口服常释制剂的生物等效试验豁免的监管法规

1、口服常释制剂的生物等效性试验豁免的监管法规本文仅反映作者的科学观点，并不代表监管机构的观点。同时本文发表于2006 年，监管法规可能有所变化，敬请广大读者注意时效性。本文总结和比较了美国、 欧盟、 日本和世界卫生组织 （ WHO ） 在口服常释制剂的生物等效性试验豁免的法规监管要求。 并通过两个例子展示了这四个系统在该方面的异同。 并对目前的 监管经验进行了总结，同时对未来可能的监管趋势加以讨论。口服固体制剂的体内生物等效性（ BE） 评价常作为一种代替手段， 用以判断药学上等效的制剂在治疗效果方面的等效性， 其优点在于可以避免额外的临床试验。 目前的研究表明， 制剂的处方和工艺对药物吸收的影

2、响与API 的生物药剂学性质相关。 这让监管机构可以接受某些药物制剂采用体外的测试充分替代体内 BE 试验，这种清楚常被称为生物等效性试验豁免（ biowaiver ） 。本文综述了对全球的适用于生物等效性试验豁免的法规指导原则，涉及到处方开发过程中的下列几种情况：（ 1 ）新药制剂开发。新药研发是一个渐进过程，在组成、成分和生产工艺方面的变更难以避免。概念验证处方（临床二期） 、关键临床处方（临床三期）和长期稳定性测试处方之间的不同是受到限制的， 即必须证明它们与最终的上市处方是生物等效的。 此外， 在关键临床研究中使用的 blindor comparator 也必须 qualified 。

3、（ 2 ）产品线扩大。例如，新增规格、为某一特殊患病人群开发新处方，例如小儿科用药处方。（ 3 ）仿制药的处方开发。仿制药必须与原研药药学等效和生物等效，才能实现治疗效果的等效，从而实现仿制药和原研药的相互替代。（ 4 ）创新药和仿制药在被批准后的变更。药品的这些变更包括处方变更、工艺变更、辅料变更、生产地址/ 设备变更等。所有这些变更必须证明变更前后药品的生物等效性，在某些情况下可以适用于生物等效性试验豁免。2、美国的监管法规涉及到生物等效性试验豁免的现行美国指导原则主要有以下几个：Immediate release solid oral dosage forms: Scale-up and

4、 post-approval changes （FDA, SUPAC-IR, 1995）;Extended release oral dosage forms: development, evaluation and application of in vitro/in vivo corrections（FDA, IVIVC, 1997）;Waiver of in vivo bioavailability （BA） and bioequialence studies for immediate release solid oral dosage forms based on a Biophar

5、maceuticals Classification System （FDA, BCS, 2000）;（已有 2015 版更新，译者注）Bioavailability and bioequivalence studies for orally administered drug products-general considerations （FDA, BA/BE, 2003）。2.1 FDA, SUPAC-IR, 1995该指导原则是针对常释制剂上市后的放大和变更建立了统一和清晰的政策， 是该领域的第一个法规文件。根据变更的“等级” ，批准处方组成和生产工艺的变更有不同的要求。变更对制剂的质

6、量和性能的可能影响被分为等级1（微小影响）、 等级2（可能有显著影响）或者等级 3（很有可能有显著影响）。表 1 总结了处方组成、生产地址、批量和生产工艺的变更等级、以及其对溶出和BE的要求。大多数等级 3的变更的批准需要体内 BE,而许多等级1和2的变更的批准仅仅需要体外溶出数据。等级1的变更仅需要证明变更后的制剂仍然符合体外溶出释放标准。等级2的变更的批准要求根据制剂的治疗领域、溶解度和渗透性而有所不同。根据溶解度和渗透性的不同个，一般需要测定多种介质的溶出，已经变更前后制剂的溶出曲线相似（以f2判断）。API为高溶解性和高渗透性，同时在 900ml的0.1N的盐酸溶液中 15min的溶出

7、大于85%,则不要满足溶出相似的要求。高溶解性定义是，在pH1-8的范围内，最高规格与溶解度的比例小于250ml;高渗透性的定义是，体内口服吸收程度大于90%。值得注意的是，对于具有窄的?B疗指数的API,上市后变更的批准都需要体内BE在本指导原则中，并没有定义窄治疗指数。CFR 2005中的定义是“血液中的最低毒性浓度和最低有效浓度的比值小于 2;药物的安全和有效使用需要仔细的dosage titration和病人监测”。对于在该指导原则中没有确定的变更情况，将卞据变更对制剂性能的影响判断，case by case表1 FDA适用于生物等效性试验豁免的口服常释制剂批准后变更艾更类别适用情况组

8、成：辅料总变更w 5%1溶出满足要求辅料总艾更w 10%2多种介质中溶出相似（f2）;或API属BCS匹，且在0.1N的盐酸溶液中，15min溶出大于85%辅料总变更10%3BE试验生产地址向f间内1溶出满足要求临近的厂区2溶出满足要求不同的厂区3标准介质中溶出相似（f2）批量a10倍以内1溶出满足要求10倍以上2标准介质中溶出相似（f2）设备b自动化转运或轮换设备1溶出满足要求设计不同或运行原理不 同2多种介质中溶出相似（f2）工艺在已提交的工艺参数和 验证范围内变动1溶出满足要求在已提交的工艺参数和 验证范围外变动2多种介质中溶出相似（f2）重大变更3BE试验FDA, SUPAC-IR,

9、1995a设备和运行原理/、变。b工幺原埋小交。2.2 FDA, BCS （2000）FDA, BCS （2000）将 API 分成了 四类:第一类：高溶解性-高渗透性；第二类：低溶解性-低渗透性；第三类：高溶解性-低渗透性；第四类：低溶解性-低渗透性；在该指导原则中，对于高溶解性的定义，仍然采用 FDA, SUPAC-IR, 199中的最高规格与溶解5度的比例，但 pH范围减小到1-7.5,但是溶解度数据必须包括pH=Pka和pH=PKO=l。FDA,2000允许BCS 1类的药物的BE豁免，即API为高溶解性和高渗透性的药物。该指导原则不 允许BCS2,3,4类的API的药物的BE豁免。此

10、外，该指导原则还对可以豁免的药物设定了限制，即30min内在900ml的模拟胃液/0.1N HCL溶液、pH 4.5的缓冲溶液和模拟肠液/pH 6.8的缓冲溶液中的溶出大于85%。BE豁免的先决条件还包括以下标准：（ 1 ） API 不能是窄治疗指数；（ 2 ）辅料不能影响药物的吸收速率和吸收程度。在药物中使用的辅料已经在FDA 批准的口服常释制剂中使用，且辅料的用量与其原本的功能一致，则认为辅料满足该标准；（ 3 ）药物在口腔中不吸收；（ 4 ） API 不能是前药（ prodrug ） ；如果以上所有这些条件满足， 受试制剂和参比制剂的在三种不同介质中的溶出相似（ f2 大于50%）则可以

11、实现 BE豁免。如受试制剂和参比制剂在三种不同介质中15min内的溶出均大于15min ,则受试制剂可以 BE豁免，不需要比较溶出曲线的相似性。从本质上讲，FDA， 2000 是对FDA， SUPAC-IR， 1995 的拓展。为高溶解性、高渗透性药物提供一种BE豁免的机制，而不是根据变更的等级。2.3 FDA， BA/BE（ 2003）该指导原则为不同规格之间“成比例相似”的品种提供了另外一种采用体外测试豁免BE 的选择。满足以下三种调节，则可以被称为“成比例相似” ： （ 1 ）不同规格制剂均采用常用的制粒方式；（2） 两个处方的区别不超过10%， 即在指导原则FDA， SUPAC-IR（

12、 1995）的第二类变更中；（3）对于高活性 API （小于5mg的规格），两个规格的制剂重量相等，并采用相同的辅料， 组成的变化通过其中一种辅料的重量变化实现。2.4 FDA， IVIVC（1997）指导原则FDA, IVIVC针对调释制剂，而本综述仅针对常释制剂，因此其不在本文讨论的范围内。 但是，如果体内的溶出是吸收的限速步骤， 那么可以建立起体内体外相关性。如果口服常释制剂的API为BCS二类，那么其也有与调释制剂一样的体内体外相关性。如果能够建立体内体外相关性，其也可以用于BE豁免。但是，对于口服常释制剂而言，很少建立体内外相关性，因此本文不再对其进行探讨。3、欧盟的法规欧盟的not

13、e for guidance与FDA指导原则的系统不同，因此并非所有的FDA指导原则都可以在欧盟的法规中找到对应条款，反之亦然。对于BCS分类和BE豁免，欧盟没有专门的法规。一般的生物等效性豁免以及按照BCS分类的BE豁免，都涵盖在生物利用度和生物等效性研究指导原则（ EMEA， BA/BE， 2001 ） 。该指导原则适用于新申请和上市后的变更；在欧盟，上市后的变更用词为 variations 。指导原则EMEA， BA/BE， 2001 中也描述了剂量成比例，以及在此情况下BE豁免的可能性和要求。在欧盟的系统中，与上市批准中的变更（ variations ）相关的法规的构架与FDA， SU

14、PAC-IR（ 1995）的框架不同。在指导原则 Notice to Applicants ： Guideline on dossier requirements for Type IA and Type IB notifications（ EU， Variations ， 2003）中，定义了 47 中微小变更，即 I 型变更(Type I),更大变更被称为II型变更(Type II)。这两种类型的变更区别在于法规监管过程的不同，例如时间限制等，而并非支持这些变更的技术要求的不同。对于一些I型变更，给出了 BE豁免的可能性，但是按照EMEA, BA/BE (2001 )中的考虑，需要根据具体

15、情况进行判断是否进行体内 BE研究。对于II型变更的BE豁免也可以接受，但是同样地，需要根据 具体情况进行判断是否进行体内BE研究。(见表2)因此在欧盟的监管系统中，只有极少数情况被预先确定为 BE豁免。在欧盟，成比例相似被定义为剂量成比例，且与FDA的定义有所不同。按照欧盟的法规，API和辅料的比例必须相同；当API的含量小于5%时，辅料之间的比例必须相似。因此，在FDA, SUPAC-IR1995)中允许的不同规格之间处方的微小差异， 是在欧盟法规定义的剂量成比例的情况之外的。同时，EMEA, BA/BE (2001 )也规定，当不同规格的制剂的生产商相同，制造工艺相同时，才可接受 BE豁

16、免，而FDA的法规中则没有 该要求。对于BE豁免的技术要求，FDA和EU的区别很小。这二者都采用通用的方法实现BE豁免。FDA和EU的要求的区别，总结如下：(1)在EMEA, BA/BE, (2001)中，定义为高溶解性的 API,最高剂量可以溶于 250ml或更 少的三种缓冲溶液中， 三种介质更可取的 pH是在或大约在1.0, 4.6, 6.8,温度为37C。FDA 的法规中有两处不同：FDA要求pH范围内的溶解度，pH 1-7.5,而非1-6.8,以及特定的溶解度数据，即pH=pKa和pH=pKatl。(2)在EU的法规中，对于高渗透性API,没有定量标准。在 EMEA, BA/BE, (

17、2001)中，线性和完全的吸收表明高渗透性，这可以减少常释制剂型式对BA影响的可能性。与此不同的是，FDA, BCS(2000)中定义的高渗透性 API,在人体内的吸收程度为 90%或以上。此外， FDA, BCS (2000)中还描述了确定 API渗透分类的技术，而在 EMEA, BA/BE, (2001)中却 没有对此进行描述。(3) EMEA, BA/BE, (2001),若API在历史上有 BA问题和生物不等效，那么包含该API的制剂将被排除。(4)按照BCS分类进行BE豁免时，EMEA, BA/BE, (2001 )要求API呈现线性的药代动力 学特征(参考上述(2);对于根据剂量成

18、比例的 BE豁免，两个监管体系均要求线性药代动 力学特征。(5) EMEA, BA/BE, (2001)要求阐述与 API关键物理化学性质(粒径、晶型)相关的药品 生产方法。表2 EU法规中口服常释制剂上市后变更适用于BE豁免的情况变更类 型序 号适用，f#况aAPI的质量标准 中增加检测项目I12按照EMEA, BA/BE, (2001 ),试制批次的溶出曲线比较， 以确定是否BE豁免用相当的辅料代 替一种辅料I18按照EMEA, BA/BE, (2001 ),两个试制批次的溶出曲线数 据比较，以确定是否 BE豁免辅料的质量标准 中增加检测项目I19按照EMEA, BA/BE, (2001

19、), 一个试制批次的溶出曲线比 较，以确定是否 BE豁免非药典辅料合成 的变更I24两批试制批次最终制剂成品的溶出曲线比较制剂批量规模扩大10倍I32一批制剂的批分析数据最终成品制备的I33按照EMEA, BA/BE, (2001 ),提供一批成品的溶出曲线，微小变更以及原工艺制备的至少三批成品溶出数据的比较，以确定 是否BE豁免增加、添加或代 替颜色和口味I34证明新使用的辅料对成品质量标准的检测方法没有干扰义更刻痕片的尺 寸，而/、改变组 成I40按照EMEA, BA/BE, (2001 ),提供至少一个试制批次的溶 出数据比较，以确定是否 BE豁免其他变更II按照EMEA, BA/BE,

20、 (2001),根据情况确定 BE豁免，或者BE研究EUI, Variation (2003)a在艾更中，EUI (2003)命名为：需要提供的文件。4、日本的法规在日本，最初的仿制药的批准，BE豁免是不被接受的；总是需要进行体内BE试验(NIHS,1997; Aoyagi, 2000)。日本对于BA和BE的法规，与药品上市后组分和组成的变更的批准 相关(NIHS, 2000a),以及规格与获批制剂不同的药品相关(NIHS, 2000b)。这些指导原则中的批准资格适用于仿制药获批上市后的变更。口服固体制剂的变更BE研究的指导原则根据变更的等级、API的治疗指数、药物的溶出和API的溶解度确定不

21、同的资格要求。变更被分为A-D类。对于包含低溶解度 API的制剂，不会授予 BE豁免。而对于窄治疗指数的API,仅当(a)变更很小；(b) API不是低溶解度；(c)药品在多种介质中 30min的溶出85%。 与FDA不同，只要 API不是窄治疗指数且制剂产品在多种溶出介质中30min的溶出85%,日本法规允许采用体外数据支持较大的变更。针对一般和肠溶包衣口服固体制剂工艺变更的BE研究相关的日本指导原则草案在近期发布(Aoyagi et al, 2004),与指导原则FDA, SUPAC-IR (1995)相对应。日本对于处方变更的指导原则，在一些方面与FDA, SUPAC-IR(1995)和

22、EU指导原则想匹配。然而也有一些不同如下：(1)日本指导原则的 A-C类变更与FDA, SUPAC-IR1995)相关联。但是，在日本，仍然存 在D类的变更，这是日本独有的分类， 它允许药物进行更大一些的变更，但是预期不会影响生物等效性问题。D类变更与FDA, SUPAC-IR(1995)中的3类变更类似，但是如果药物是快速溶出且API不具备低溶解度和窄治疗指数，则允许 BE豁免。(2)对于包衣产品，对于包衣核和包衣层的批准要求是分开的。B-D类变更允许包衣成分和重量的变更的综合为 5%、10%和15%。(3)不认可基于BCS分类的BE豁免(即不是根据 API性质的表征)。其理念认为参比制剂 和受试制剂在生物利用度上的不同是由于处方的变更，而并非API的溶解度和渗透性。5、世界卫生组成(WHO)指导原则WHO不是监管机构，但是它会发布技术报告和指导原则，供各个国家的监管机构参考。很多国家授予 WHO的报告国家法规的地位。WHO的文件首要考虑发展中国家的需求，但是也在努力反映最新动态。WHO 的指导原贝U: Multisource pharmaceutical