第四章 毒作用机制

1、第四章第四章 毒作用机制毒作用机制第一节第一节 概概 述述l毒作用机制的研究内容毒作用机制的研究内容： 毒物如何进入毒物如何进入机体？机体？ 怎样与靶分子相互作用？怎样与靶分子相互作用？ 怎样怎样表现其有害作用？表现其有害作用？ 机体对损害作用的反机体对损害作用的反应等。应等。l毒作用机制的研究是评价化学毒物潜在危毒作用机制的研究是评价化学毒物潜在危害的基础。害的基础。终毒物：终毒物：l 终毒物：终毒物：是可与内源性靶分子（如受体蛋白、酶、是可与内源性靶分子（如受体蛋白、酶、微纤维蛋白、微纤维蛋白、DNA及脂质等）相互作用，使机体及脂质等）相互作用，使机体整体性结构或功能改变，从而导致毒性损害

2、的物整体性结构或功能改变，从而导致毒性损害的物质。质。l 终毒物形式：终毒物形式：母体化合物、母体化学物的代谢产母体化合物、母体化学物的代谢产物或者是毒物生物转化期间产生的活性氧，也可物或者是毒物生物转化期间产生的活性氧，也可能是内源性分子。能是内源性分子。外源化学物产生损害的途径：外源化学物产生损害的途径：最直接途径：最直接途径：化学毒物在机体重要部位出现，化学毒物在机体重要部位出现，而不与靶分子作用。而不与靶分子作用。较为复杂途径：较为复杂途径：毒物进入机体后，抵达靶部位，毒物进入机体后，抵达靶部位，与靶分子相互作用，引起损害。与靶分子相互作用，引起损害。最复杂途径：最复杂途径：a 毒物先

3、分布到靶部位；毒物先分布到靶部位；b 终毒物终毒物与靶分子相互作用，引起细胞和域结构的紊乱；与靶分子相互作用，引起细胞和域结构的紊乱；c 启动分子、细胞或组织水平的修复机制，当毒启动分子、细胞或组织水平的修复机制，当毒物所致紊乱超过修复能力，修复功能失调，毒物所致紊乱超过修复能力，修复功能失调，毒作用发生。作用发生。第二节第二节 毒物对毒物对生物膜生物膜的损害作用的损害作用一、生物膜概述一、生物膜概述 （一）生物膜的化学组成（一）生物膜的化学组成生物膜生物膜膜脂（膜脂（磷脂、少量的糖脂和胆固醇磷脂、少量的糖脂和胆固醇） 蛋白质蛋白质糖、金属离子、水糖、金属离子、水l 脂质双层是所有生物膜的结构

4、基础，而膜蛋白几乎脂质双层是所有生物膜的结构基础，而膜蛋白几乎负责生物膜的所有功能。负责生物膜的所有功能。（二）生物膜的结构特点（二）生物膜的结构特点l1 膜的运动性膜的运动性侧向运动侧向运动分子的摆动分子的摆动旋转运动旋转运动翻翻转转运运动动侧向运动侧向运动旋转运动旋转运动2 膜脂的相变与流动性膜脂的相变与流动性相变温度相变温度Tc脂脂质质凝固态凝固态液晶态液晶态（三）生物膜的（三）生物膜的“流动镶嵌学说流动镶嵌学说”1.脂质双层是膜的基本结构，膜脂质分脂质双层是膜的基本结构，膜脂质分子在不断运动中；生理条件下，呈流子在不断运动中；生理条件下，呈流动的液晶态；脂双层结构既是屏障，动的液晶态；

5、脂双层结构既是屏障，也是膜蛋白表现功能的舞台。也是膜蛋白表现功能的舞台。（三）生物膜的（三）生物膜的“流动镶嵌学说流动镶嵌学说”2.细胞膜上的蛋白质与膜脂分子之间存细胞膜上的蛋白质与膜脂分子之间存在相互作用，也处于运动之中；部分在相互作用，也处于运动之中；部分膜脂分子对于维持膜蛋白的构象和发膜脂分子对于维持膜蛋白的构象和发挥功能有直接的影响。挥功能有直接的影响。（三）生物膜的（三）生物膜的“流动镶嵌学说流动镶嵌学说”3.膜的脂质、膜蛋白和膜糖在脂双层两膜的脂质、膜蛋白和膜糖在脂双层两侧的分布是不对称的，膜上的糖基总侧的分布是不对称的，膜上的糖基总是暴露在细胞膜的外表面上。这种不是暴露在细胞膜的

6、外表面上。这种不对称性表明了膜功能的复杂性。对称性表明了膜功能的复杂性。（四）生物膜的三大基本功能（四）生物膜的三大基本功能u 能量转换；能量转换；u 物质运送；物质运送；u 信号跨膜转导。信号跨膜转导。二、毒物对生物膜的损害作用二、毒物对生物膜的损害作用（一）对生物膜（一）对生物膜组成成分组成成分的影响的影响l 化学毒物可引起细胞膜成分化学毒物可引起细胞膜成分含量、结构和性质含量、结构和性质的的改变。改变。l CCl4可引起大鼠肝细胞膜可引起大鼠肝细胞膜磷脂和胆固醇磷脂和胆固醇含量的含量的下降下降；l SiO2可与人红细胞膜上的蛋白结合，使其结构可与人红细胞膜上的蛋白结合，使其结构中的中的-

7、螺旋减少螺旋减少；l 有机磷农药可抑制突触小体及红细胞膜上有机磷农药可抑制突触小体及红细胞膜上乙酰乙酰胆碱酯酶的活性。胆碱酯酶的活性。（二）对膜（二）对膜生物物理性质生物物理性质的影响的影响膜生物物理性质：膜生物物理性质：通透性、流动性、膜电荷和膜通透性、流动性、膜电荷和膜电位等。电位等。 1. 对膜通透性的影响对膜通透性的影响l 许多化学毒物可通过与膜蛋白或膜脂相互作用，许多化学毒物可通过与膜蛋白或膜脂相互作用，改变膜的通透性来发挥毒作用。改变膜的通透性来发挥毒作用。l DDT可作用于可作用于神经轴索膜神经轴索膜，改变，改变Na+和和K+的通的通透性，从而产生一系列的神经中毒症状。透性，从而

8、产生一系列的神经中毒症状。l 缬氨霉素可使缬氨霉素可使线粒体膜线粒体膜对对K+的通透性增大，使的通透性增大，使氧化磷酸化解偶联氧化磷酸化解偶联，从而造成细胞损伤。，从而造成细胞损伤。氧化磷酸化作用：氧化磷酸化作用：当电子流过呼吸链时，质当电子流过呼吸链时，质子通过膜被泵出子通过膜被泵出高高 H+ 低低 H+ 线粒体线粒体外膜外膜线粒体线粒体内膜内膜膜间腔膜间腔线粒体基质线粒体基质H+Pi+ADPATP线粒体线粒体eATP酶复合体酶复合体 （二）对膜（二）对膜生物物理性质生物物理性质的影响的影响 2. 对膜流动性的影响对膜流动性的影响l流动性是生物膜的基本特征之一。现已发流动性是生物膜的基本特征

9、之一。现已发现不少化学毒物可以影响膜的流动性。现不少化学毒物可以影响膜的流动性。l例如，例如，重金属离子，如重金属离子，如Pb2+可引起膜流动可引起膜流动性下降；性下降；SiO2可引起巨噬细胞的膜脂流可引起巨噬细胞的膜脂流动性升高等。动性升高等。（二）对膜（二）对膜生物物理性质生物物理性质的影响的影响 3. 对膜电荷的影响对膜电荷的影响l膜表面糖脂、糖蛋白形成膜表面极性基团，膜表面糖脂、糖蛋白形成膜表面极性基团，组成膜表面电荷（如组成膜表面电荷（如-OH、-COOH、 -SO3H，以及，以及His、Arg、Lys、Asp、Glu中中的带电基团）。的带电基团）。l化学毒物对膜电荷性质和密度的改变

10、可能化学毒物对膜电荷性质和密度的改变可能会影响到细胞的功能。会影响到细胞的功能。 第二节第二节 毒物对毒物对细胞钙稳态细胞钙稳态的影响的影响一、一、Ca2+的第二信使作用与细胞钙稳态的第二信使作用与细胞钙稳态神经神经 神经递质神经递质体液体液 激素激素 质膜受体质膜受体 胞内中间物质介导胞内中间物质介导第一信使第一信使第二信使第二信使生理效应生理效应 细胞钙稳态（细胞钙稳态（calcium homeostasis）Ca2+ CaM酶酶Ca2+，Mg2+-ATP酶酶 肌肉收缩蛋白肌肉收缩蛋白 腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶 磷酸酯酶磷酸酯酶 蛋白激酶蛋白激酶 离子通离子通道蛋白道蛋白Ca 2+=100

11、0M Ca 2+=0.1M 细胞细胞“细胞钙稳态细胞钙稳态”的的维持维持Ca 2+=1000MCa 2+=0.1M钙泵钙泵 Ca2+Ca2+钙通道钙通道蛋白质、核苷酸、酸性磷脂蛋白质、核苷酸、酸性磷脂内质网内质网线粒体线粒体细胞细胞二、毒物对细胞钙稳态的影响及其危害二、毒物对细胞钙稳态的影响及其危害l 现已发现多种化学毒物可引起细胞现已发现多种化学毒物可引起细胞内内Ca 2+浓度浓度不不可控制地升高，可控制地升高，从而导致细胞损伤或死亡。从而导致细胞损伤或死亡。l 细胞钙稳态紊乱的主要危害：细胞钙稳态紊乱的主要危害：可可抑制抑制线粒体内线粒体内ATP的合成的合成和使和使氧自由基氧自由基的生的生

12、成增加。成增加。可引起可引起微管的解聚微管的解聚，进而损伤细胞的正常形态。，进而损伤细胞的正常形态。可激活一系列可激活一系列水解酶水解酶，导致体内蛋白质、磷脂，导致体内蛋白质、磷脂和核酸等的水解。和核酸等的水解。细胞骨架结构：细胞骨架结构：细胞骨架细胞骨架细胞核骨架细胞核骨架细胞膜骨架细胞膜骨架细胞质骨架细胞质骨架细胞外基质细胞外基质微丝、微丝、微管微管、中、中间纤维间纤维细胞骨架细胞骨架(Cytoskeleton) 引自：丁明孝，等分子细胞生物学 引自：丁明孝，等分子细胞生物学 引自：丁明孝，等分子细胞生物学 钙稳态紊乱的危害钙稳态紊乱的危害水解损伤：水解损伤：许多膜蛋白是许多膜蛋白是Ca

13、2+激活的中性蛋白酶或钙蛋激活的中性蛋白酶或钙蛋白酶的靶分子。白酶的靶分子。钙蛋白酶介导的肌动蛋白结合蛋白的水解可钙蛋白酶介导的肌动蛋白结合蛋白的水解可引起引起质膜大疱质膜大疱形成；形成；Ca 2+对对磷脂酶磷脂酶的激活引起膜的破坏；的激活引起膜的破坏； Ca2+-Mg2+ 依赖的依赖的核酸内切酶核酸内切酶的激活引起染的激活引起染色质的断裂；色质的断裂； Ca 2+浓度升高可封闭浓度升高可封闭拓扑异构酶拓扑异构酶，使已断，使已断裂的裂的DNA无法重新连接。无法重新连接。第三节第三节 生物分子的氧化损伤生物分子的氧化损伤一、一、 自由基概述自由基概述1. 概念：概念：一般指含有一个或多个一般指含

14、有一个或多个未配对电未配对电子子的离子、原子或分子。的离子、原子或分子。2. 性质：性质：具有顺磁性；具有顺磁性；化学反应性极化学反应性极强；强；生物半减期极短。生物半减期极短。一、一、 自由基概述自由基概述3. 类型：类型：l 活性氧族（活性氧族（reactive oxygen species, ROS）：）： l A 氧自由基：氧自由基：O2- 、 OH ；LO、LOO；l B 含氧的非自由基衍生物含氧的非自由基衍生物：单线态氧（：单线态氧（1O2）、）、氢过氧化物、氢过氧化物、 次氯酸、过氧化物、内源性脂质和次氯酸、过氧化物、内源性脂质和外源化合物的环氧代谢产物。外源化合物的环氧代谢产物

15、。一、一、 自由基概述自由基概述 其他自由基：其他自由基：l碳碳中心自由基（中心自由基（ CCl3），），l硫硫中心自由基（烷硫自由基中心自由基（烷硫自由基R-S ），），l氮氮中心自由基（苯基二肼自由基中心自由基（苯基二肼自由基C6H5N=N ）；）；u此外，过渡金属离子此外，过渡金属离子Cu +/ Cu 2+、Fe 2+/ Fe 3+、Ti 3+ / Ti 4+可作为自由基反应的可作为自由基反应的催化剂催化剂，在自由基，在自由基的损伤作用中起重要作用。的损伤作用中起重要作用。二、氧化应激（二、氧化应激（Oxidative stress）l 自由基来源：自由基来源： 外源化学物代谢外源化学物

16、代谢产生；产生； 细胞正常生理过细胞正常生理过程产生。程产生。l 机体抗氧化系统机体抗氧化系统： 非酶类非酶类抗氧化系统抗氧化系统GSH、Vc、 VE、 VA、尿酸、尿酸、牛磺酸和次牛磺酸等；牛磺酸和次牛磺酸等； 酶类酶类抗氧化系统抗氧化系统超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化酶、谷胱甘肽谷胱甘肽过氧化酶、谷胱甘肽还原酶等。还原酶等。二、氧化应激（二、氧化应激（Oxidative stress）l氧化应激：氧化应激：机体机体促氧化促氧化与与抗氧化抗氧化之间之间的平衡失调，而倾向于前者，所导致的平衡失调，而倾向于前者，所导致的细胞损伤。的细胞损伤。l “目前多数

17、观点认为外源因素诱导的目前多数观点认为外源因素诱导的细胞细胞氧化应激氧化应激及随后启动信号通路在细胞损伤及随后启动信号通路在细胞损伤中发挥重要作用，同时认为氧化应激可同中发挥重要作用，同时认为氧化应激可同时激活多种信号转导途径和核转录因子，时激活多种信号转导途径和核转录因子，它们之间相互串话，形成了一个复杂而精它们之间相互串话，形成了一个复杂而精细的调控网络，共同决定氧化损伤最终引细的调控网络，共同决定氧化损伤最终引起何种生物学效应起何种生物学效应”。曹佳，郑玉新，周宗灿，等曹佳，郑玉新，周宗灿，等.毒理学研究进展和热点毒理学研究进展和热点，中国科学基金，中国科学基金， 2011年，年， 第第

18、03期期 （一）对（一）对脂质脂质的过氧化损伤的过氧化损伤l脂质过氧化损伤：脂质过氧化损伤：在在O2存在下，自由基或存在下，自由基或其活性衍生物引发脂质过氧化及其链式反其活性衍生物引发脂质过氧化及其链式反应。应。l生物膜是生物体内最易发生脂质过氧化的生物膜是生物体内最易发生脂质过氧化的场所。因为它具备脂质过氧化的两个场所。因为它具备脂质过氧化的两个必要必要条件条件：氧气和：氧气和PUFA （polyunsaturated fatty acid） 。膜脂质的结构：膜脂质的结构：lX= -OH 磷脂酸磷脂酸lX= -OCH2CH2N+(CH3)3 磷脂酰胆碱磷脂酰胆碱 lX= -OCH2CH2NH

19、3+ 磷脂酰乙醇胺磷脂酰乙醇胺lX= -OCH2CHCOO 磷脂酰丝氨酸磷脂酰丝氨酸H3N+R1、R2：脂酰基的烃基，：脂酰基的烃基， R1多为饱和烃基，多为饱和烃基，R2常为不饱和烃基。常为不饱和烃基。 H2CO C -R1R2-C - OCHH2CO P - X甘油磷脂通式甘油磷脂通式OOHOO脂质过氧化反应过程：脂质过氧化反应过程：膜脂质（膜脂质（LH）脂质自由基（脂质自由基（L ）O2抽氢作用抽氢作用脂质过氧自由基（脂质过氧自由基（LOO）氢过氧化物氢过氧化物（LOOH）脂质氧自由基脂质氧自由基（LO）Fe3+Fe2+Fenton反应反应环过氧化物自由基环过氧化物自由基环环内内过氧化物

20、自由基过氧化物自由基丙二醛（丙二醛（MDA） + 短链的酮、羧酸或烃类短链的酮、羧酸或烃类HOH2O分子内双键加成分子内双键加成过氧化作用过氧化作用LHL单电子氧化还原：单电子氧化还原：l 凡是能发生凡是能发生单电子氧化还原单电子氧化还原的金属离子（属于过的金属离子（属于过渡金属）都可与渡金属）都可与H2O2反应，使其发生裂解，产生反应，使其发生裂解，产生自由基，例如自由基，例如Fenton反应：反应：l Fe2+ + H2O2 Fe3+ + OH + OHl 除除Fe2+外，可氧化为较高价态的过渡金属还有铜、外，可氧化为较高价态的过渡金属还有铜、钴、钛等离子。钴、钛等离子。LH+ L链启动链

21、启动链扩展链扩展脂质脂质（花生四烯酸）（花生四烯酸）过氧化的总过程过氧化的总过程 LHLOOH链终止链终止LOOLO2，水解或热裂，水解或热裂 其他产物其他产物环化作用环化作用环内过氧自由基环内过氧自由基脂质过氧化的其他损害：脂质过氧化的其他损害：l 脂质过氧化脂质过氧化中间产物中间产物L、 LOO 、 LO可作为可作为引发剂通过引发剂通过抽氢抽氢使蛋白质变成自由基，后者可以使蛋白质变成自由基，后者可以引起引起链式链式反应，导致蛋白质聚合，使蛋白质的运反应，导致蛋白质聚合，使蛋白质的运动和功能受到限制。动和功能受到限制。-CO-NH-C-CO-NH- -CO-NH-C- C-NH-CO-NH-

22、C - C -NH-CO-NH-C-CO-NH-R1R2R1R2自由基自由基蛋白蛋白A蛋白蛋白BHOOH交联物交联物脂质过氧化的其他损害：脂质过氧化的其他损害：l 终产物终产物丙二醛（丙二醛（MDA）可与蛋白质分子）可与蛋白质分子中的中的NH2作用导致多肽链的链内交联或链间作用导致多肽链的链内交联或链间交联。交联。l 此外，醛类产物也能与蛋白质中此外，醛类产物也能与蛋白质中Cys的的-SH反应，使蛋白质失去活性。反应，使蛋白质失去活性。丙二醛与蛋白质分子的交联：丙二醛与蛋白质分子的交联：链链内内交联：交联：CH2C - H C - HOOH2NH2NPCH - NHCH = NPCH链链间间交

23、联：交联：CH2C - H C - HOO2 P NH2CH NH P1CH = N P2CH丙二醛丙二醛 蛋白质蛋白质 交联产物交联产物 脂质的过氧化损伤脂质的过氧化损伤小结：小结： 直接结果直接结果是使膜是使膜PUFA减少，膜脂流动性减少，膜脂流动性降低和膜骨架损伤；降低和膜骨架损伤； 过氧化中间产物和终产物引起的膜蛋白共过氧化中间产物和终产物引起的膜蛋白共价交联与聚合，影响膜蛋白的构象及其运价交联与聚合，影响膜蛋白的构象及其运动性，必然导致膜功能的异常。动性，必然导致膜功能的异常。（二）对（二）对蛋白质蛋白质的氧化损伤的氧化损伤l对蛋白质的氧化损伤，主要是自由基对氨对蛋白质的氧化损伤，主

24、要是自由基对氨基酸的作用。基酸的作用。l例如，所有氨基酸残基均可被例如，所有氨基酸残基均可被 OH损伤，损伤，其中以含硫氨基酸和芳香氨基酸最为敏感。其中以含硫氨基酸和芳香氨基酸最为敏感。（二）对（二）对蛋白质蛋白质的氧化损伤的氧化损伤l1. 含硫含硫氨基酸的损伤氨基酸的损伤l OH可使甲硫氨酸氧化为甲硫氨酸可使甲硫氨酸氧化为甲硫氨酸亚砜亚砜；使半胱氨酸；使半胱氨酸（Cys）氧化成）氧化成Cy-S-S-Cy、Cy-SOH及及Cy-SO2H。- NH3+CH3SCH2CH - COOCH2甲硫氨酸甲硫氨酸CH3SCH2CH - - NH R2R1-C=OCH2含甲硫氨酸的蛋白质含甲硫氨酸的蛋白质O

25、HO含甲硫氨酸含甲硫氨酸亚砜亚砜的蛋白质的蛋白质CH3SCH2CH - - NH R2CH2R1-C=O聚合聚合（二）对（二）对蛋白质蛋白质的氧化损伤的氧化损伤l2. 芳香族与杂环芳香族与杂环氨基酸残基的损伤氨基酸残基的损伤 如色氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸与组氨酸。如色氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸与组氨酸。经经活性氧活性氧作用：作用：Trp的氧化产物为的氧化产物为2-、4-、5-、6-或或7-羟基色氨酸，甲酰基羟基色氨酸，甲酰基犬尿氨酸，犬尿氨酸，3-羟基犬尿氨酸或硝基色氨酸。羟基犬尿氨酸或硝基色氨酸。Tyr转变为转变为3-、4-二羟基苯丙氨酸，二酪氨酸交联产物或二羟基苯丙氨酸，二酪氨酸交联产物或3-硝

26、基酪氨酸。硝基酪氨酸。Phe转变为转变为2-、3-或或4-羧基苯丙氨酸，羧基苯丙氨酸，2-、3-二羟基苯丙氨二羟基苯丙氨酸。酸。His转变为转变为2-氧组氨酸。氧组氨酸。（二）对（二）对蛋白质蛋白质的氧化损伤的氧化损伤l3. 脂肪族脂肪族氨基酸残基的损伤氨基酸残基的损伤 l 如，如，Asp、Glu、Pro、Lys、Arg、Leu、Val与与Thr。l 可能的可能的损伤机制损伤机制：在：在-C原子上除去一个氢原子，原子上除去一个氢原子，形成形成C中心自由基；其上再加中心自由基；其上再加O2，生成过氧基衍，生成过氧基衍生物；后者分解成生物；后者分解成NH3和和-酮酸，或是酮酸，或是NH3、CO2与

27、醛类或羧酸，从而破坏相应氨基酸的结构。与醛类或羧酸，从而破坏相应氨基酸的结构。（二）对（二）对蛋白质蛋白质的氧化损伤的氧化损伤l4. 肽的折断肽的折断- NH CH CONH CH CONH CH - CR3R1R2- NH CH CONH C CONH CH - CR3R1R2OHH2OO2过氧化物过氧化物肽的折断肽的折断（二）对（二）对蛋白质蛋白质的氧化损伤的氧化损伤l5. 蛋白质蛋白质-蛋白质的交联蛋白质的交联l蛋白质之间的交联将形成分子量更大的蛋白质之间的交联将形成分子量更大的“分子分子”，进而限制蛋白质的运动性及其，进而限制蛋白质的运动性及其功能。功能。（三）对（三）对DNA的氧化损

28、伤的氧化损伤l1 碱基的损伤碱基的损伤CCNHNCHHCNNNH2C腺嘌呤腺嘌呤CCNHNCHH2N-CHNNOC鸟嘌呤鸟嘌呤1. 对对碱基碱基的损伤的损伤CCHCNNHC嘧啶嘧啶CCNHNC-OHH2N-CHNNOC8-羟基羟基鸟嘌呤鸟嘌呤2. 对对脱氧核糖脱氧核糖的损伤的损伤l脱氧核糖中的每一个脱氧核糖中的每一个C原子和原子和-OH上的上的氢氢都都能与能与 OH反应；在反应；在C位置上位置上抽氢、加氧抽氢、加氧，而，而破坏戊糖的结构。破坏戊糖的结构。3. 对对DNA链链的损伤的损伤HCCHHOH2CCCOHOHHOHH脱氧脱氧核糖核糖3. 对对DNA链链的损伤的损伤lDNA链断裂的后果：链

29、断裂的后果：l可能会造成部分碱基的缺失；可能会造成部分碱基的缺失；l修复的修复的DNA可能存在碱基的错误掺入和可能存在碱基的错误掺入和错误编码；错误编码；l也可能引起也可能引起原癌基因原癌基因的活化或的活化或抑癌基因抑癌基因的失活等，从而导致细胞的突变或癌变。的失活等，从而导致细胞的突变或癌变。（四）对（四）对多糖多糖的氧化损伤的氧化损伤lROS中活性很强的自由基如中活性很强的自由基如OH可无选择可无选择地攻击糖类，地攻击糖类，抽提氢抽提氢，使其变为，使其变为碳中心自碳中心自由基由基，后者，后者与与O2结合结合成为过氧化物，然后成为过氧化物，然后裂解。裂解。第四节第四节 化学毒物与生物大分子的

30、化学毒物与生物大分子的共价结合共价结合一、概述一、概述l概念：概念：共价结合是指化学毒物或其活性代谢共价结合是指化学毒物或其活性代谢 产物与机体内一些重要的产物与机体内一些重要的生物大分子生物大分子如核如核 酸、蛋白质等发生酸、蛋白质等发生共价共价结合，从而改变这些结合，从而改变这些生物大分子结构或功能的过程。生物大分子结构或功能的过程。 一、概述一、概述l 方式：方式：一般为一般为亲电子剂亲电子剂与大分子的亲核基团作用，与大分子的亲核基团作用，同过同过共价键共价键形成稳定的复合物形成稳定的复合物 加合物，使外加合物，使外源化学物或其代谢产物进入大分子内而成为其中源化学物或其代谢产物进入大分子

31、内而成为其中的组成成分，一般用生化或化学手段处理不能使的组成成分，一般用生化或化学手段处理不能使其解离。其解离。l 特点：特点：永久性、不可逆地改变永久性、不可逆地改变内源性物质内源性物质的结构。的结构。二、与蛋白质的共价结合二、与蛋白质的共价结合l蛋白质分子中可与外源化学物蛋白质分子中可与外源化学物共价结共价结合合的功能基团：的功能基团：l氨基和羧基；氨基和羧基；Ser和和Thr的羟基；的羟基；Cys的巯基；的巯基；Arg的胍基；的胍基；His的咪唑基；的咪唑基；Tyr的酚羟基；的酚羟基；Trp的吲哚基。的吲哚基。1. 与白蛋白的共价结合与白蛋白的共价结合l白蛋白是血液和组织间质中的主要蛋白质，白蛋白是血液和组织间质中的主要蛋白质，也是血液中重要的运输载体。也是血液中重要的运输载体。l血清血清白蛋白白蛋白由肝细胞合成，而肝脏正是外源由肝细胞合成，而肝脏正是外源化学物活化代谢