细胞增殖与分化ppt课件

1、细胞增殖与分化细胞增殖与分化 真核细胞的分裂阅历一系列具有固定发生顺序的事件真核细胞的分裂阅历一系列具有固定发生顺序的事件 G1期期 间期间期interphaseS 期期 G2期期 细胞周期时相细胞周期时相 分裂期分裂期metaphase细胞周期表示图细胞周期表示图参与细胞周期的调理的一类蛋白质因子参与细胞周期的调理的一类蛋白质因子 调理亚单位细胞周期蛋白，调理亚单位细胞周期蛋白，cyclins 蛋白激酶蛋白激酶 催化亚单位细胞周期蛋白依赖性激酶催化亚单位细胞周期蛋白依赖性激酶 cyclin dependent inase 三、细胞周期相关蛋白三、细胞周期相关蛋白种种 类类功功 能能特特 点点

2、cyclincyclin A,cyclin B,Cyclin D, cyclin E等等激活激活CDK,决议决议CDK何何时何处将何种底物磷时何处将何种底物磷酸化酸化具有周期性具有周期性变化变化CDKCDK16等等将靶蛋白磷酸化将靶蛋白磷酸化单独存在时单独存在时无活性无活性细胞周期蛋白与细胞周期蛋白依赖性激酶复合体细胞周期蛋白与细胞周期蛋白依赖性激酶复合体细胞周期蛋白的降解细胞周期蛋白的降解- -泛素化途径泛素化途径泛素泛素(ubiquitin)76个个aa组成，分子量约组成，分子量约8.5 kDa，高度保守，高度保守泛素化步骤泛素化步骤 泛素激活酶泛素激活酶E1经过经过ATP获取能量，与泛素

3、结合而激活泛素获取能量，与泛素结合而激活泛素 泛素从泛素从E1转到泛素结合酶转到泛素结合酶E2 泛素泛素-E2复合物与泛素衔接酶复合物与泛素衔接酶E3结合结合 E3识别识别cyclin，E2将泛素转给将泛素转给cyclin使之泛素化使之泛素化 泛素化的蛋白在泛素化的蛋白在26S的蛋白酶体复合物中降解的蛋白酶体复合物中降解四、细胞周期的调控四、细胞周期的调控细胞周期中三个关键的转机点细胞周期中三个关键的转机点checkpoint决议细胞周期的单向不可逆运转决议细胞周期的单向不可逆运转 G1-S检验点检验点 在酵母中称为起点在酵母中称为起点start point在哺乳动物中称为限制点在哺乳动物中称

4、为限制点restriction point G2M期转机点期转机点决议有丝分裂的开场决议有丝分裂的开场 M后期后期胞质分裂胞质分裂检检 验验 点点正性作用正性作用G1-S期期检验点检验点cyclinD+CDK4/6cyclinE+CDK2/3转录因子E2F促进G1期进入S期cyclinA+CDK2促进早S期DNA合成的起始G2-M期期检验点检验点cyclinB +CDK1促进G2期进入M期14-3-3sG2期停滞时,使MPF隐蔽于细胞质中中-后期后期检验点检验点APC促进cyclin B降解细胞周期检验点及其调控细胞周期检验点及其调控调调 控控 因因 子子 及及 其其 作作 用用负性作用负性作

5、用INK4家族和CIP/KIP家族与cyclin竞争结合CD或与CDK-cyclin复合物相互作用，引起G1期停滞种种 类类构造特点构造特点功功 能能INK4家族家族, 包包括括p15-19等等含有含有4个个锚反复序列锚反复序列与与cyclin竞争结合竞争结合CDK CIP/KIP家族家族,包括包括p21,p27,p57等等N 端 有 一 个端 有 一 个C DK 抑 制 性抑 制 性功能域功能域与与CDK-cyclin复合物相复合物相互作用互作用,抑制其活性抑制其活性14-3-3sG2期停滞时期停滞时,使使CDK1-cyclinB复合物隐蔽于细复合物隐蔽于细胞质胞质细胞周期蛋白激酶抑制因子细

6、胞周期蛋白激酶抑制因子cyclin kinase inhibitor, CKI 具有调理细胞生长和分化作用的具有调理细胞生长和分化作用的信号分子，经过其特异受体，经信号信号分子，经过其特异受体，经信号转导最终作用于细胞增殖相关基因，转导最终作用于细胞增殖相关基因，以影响细胞的生长与分化以影响细胞的生长与分化大多数为旁分泌化学信号大多数为旁分泌化学信号主要为肽类主要为肽类具有调理特定靶细胞生长与分化的作用具有调理特定靶细胞生长与分化的作用 1948年，年，Bueker等发现将小鼠肉瘤组织植入胚胎体壁可使移植区神经节添加。等发现将小鼠肉瘤组织植入胚胎体壁可使移植区神经节添加。随后，随后，LeviM

7、ontolcini等发现肉瘤组织的植入不仅可使部分神经节添加等发现肉瘤组织的植入不仅可使部分神经节添加,而且可使而且可使远隔部位的神经节添加。由此想象肉瘤组织释放了一种可分散因子作用于远隔部远隔部位的神经节添加。由此想象肉瘤组织释放了一种可分散因子作用于远隔部位位 1959年年Cohen发现了表皮生长因子发现了表皮生长因子epidermal growth factor, EGF。LeviMontolcini和和Cohen由于他们在这一领域的成就荣获了由于他们在这一领域的成就荣获了1986年诺贝尔生理学年诺贝尔生理学或医学奖或医学奖 第一个被发现的生长因子第一个被发现的生长因子-神经生长因子神经

8、生长因子nerve growth factor, NGF 生长因子的细胞来源及作用方式生长因子的细胞来源及作用方式 来源来源 来源于多种不同组织，并有各自的靶细胞。来源于多种不同组织，并有各自的靶细胞。 作用方式作用方式 自分泌作用于本身自分泌作用于本身 旁分泌方式作用于临近细胞旁分泌方式作用于临近细胞主要生长因子的细胞来源和靶细胞举例主要生长因子的细胞来源和靶细胞举例 称号称号细胞来源细胞来源主要靶细胞主要靶细胞EGF颌下腺颌下腺表皮细胞表皮细胞NGF颌下腺颌下腺神经细胞神经细胞ET血管内皮细胞血管内皮细胞内皮细胞及血管平滑内皮细胞及血管平滑肌细胞肌细胞HGF胎盘或再生肝胎盘或再生肝肝细胞肝

9、细胞TGF肿瘤等恶性转化细胞肿瘤等恶性转化细胞成纤维细胞成纤维细胞ET endothelin, 内皮素HGF hepatocyte growth factor 肝细胞生长因子TGF transforming growth factor，转化生长因子NGF nerve growth factor, 神经生长因子EGF epidermal growth factor, 表皮生长因子 促进细胞生长、分化、促进个体发促进细胞生长、分化、促进个体发育等方面。有些生长因子具有双重调育等方面。有些生长因子具有双重调理作用或负调理作用理作用或负调理作用 生长因子的生物学效应生长因子的生物学效应HGF促进正常肝

10、细胞的生长，抑制肝癌细胞增殖促进正常肝细胞的生长，抑制肝癌细胞增殖同终身长因子对不同细胞的作用有所不同同终身长因子对不同细胞的作用有所不同一种细胞可受不同生长因子调理一种细胞可受不同生长因子调理 成纤维细胞可被成纤维细胞可被EGF、胰岛素样生长因子、胰岛素样生长因子(insulin like growth factor, IGF)和多种和多种FGF所调理所调理,但不被但不被HGF调理调理 (取决于能否有相应受体取决于能否有相应受体 内皮素除了对内皮细胞的作用外，能够对脑、垂体的神内皮素除了对内皮细胞的作用外，能够对脑、垂体的神经内分泌也有作用经内分泌也有作用 (取决于能否有相应受体取决于能否有

11、相应受体一种细胞因子可作用在不同细胞一种细胞因子可作用在不同细胞取决于细胞内信号通路取决于细胞内信号通路 主要的肽类生长因子家族主要的肽类生长因子家族 生长因子受体生长因子受体2丝氨酸和苏氨酸蛋白激酶受体丝氨酸和苏氨酸蛋白激酶受体 TGFI型受体和型受体和II型受体、骨构成蛋白受体型受体、骨构成蛋白受体1蛋白酪氨酸激酶受体蛋白酪氨酸激酶受体 EGF受体、受体、FGF受体、受体、PDGF受体、受体、HGF受体受体Met VEGF受体、胰岛素受体受体、胰岛素受体3与蛋白酪氨酸激酶与蛋白酪氨酸激酶(JAK)偶联的受体偶联的受体 多种白细胞介素多种白细胞介素 生长因子与疾病生长因子与疾病肿瘤肿瘤炎症炎

12、症心血管疾病心血管疾病细胞异常增生性疾病细胞异常增生性疾病生长因子在疾病治疗中的运用生长因子在疾病治疗中的运用NGF用于外周神经损伤、视神经损伤、糖尿病患者的手足用于外周神经损伤、视神经损伤、糖尿病患者的手足神经损伤、脑缺血性疾病、末梢周围神经炎、脑功能发育神经损伤、脑缺血性疾病、末梢周围神经炎、脑功能发育不全的治疗等不全的治疗等1直接利用生长因子促进细胞增殖与分化直接利用生长因子促进细胞增殖与分化EGF、PDGF、TGF、bFGF等用于创伤、烧伤、溃疡，等用于创伤、烧伤、溃疡，VEGF 经过促进血管构成治疗心脑血管疾病经过促进血管构成治疗心脑血管疾病 HGF 抑制肝癌细胞抑制肝癌细胞 NGF

13、 可抑制神经源性肿瘤细胞的生长可抑制神经源性肿瘤细胞的生长IGF2 可以作为一个肝癌检测目的可以作为一个肝癌检测目的第二节第二节 细胞分化的分子机制细胞分化的分子机制一、细胞分化的特点一、细胞分化的特点 二、细胞分化的全能性和多能性二、细胞分化的全能性和多能性三、成体细胞横向分化三、成体细胞横向分化一、细胞分化的特点一、细胞分化的特点 接受一系列的信号分子调控接受一系列的信号分子调控 发育选择发育选择 细胞分化细胞分化cell differentiation指胚胎细胞获得不同形状、构造和功能特征的过程指胚胎细胞获得不同形状、构造和功能特征的过程二、细胞分化的全能性和多能性二、细胞分化的全能性和

14、多能性 全能性totipotency 可以分化构成生物个体内全部不同类型细胞的 才干。受精卵及早期的胚胎细胞都具有全能性 多能性pluripotency 细胞分化为体内大多数细胞类型的才干 外部信号 如各种细胞因子内部决议要素 如各种转录因子 全能性及多能性的维持 三、成体细胞的横向分化三、成体细胞的横向分化指一种曾经分化的细胞类型不可逆地转化指一种曾经分化的细胞类型不可逆地转化为另外一种正常分化的细胞类型为另外一种正常分化的细胞类型 第三节第三节细胞增殖与分化过程中的基因异常细胞增殖与分化过程中的基因异常一、细胞周期调控妨碍一、细胞周期调控妨碍 二、细胞分化异常与疾病二、细胞分化异常与疾病一、细胞周期调控妨碍一、细胞周期调控妨碍 细胞周期是由许多正性和负性调理因子细胞周期是由许多正性和负性调理因子有序