茶碱抗气道炎症作用的临床研究

1、茶碱抗气道炎症作用的临床研究有试验发现，人肺组织内PDE总活性在茶碱治疗浓度范围内仅被抑制5%10%。并且近来有研究发现，茶碱具有抑制炎症反应和免疫调节的作用1。由于气道炎症反应在COPD形成中具有较重要的作用,故推测茶碱对COPD的有效治疗部分源于其抗气道炎症作用,但尚未见实际检测研究报告。白细胞介素4(IL-4)是由II型辅助性T淋巴细胞(Th2)分泌的一种具有多种生物学活性的淋巴因子。它在支气管哮喘、过敏性鼻炎等疾病中的研究较多,但在COPD中的作用报道尚少。我们的研究正是从这两方面着手,力求探讨IL-4在COPD发病机制中的作用及茶碱对COPD的治疗作用是否与其改变某些炎症介质的含量有

2、关。对象与方法(1)对象:经临床确诊的COPD慢性迁延期患者228例,按随机双盲法分为COPD试验组(14例)和COPD对照组(14例)。另以14名健康者组成正常对照组。三组试验对象在性别、年龄上差异无显著性（P0.05）。(2)给药方法:COPD试验组和COPD对照组均给予抗感染、吸氧、止咳、化痰等常规治疗,在试验前3天停用茶碱制剂。COPD对照组给予常规治疗加安慰剂,COPD试验组给予常规治疗加茶碱控释片(优喘平400 mg)每日1次口服。两组疗程均为2周。试验观察期间不使用受体激动剂,糖皮质激素及其它茶碱制剂。(3)观察指标及检测方法:血浆cAMP、环磷酸鸟苷(cGMP)浓度测定采用放射

3、免疫法,试剂盒由上海中医学院同位素室提供,仪器为国产SN-682型放射免疫计数仪;血浆IL-4浓度测定采用双抗夹心ELISA法,试剂盒由比利时Medgenix公司提供;肺功能测定用日本AS300肺功能仪测定;动脉血气分析用丹麦产ABL-型血气分析仪完成。临床表现评分。统计学处理:数据用s表示,采用四格表确切概率法检验及随机t检验和配对t检验,指标间的关系采用直线相关分析法进行分析。结果(1)两组治疗后症状、体征指标的改变:各项指标的有效率在两组之间差异无显著性(P0.05),但试验组的咳嗽和肺部哮鸣音两项的显效率明显高于对照组(P0.05,表1)。（2）两组COPD患者治疗前、后肺功能和血气的

4、改变：COPD试验组经茶碱治疗后,一秒钟用力呼气容积(FEV1)和50%用力肺活量的最大呼气流速(50)较治疗前明显升高(P0.02),用力肺活量(FVC)亦有较显著增加(P0.05);动脉血二氧化碳分压(PaCO2)明显降低(P0.05)。COPD对照组经常规治疗后上述指标均有类似的变化趋势,但同治疗前比较差异无显著性(P0.10)。（3）治疗前、后各组血浆IL-4、cAMP、cGMP的浓度：COPD患者血浆IL-4、cGMP浓度较正常对照组明显增高(P0.05),而cAMP浓度较正常对照组明显降低(P0.01),cAMP/cGMP浓度比值较正常对照组降低(P0.01)。经茶碱治疗后,COP

5、D试验组患者血浆IL-4和cGMP浓度较治疗前显著下降(P0.05),cAMP浓度较治疗前显著升高(P0.05)。（4）COPD患者治疗前血浆IL-4浓度与肺功能、临床表现评分的相关性：两组COPD患者治疗前血浆IL-4浓度与同时测定的FEV1呈显著负相关(r=-0.46，P0.05),与50亦呈显著负相关(r=-0.46，P0.05);IL-4浓度与临床表现评分呈显著正相关（r=0.57，P0.05)。（5）COPD试验组患者治疗前、后血浆IL-4浓度的改变量与肺功能的改变、cAMP/cGMP的改变之间的相关性：COPD试验组患者治疗前、后血浆IL-4浓度的改变量与FEV1的改变量之间呈显著

6、负相关(r=-0.53,P0.05),与50的改变量之间亦呈显著负相关(r=-0.54,P0.05)。 表1各组治疗前后血浆IL-4、cAMP、cGMP浓度及cAMP/cGMP比值(s)组别例数IL-4(10-9g/L)cAMP(10-9g/L)cGMP(10-9g/L)cAMP/cGMP治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后正常对照组1419.21.832133.41.811.46.6COPD对照组1420.72.0*20.21.9209*21115.22.7*4.61.25.14.0*5.75.0COPD试验组1420.51.2*19.41.9216*2765.32.6*3.81

7、.24.72.1*7.32.4注：与正常对照组相比?P0.05，?P0.01；与同组治疗前相比P0.05，P0.01讨论气道的慢性非特异性炎症反应是COPD形成发展的重要环节,多种炎症细胞和细胞因子参与了这一过程。IL-4能促进血管内皮细胞粘附分子的表达,从而增强嗜酸粒细胞和嗜碱粒细胞与内皮细胞结合而引起炎症细胞对局部组织的浸润;并对肺泡巨噬细胞具有趋化作用,使其产生花生四烯酸介质和超氧阴离子的能力增强。有试验发现，哮喘患者血清IL-4水平显著高于健康人3,但IL-4在COPD气道炎症反应中的作用尚不明确。本组试验表明:COPD患者血浆IL-4水平显著高于健康人,且其浓度与临床表现的严重性正相

8、关，与FEV1和50呈显著负相关;经有效治疗后,在患者症状改善的同时,IL-4水平明显下降。这些结果提示：IL-4可能参与COPD的气道炎症的病理生理过程,血浆IL-4的检测在COPD气道炎症程度及疗效评估中具有一定的意义。近年来的研究表明,茶碱对COPD和哮喘的有效治疗除了源于其对支气管平滑肌的直接舒张作用外,更重要的是其抗气道炎症及免疫调节作用,主要表现在稳定和灭活炎症细胞、抑制炎症介质的释放、减轻气道高反应性等方面。但以上多为体外试验和动物模型的结论。我们的研究发现，茶碱可使COPD患者血浆中升高了的IL-4水平显著下降，且这种改变与患者肺功能的改善呈显著负相关。这就从人体试验水平证实了

9、，茶碱能够通过抑制炎症介质的生成或释放而发挥具有临床意义的抗气道炎症作用。但茶碱是通过何种机制抑制炎症介质的产生和释放尚不清楚,本组试验发现，经茶碱治疗后IL-4水平的改变量与cAMP/cGMP比值的改变量无相关性,提示茶碱可能不是通过抑制PDE而提高第二信使cAMP含量这一途径发挥抑制IL-4的作用的。本组没有测定茶碱用药后的血药浓度。近年国内文献报道COPD患者一次口服优喘平400 mg 4小时后,即可达到有效血药浓度(8.13 g/L),持续24小时(7.26 g/L),连续2周口服优喘平400 mg，每日1次，2周末血药浓度稳定在9.45 g/L。结合本组试验说明，茶碱在较低血药浓度(

10、10 g/L)时即可发挥抗气道炎症作用。总之,本组试验通过对COPD患者血浆IL-4、cAMP、cGMP含量的变化及茶碱对其影响的研究发现:IL-4可能参与COPD气道炎症的病理生理过程;茶碱对COPD的有效治疗部分依赖于其抗气道炎症作用,如抑制炎症介质IL-4等的生成或释放而实现的。但IL-4是如何参与COPD的气道炎症反应以及茶碱是通过何种机制来抑制炎症介质生成或释放尚需进一步研究。 作者单位：430030 武汉，同济医科大学附属同济医院呼吸内科参考文献1Finnerty JP, Lee C, Willson S, et al. Effects of theophylline on inflammatory cells and cytokines in asthmatic subjects. Eur Respir J,1996,9:1672-1676.2Siafakas NM, Vermeire P, Pride NB, et al. ERS-consensus statement:optimal assessment and management of COPD.Eur Respir J,1995,8:1398-1407.