姜黄素的二个天然衍生物，一脱甲氧基、二脱甲氧基姜黄素，已发现有多方面优于姜黄素，如抑制血管生成和内皮细胞增殖方面作用强于姜黄素1；可取代姜黄素抗肿瘤作用，它的结构

3、经水解修饰后衍生物，抑制大肠癌细胞株SW480，作用明显强于姜黄素，通过临床前应用基础研究，有望成为肿瘤治疗中的一线用药，可产生不小的社会效益、经济效益，市场前景广阔。1.2与浙江省科技、经济和社会可持续发展的关联点 我省是医药大省，药材的种植和药品的生产是我省致富的一个支点，本课题的完成，能为发展我省医药产业做出贡献。2 本项目研究目标及与申请者研究工作长期目标的关系2.1研究目标 本项目依据姜黄素有抗肿瘤活性，从药物化学角度出发，探明以姜黄素为母核的这类天然物和经结构修饰后的衍生物的抗肿瘤活性和它们间的作用强弱，论证它们的构效关系，以确定疗效最佳结构化合物。为研究新的姜黄素类抗肿瘤药物提供

4、信息。 初步掌握药代动力学中多项参数，为临床用药剂量、维持血药浓度等提供参考数据。初步了解各衍生物的急性毒性；探明对光、热等稳定性能。综合评价各姜黄素衍生物的药用价值，为开发疗效确切、机理明确，毒性低、剂量小、便于长期服用的新型姜黄素类抗肿瘤药物奠定基础。在国内外刊物上发表论文46篇。2.2与申请者研究工作长期目标的关系 *申请者在浙江中医药大学工作的20多年中，主要从事中药化学、中药制剂、中药药理、毒理学方面研究，同时参与生物化学、免疫学、细胞生物学等多项科研工作。主要参与负责有猕猴桃根多糖部位的药理与临床研究课题中“消星障滴眼液”和姜黄醇提取物调脂作用的研究两项二类新药开发研究。在后一项已

5、转让，获转让金260万的课题中，作为第二负责人，主要负责姜黄醇提取物调脂二类新药药学方面的研究，包括姜黄醇提物提取工艺的研究、提取物的成分分析、稳定性试验、鉴别方法与含量测定方法的研究及降血脂药效学的观察。申请者2005年完成的的浙江省自然科学基金项目（202015）课题解析姜黄色素不同结构化合物与调血脂的关系，主要做了（1）姜黄醇提物中姜黄素天然衍生物等成分的分离；（2）制备了姜黄素甲氧基醚解、酚羟基酯化的衍生物。分别观察了各衍生物对不同条件促VSMC增殖的干预作用和膜LDL-R表达；对食饵性高脂大、小鼠血清TC、TG、HDL-C和MDA，肝脏TC和TG水平，肝素化后血浆PHLA、LPL、H

6、L活性等指标影响。本申请项目在申请者长期从事中药开发研究，尤其是对姜黄的药用价值研究，姜黄素衍生物药效学研究基础上的一个延伸。3 项目研究内容，研究方案和进度安排（包括有关方法、技术路线、实验手段、关键技术等说明，年度研究计划）3.1与研究内容相关的理论依据 因为药物同机体的效应部位相互作用，引发生物活性，是药物分子与受体大分子的物化性质和化学结构间相互适配和作用的结果。药物分子结构的改变（甚至微小的变化），会引起活性强度的变化(即量变)，也可能改变活性的类型（即质变）2。 姜黄素、一脱甲氧基和二脱甲氧基姜黄素，三个天然的同系物，其结构为： R1 R2 姜黄素 OCH3 OCH3 一脱甲氧基姜

7、黄素 OCH3 H二脱甲氧基姜黄素 H H 剖析上面的结构，可见（1）姜黄素同系物均有二个如肉桂醛的苯丙烯酰基骨架和-双酮及其烯醇式结构，别差只在苯丙烯酰基的苯环上所取代的基团中的-OCH3；（2）姜黄素又可看作是二分子阿魏酸的阿魏酰基（3-甲氧基-4羟基苯丙烯酰基）缩合物。若姜黄素的苯丙烯酰基确为有效的基本骨架，则苯环上所取代的基团与疗效就会有密切关联。根据姜黄素、一脱甲氧基姜黄素和二脱甲氧基姜黄素在一些抗炎、抗肿瘤、抗氧化、降血脂等药效学研究中，观察到它们的疗效有差异，结果证实-双酮或烯醇式结构不是主要的，作用与苯丙烯酰基的取代基有关。一些合成的姜黄素衍生物之间的不同点也在苯环上。根据构效

8、关系理论，一般认为羟基对生物活性的影响较大，酚羟基被醚化或酯化会使活性降低。如酪氨酸蛋白激酶的抑制剂苄叉丙二腈类化合物的抑制活性与苯环上的酚羟基数目密切相关，两个或多个酚羟基比只有1个或无酚羟基的化合物活性强数十倍至数百倍，当酚羟基被甲醚化，活性降低2。3.2具体研究内容 根据以上药物化学基本原理和实际情况，研究内容的重点为姜黄素二个天然衍生物的提取与分离、姜黄素母核的结构修饰、姜黄素衍生物的药效学、药代动力学、毒理学和其他药学六个方面的研究。姜黄素天然衍生物的提取、分离 一脱甲氧基姜黄素和二脱甲氧基姜黄素，与姜黄素在姜黄中共存，可从姜黄中提取、分离获得。姜黄素的结构修饰 姜黄素苯环上取代基团

9、的不同修饰产物（主要为：方法1，去甲醚基中CH3基团，使其含四个酚羟基；方法2，酚羟基酯化，使其含二个甲醚基和二个酯化基团或二个酚羟基和二个酯化基团）姜黄素衍生物的药效学观察。主要观察诱导肿瘤细胞凋亡；抑制肿瘤细胞的生长和增殖；逆转肿瘤多药耐药性等方面作用比较；姜黄素衍生物的药代动力学。根据药效学结果，对有明显疗效的衍生物作口服后的吸收速率、分布情况、排泄速率等。毒理学试验根据药效学结果，对有明显疗效的衍生物做急性毒性或最大耐受量试验。其他药学方面的研究。如稳定性等。3.3技术路线 .化学部分姜黄 姜黄色素粗提物一脱和二脱甲氧基姜黄素两个天然衍生物分离到95%以上纯度的姜黄素姜黄素母核官能团修

10、饰后衍生物结构鉴定与含量测定药理学与其他 姜黄素天然和结构修饰衍生物药效学、作用机理研究药代动力学、稳定性和急毒研究综合评价结题 3.4研究方法 姜黄色素的提取 取四川省产姜黄，适当粉碎后，用乙醇提取，回收乙醇，残留物用石油醚脱脂。得姜黄色素粗提物。 姜黄色素粗提物的分离 姜黄色素粗提物，用丙酮溶解，加100200目硅胶H搅拌后挥干，置已用硅胶H 100120目湿法装柱的柱上端，氯仿:乙醇（100:0）（100:5）梯度洗脱，分别收集姜黄素、一脱甲氧基姜黄素和二脱甲氧基姜黄素三个已知物，回收溶剂，减压真空干燥。 含量测定：样品置五氧化二磷干燥器中，恒重后，精确称取样品，以中国药品生物制品鉴定所

11、提供的姜黄素对照品。高效液相（HPLC）测定姜黄素、一脱甲氧基姜黄素和二脱甲氧基姜黄素的含量1.： 条件为 色谱柱：YWG-C18(10m 4150mm)；流动相：四氢呋喃:水:冰醋酸=36:58:6；检测波长：254nm；流速：1.5ml/min.；柱温：25。进样量：5g/5l。测定峰面积，计算样品含量。要求姜黄素、一脱甲氧基姜黄素和二脱甲氧基姜黄素的含量分别在95%、90%、90%以上，如达不到要求再用色谱法精制。 苯环取代基团的修饰取分离到纯度大于98%的姜黄素：（1）用溶解于吡啶，加盐酸，以三氯化铝为催化剂，加热回流后，制成四酚羟基化合物，柱色谱分离得到姜黄素母核的水解产物，（2）酚

12、羟基用丁二酸酐酯化，制成含二个甲醚基和二个酯化基团或二个酚羟基和二个酯化基团的姜黄素衍生物。用硅胶色谱柱分离制备所得的产物，用不显色和加硼酸显色后测定最大吸收波长，用薄层色谱法或HPLC检测极性变化，分析衍生物的结构，同时测定纯度和含量（本项工作已有基础）；修饰后物质的鉴定理化性质鉴定，姜黄素最大吸收波长为426nm，衍生物应在此附近。姜黄素母核有-二酮基，可与硼酸在无水酸性条件下显色，最大吸收波长为527nm，衍生物也应在此附近；极性较姜黄素应明显增大。必要时用波谱法进行结构鉴定。3.5 药效学观察与作用机理分析部分：诱导肿瘤细胞凋亡以人胃癌、肝癌、白血病细胞或小鼠黑色素瘤等为研究对象，加入

13、不同药物后培养一定时间，通过用（1）生物化学法测定DNA核小体的梯度片断；（2）用形态学检测方法观察细胞大小、形态、细胞器、凋亡小体及核染色质结构等。使用台盼蓝、碘化丙啶(P1)、双苯胼眯唑(Ho)等染色试验，并可通过流式细胞仪，将PI和Ho染色分开，从而定性和定量分析凋亡细胞和坏死细胞；（3）ELISA方法，先将抗组蛋白抗体包被 加入待检上清液 加入酶交联标记的抗DNA抗体加入过氧化物酶的底物如二氨基联苯(DAB) 在酶标分析仪上405nm测定吸光度。与对照相比较可定量分析凋亡细胞。 抑制肿瘤细胞的生长和增殖观察对培养大肠癌、胃癌、肝癌、白血病细胞或小鼠黑色素瘤等增殖的抑制率： 培养肿瘤细胞

14、分别加入不同待测样品，继续培养24小时，用MTT法测定细胞增殖率。 抑制血管生成 通过测定不同待测样品对培养平滑肌细胞、内皮细胞生长的抑制率，了解对血管生成抑制作用。 逆转肿瘤多药耐药性选用KB、KB200、K562/A02、K562/VIN等耐药细胞株，采用长春新碱或阿霉素等单独用药及与不同待测样品合用的方法，用MTT法检测肿瘤细胞的多药耐药性的逆转率，同时用免疫组化方法测定肿瘤细胞表面P-gP表达率，比较他们的增敏作用。 小鼠S180肉瘤或艾氏实体瘤的抑瘤率小鼠荷S180肉瘤或艾氏实体瘤后，以50mg/kg300mg/kg给药，观察各不同待测样品对小鼠S180肉瘤、艾氏实体瘤的抑瘤率。对基

15、因表达和相关酶活性影响 对疗效确切的衍生物，通过测定c-fos，c-Jun和c-myc等原癌基因mRNA的表达, 抑制AP-1，NF-KappaB的活性和磷酸化激酶、蛋白酪氨酸激酶、Ca2+磷脂依赖的蛋白激酶C、肌酸磷酸激酶等与肿瘤细胞生长、增殖相关的多种蛋白激酶的活性，分析作用机理。 .药代动力学研究 对疗效确切的衍生物，测定姜黄素衍生物的口服吸收速率、主要脏器的分布、代谢的途径和生物半衰期。拟通过将组织和大便用匀浆器匀浆后，用乙酸乙酯萃取，小便和血直接萃取。因衍生物在乙酸乙酯中溶解度很大，在水中小，容易被完全转移，或先用石油醚脱脂，衍生物在石油醚中溶解度很小，损失很少，然后再在样品中用乙酸

16、乙酯萃取。用HPLC测定，以四氢呋喃:水（60:40）为流动相，在254nm测定吸收峰。其他药学方面研究.1稳定性试验 对姜黄素的二个天然衍生物和结构修饰衍生物，用一定亮度的光照，观察对光的稳定性；在一定温度和湿度下放置，观察对热的稳定性。.2 研究姜黄素的二个天然衍生物和结构修饰衍生物，在水中的溶解度和增加溶解度、提高口服利用度的方法，如用糊精的包合等制备工艺。.3毒性试验主要观察姜黄素的二个天然衍生物和结构修饰衍生物对小鼠的急性毒性或最大耐受量。3.6关键技术问题 药物的纯度 为了要确切、真实地观察到各项指标，药物的纯度非常重要，以避免其他物质的存在而造成的假象。同时兼顾到分离、纯化的难度

17、及得率，纯度定为大于90%。 姜黄素母核的结构修饰物的制备方法。药代动力学研究，主要解决姜黄素衍生物口服后如何检测血液、组织、排泄物中的含量。如用HPLC测定，要研究出一种确切有效的提取方法和定量测定方法。综合分析以上结果，明确（1）姜黄素、一脱甲氧基和二脱甲氧基姜黄素在抗肿瘤方面的活性差异。（2.）苯丙烯酰基上不同取代基与抗肿瘤活性的关系。3.7年度研究计划 2007.12007.12完成姜黄药材、提取分离需用的试剂和材料的采购；制备总姜黄素醇提物；柱色谱分离姜黄色素；姜黄素取代基的修饰与结构鉴定；各成分诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤细胞的生长和增殖、抑制血管生成实验研究。2008.12008.

18、12继续用柱色谱分离姜黄色素，完成各成分对逆转肿瘤多药耐药性、小鼠S180肉瘤或艾氏实体瘤的抑瘤率等细胞与动物实验。探明各成分对抗肿瘤各环节的药效和作用机理。探索药代动力学的测定方法，作用机理。2009.12009.12在前面药效学实验基础上，选择有明显生物活性的衍生物，完成药代动力学和毒理学实验，稳定性试验，经综合评定，分析结果。完成实验扫尾工作、整理资料、结题。4项目创新之处4.1国内外研究现状及分析 姜黄素是一种酚性色素，具有广泛的药理作用，如抗炎、抗氧化、抗凝血、降血脂、抗HIV及抗肿瘤等。抗肿瘤作用是姜黄素的主要药理作用之一，众多细胞实验和动物实验确证了姜黄素的抑瘤活性，其抗癌谱较广

19、，不良反应小，很早就被世界各国关注。并对其进行了大量研究，认为姜黄素抗肿瘤机制可能有以下几个方面：诱导肿瘤细胞凋亡3-4；抑制肿瘤细胞的生长和增殖5；抗氧化；抑制血管生成6；抑制肿瘤组织的侵袭和转移；尤其是近年来发现，姜黄素有逆转肿瘤多药耐药性作用7，肿瘤细胞的多药耐药性已成为癌症化疗中的一个难题。国内外学者围绕这一问题进行了多方位研究，对其发生机制和寻找开发逆转耐药的药物成为当前肿瘤化疗研究中的重要课题之一。张慧珠8等研究姜黄素1.5612.5ug/ml与长春新碱合用对KB和KB200细胞均有增敏作用。而且姜黄素具有对正常组织毒性小,安全范围大，本身具有一定的抗肿瘤作用等优点，是一种有开发前

20、景的天然抗癌新药，美国国立肿瘤所已将其列为第3代癌化学预防药9。但姜黄素因其口服吸收率低、水溶性小、稳定性差、生物半衰期短、血药浓度低、生物利用度不高等问题，至今尚未有临床应用。（姜黄素在体内的生物转化包括还原，与葡萄糖醛酸结合10等。代谢产物中，未见有其苯环上甲氧基被醚解的产物，或申请者拟修饰的这类姜黄素衍生物）。为解决姜黄素存在的药代动力学问题，目前正在进行一些有针对性的研究，其中包括寻找合适的载体，以增加姜黄素的水溶性和口服吸收率，延缓生物半衰期，如用聚乙二醇连接姜黄素聚乙二醇负载姜黄提取物抗肿瘤作用研究.浙江省自然科学基金（2004.12005.12）（M303722）；改变剂型和给药

21、途径，如将姜黄素制备成水包油乳剂，供注射给药，（见山东省天然药物工程技术研究中心宣传资料）；用羟丙基-环糊精对姜黄素-3形成包合物，提高姜黄素-3在水中的溶解度11等。姜黄素主要来源于中药姜黄（Curcuma longa L）。姜黄因具有破血行气、通经止痛等功效而应用于临床。其成分除姜黄素外，还有它的两个衍生物，一脱甲氧基姜黄素和二脱甲氧基姜黄素。这两个天然衍生物，结构上与姜黄素的差异是两个苯环3、3位上是否有甲氧基取代。这三种姜黄色素的构效关系和抗肿瘤机理正在受到人们关注，已有文献报道，在抑制血管生成和内皮细胞增殖方面，二脱甲氧基姜黄素作用强于姜黄素1；姜黄素、一脱甲氧基和二脱甲氧基姜黄素，

22、对逆转肿瘤多药耐药性方面的机理也已有报道12；二脱甲氧基姜黄素能明显抑制人肺腺癌细胞系549裸小鼠移植瘤的生长13。有抑制白血病、结肠癌、黑色素瘤、肾和胸腺癌细胞的作用14。我们在预实验中也发现，二脱甲氧基姜黄素，对逆转肿瘤多药耐药性和抗平滑肌增殖方面有强于姜黄素的趋势。关于一脱甲氧基姜黄素和二脱甲氧基姜黄素这两个天然衍生物的药代动力学、生物利用度、稳定性等未见有相关报道。姜黄素衍生物，除一脱甲氧基和二脱甲氧基姜黄素外，国外报道有通过合成姜黄素的类似物，观察他们的抗癌作用，如1,7-二（2-羟基苯）-七-1,6-二烯-3,5-羰基化合物bis-1,7-(2-hydroxyphenyl)-hep

23、ta-1,6-diene-3,5-dione，对二甲基乙内酰脲诱导的结肠癌模型有效15；又如 3,5-二(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基桂皮酰)-N-甲基哌啶酮 3,5-bis(4-hydroxy-3-methoxy-5-methylcinnamyl) N-methylpiperidone 和 3,5-二(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基桂皮酰)-N-已基哌啶酮3,5-bis(4-hydroxy-3-methoxy- 5-methylcinnamyl)-N-ethylpiperidone这两个化合物有增强抗肿瘤活性作用16。在结构修饰方面，利用中药有效成分，进行适当的结构修饰以降低毒性，提高疗效

24、，像杜冷丁，经结构修饰后毒性明显降低；青蒿素结构修饰后溶解度明显增大，抗疟疾作用大大提高等就是成功的典型例子。本课题组已用纯度大于98%的姜黄素溶解于吡啶，加盐酸，以三氯化铝为催化剂，加热回流后，柱色谱分离得到姜黄素母核的水解产物，用比色测定，纯度为93.5。在抗血管平滑肌细胞增殖作用有较姜黄素好的趋势。抑制大肠癌细胞株SW480，用MTT法测定，抑制率达50%，明显强于姜黄素。4.2存在问题 综上所述，目前在姜黄素及姜黄素衍生物抗肿瘤活性方面研究存在的主要问题可归纳为：姜黄素有抗癌谱较广，不良反应小的优点，但因其口服吸收差、水溶性小、稳定性差和生物半衰期短等问题，至今尚未有临床应用。在药效学

25、方面：姜黄素有抗肿瘤活性，但姜黄素这个结构是否最强？现已发现姜黄素的两个天然衍生物及多个合成类似物，在多个抗肿瘤环节中显示活性，是否可替代姜黄素？如果以姜黄素为母核，将它的结构修饰，如醚解去甲氧基、酚羟基用丁二酸酐酯化等，效果又会怎样？已发现有的衍生物作用明显强于姜黄素。对于这方面的研究进展：两个天然衍生物的药效学国内外有少量报道；合成类似物在国外近几年出现几篇文章，国内未见到；申请者设想的姜黄素结构修饰物国内外均未见有关报道。生物利用度方面：姜黄素的生物利用度低，它的衍生物，尤其是两个天然衍生物药代动力学、稳定性等如何？它们的水溶性较姜黄素大，生物利用度是否比姜黄素要好?未见报道。姜黄素母核

26、的取代基作适当修饰后，是否可在不影响姜黄素的抗肿瘤活性的同时，明显改善生物利用度？4.3拟解决的问题 针对以上存在的问题，申请者认为可从这些方面解决：从药剂学角度出发，提高溶解度，增加吸收率；利用天然衍生物或合成更多衍生物，寻找结构上更适配的化合物；构建极性大于姜黄素的衍生物，这样即使抗肿瘤活性与姜黄素没有显著差异，但从化学结构上可以解决姜黄素溶解度小的问题；寻找结构上更适配的姜黄素衍生物同时，了解生物利用度、稳定性毒性。4.4 项目创新之处 本项目的创新点是拟从中药化学、药物化学角度着手，即分离姜黄素的天然衍生物和对姜黄素母核进行结构修饰，通过细胞水平和动物整体水平的抑瘤活性、作用机理研究，

27、来寻找结构上更适配、稳定性更好、生物利用度高的化合物。 姜黄素有抗肿瘤活性，但存在问题（1）如何解决溶解度等问题；对这一点已有较多研究，本项目不作重点考虑。（2）这一结构化合物是否最强？为此，申请者采用（1）提取、分离中药姜黄中姜黄素的两个天然衍生物；（2）修饰姜黄素结构上的取代基；从这二点入手获取姜黄素的衍生物，然后分别进行药效学研究，比较他们的疗效，以获得最适配的化合物。从另一层面讲，这些衍生物的疗效与姜黄素比较没有明显差异，但这些衍生物的极性基团比姜黄素多，水溶性肯定较姜黄素好，即通过结构修饰来解决溶解度问题。从这一思维出发，来获取姜黄素衍生物，在国内外未见报道。5工作基础与工作条件申请

28、者和项目组多数主要成员均负责或参加过：浙江省自然科学基金解析姜黄色素不同成分与调血脂的关系课题，已积累了姜黄素天然衍生物的提取、分离和含量测定等一整套实验手段；姜黄素的结构修饰，通过请教浙江工业大学专家，已完成多个批次的实验研究，有实践经验。部分成员为姜黄素类化合物抗血管生成药效学研究，（浙江省科技厅浙江省科技计划项目）和聚乙二醇负载姜黄提取物抗肿瘤作用研究（浙江省自然科学基金项目）主要负责人，有多年从事抗肿瘤研究的工作经验。在分析测试和化学合成方面，部分成员为化学、药学专业骨干。工作条件本单位从学院领导、职能部门到系主任，都十分重视，关心和支持科研工作。申请者所在部门为国家中医管理局三级实验

29、室，中西医结合基础硕士点，建有一设备齐全、仪器先进的细胞培养实验室、病理室和分子生物学实验室，药物提取、分离实验室。具备研究所需要的常用仪器设备。学院有新建合格的动物实验中心。课题组成员参加多项课题并获奖（1）“姜黄醇提取物调脂作用的研究”国家中医药管理局课题，申请者为第二负责人，课题成果已转让河北神威药业有限公司。获98年浙江省科技进步三等奖；（2）“低密度脂蛋白和脂蛋白（a）代谢途径的研究”和奥地利格拉茨大学合作课题，申请者为第三负责人，获2000年浙江省科技进步二等奖。（3）“解析姜黄色素不同化合物与调血脂的关系”浙江省自然科学基金课题，申请者为第一负责人，正在按计划顺利进行。本项目就是

30、在此基础上作进一步研究。（4）参与并负责“二类抗病毒中药新药消星障的研制”，863项目，现已基本完成。在分析测试和化学合成方面，部分成员为药学系该专业主力，有多年从事研究工作经验。6、预期研究结果及其利用研究结果的计划和今后发展的思路 根据已有的药效学资料和申请者的预实验结果，和构效关系的理论依据，预期研究结果，在姜黄素抗肿瘤药理作用基础上，可获得在药效上活性强于姜黄素；溶解度大于姜黄素的以姜黄素为母核的衍生物。今后计划与思路在此课题基础上，通过综合评价，选择活性强，生物利用度高的一种化合物，争取申报重点项目或863课题，完成大动物的药效、毒理学实验，为开发五类新药做准备。参考文献1.李剑明，

31、杨和平，刘松青. 3种姜黄色素单体抑制人内皮细胞作用的实验研究J . 重庆医学，2002，31（9）：804-8052.郭宗儒，药物化学总论中国医药科技出版社，1994，76-923.吴勇，陈元仲，许建华，等. 姜黄素对人类Burkitt淋巴瘤抗癌作用的研究J，中华肿瘤杂志，2002，24（4）：348-351 87(1):85-89. 4.丁志山，高承贤，陈铌铍，等. 姜黄素具有抗血管生成与诱导肿瘤细胞凋亡双重作用.中国药理学通报，2003；19（2）：171-1735.Kakar S S, Roy D .Curcumin inhibits TPA induced expression of c-fos，c-jun and c-myc proto-oncogenes messenger RNAS in mouse skin J. CancerLett, 1994,6.高承贤，丁志山，梁冰冰，等. 姜黄素对血管生成影响的实验研究， 中药材， 2003；26（7）：501-5037.Limtrakul P, Anuchapreeda S, Buddhasukh D。Modulation of human multidrug-resistance MDR-1 gene by natural