抗原提呈细胞及抗原提呈

1、抗原提呈细胞及抗原提呈抗原提呈细胞(antigen-presenting cell, APC)是能够捕获微生物和其它抗原并加工，以抗原肽-MHC分子复合物的形式将抗原肽提呈给T细胞，为T细胞的增殖和分化提供活化信号的一类细胞。APC包括表达MHC H类分子提呈外源性抗原的APC和表达MHC I类分子提呈内源性抗原的APC。前者又分为专职APC ( professional APC )和非专职 APC(non-professional APC )。I.抗原递呈细胞一、树突状细胞树突状细胞(dendritic cell, DC)(一)分化和种类1 .类型根据形态和功能特点，DC主要分为两大类，即经

2、典 DC( conventional DC, eDC)和浆细胞样 DC (plasmacytoid DC, pDC )。2 .分化、发育和迁移(1)前体期：髓系前体细胞存在于骨髓、外周血、脐血及胎肝中。(2)未成熟期：未成熟 DC(immature DC)主要存在于多种实体器官及非淋巴组织，其可通过受体(如FC RH、人甘露糖受体等)介导的内吞作用(见后述)或吞饮、吞噬作用 摄取抗原。正常情况下，体内绝大多数DC处于未成熟状态，它们具有很强的内吞、加工、处理抗原的能力，但由于仅表达低水平共刺激分子和黏附分子，故刺激初始T细胞和在体外激发混合淋巴细胞反应(MLR )的能力较弱。(3)迁移期：迁移

3、期的 DC主要存在于输入淋巴管、外周血、肝血液及淋巴组织，经过淋巴和血液循环，从输入淋巴管进入淋巴结。(4)成熟期：受炎症等因素影响，未成熟 DC能从非淋巴组织进入次级淋巴组织并逐渐成熟，未成熟 DC在摄取抗原后，也可自发成熟。成熟DC ( mature DC)主要存在于淋巴结、脾及派氏集合淋巴结，其生物学特征为：MHC分子及黏附分子表达上调，迁移能力增强，由外周逐渐向次级淋巴器官归巢，同时其摄取、处理完整蛋白抗原的能力下调。成熟DC高表达MHC- I类和H类分子、共刺激分子(B7、CD40、ICAM-1 )等，其细胞表面标 志是DC能有效地将抗原递呈给初始CD1a、CD11c及CD83。在次

4、级淋巴器官内，成熟细胞并使之激活。（二）生物学功能1 ?抗原递呈功能2. 调节免疫应答DC能递呈抗原并激发免疫应答，尤其是能激活初始T细胞，此效应是启动特异性免疫应答的关键步骤。二、单核吞噬细胞系统单核吞噬细胞系统（ mononuclear phagovyte system,MPS ）包括骨髓中的前单核细胞（pre-mo nocyte ）、外周血中的单核细胞（mo no cyte, Mon ）以及组织内的巨噬细胞（macrophage,M'）,是体内具有最活跃生物学功能的细胞类型之一。（1） 来源及组织分布MPS由骨髓造血干细胞衍生而来。静息M 在某些炎症因子影响下，能趋化至炎症部位。

5、M ?的迁移、活化及功能的发挥均受到精密调控，从而在机体免疫防御中发挥重要作用。（2） 生物学特征1 .表面标志单核吞噬细胞（尤其是 MJ表达多种表面标志，并藉此发挥各种生物学功能。2 .产生多种酶及分泌产物单核吞噬细胞能产生各种溶酶体酶、溶菌酶、髓过氧化物酶等。M （尤其是活化的 MJ还能产生和分泌近百种生物活性物质。（3） 主要生物学作用单核/巨噬细胞是参与非特异性免疫和特异性免疫的重要细胞。1. 吞噬消化作用M ?具有强大的吞噬功能。在特异性免疫应答过程中，M ?吞噬和杀灭病原体的能力可被增强，其主要机制是：覆盖于病原体表面的抗体或补体可通过与 M ?表达FcR或补体C3bR结合而发挥调

6、理作用；T细胞释放的细胞因子可激活M '，使病原体易被 M ?吞噬和消化。除抵御侵入体内的病原体外，M ?还能吞噬清除体内代谢过程中不断产生的衰老、死亡细胞或颓变物质，从而维持机体内环境稳定。2. 杀伤肿瘤细胞充分活化的M ?能杀伤肿瘤细胞，其机制为：M ?分泌TNF- 、NO、反应性氧中间产物及蛋白水解酶等，直接杀伤或抑制肿瘤细胞生长；抗肿瘤抗体与M ?表面FcR结合，介导ADCC效应；M ?递呈肿瘤抗原，激活 T细胞产生TNF- IFN-、穿孔素、 特异性巨噬细胞武装因子等，激活巨噬细胞并可协同作用杀伤肿瘤细胞。3?加工和递呈抗原M ?是一类重要的专职APC ,可经吞噬、胞饮或受体

7、介导的胞吞作用摄取抗原。4. ?调节免疫应答M '对免疫应答具有双向调节作用：正调节，即递呈抗原、激发免疫应答；负调节，指过度活化的 M ?可分泌前列腺素、TGF-、活性氧分子等免疫抑制性物质，抑制免疫细胞活化和增殖，或直接损伤淋巴细胞，从而抑制免疫应答。5?介导炎症反应在趋化因子、病原体组分等作用下，M ?可定向移行至炎症部位，是浸润炎症灶局部的重要炎症细胞。三、B淋巴细胞也是一类重要的专职 APCo B细胞高表达-MHC- H复合物表达于细胞表面，递B7-1和B7-2，但受刺激后可表达。BB细胞是参与体液免疫应答的重要免疫细胞，MHC- H类分子，能摄取、加工处理抗原，并将抗原肽呈

8、给Th细胞。一般情况下，B细胞不表达共刺激分子细胞无吞噬功能，主要通过BCR途径摄取抗原。II.抗原递呈细胞将胞浆内自身产生或摄入胞内的抗原消化降解为一定大小的抗原肽片段，以适合 与胞内MHC分子结合，此过程称为抗原加工(antigen processing )。抗原肽与MHC分子结合成抗原肽-MHC分子复合物，并表达在细胞表面，以供T细胞识别，此过程称为 抗原提呈 (an tige n prese nting )。一、胞质溶胶途径 (MHC I类分子途径)（一）内源性抗原的加工处理和转运胞内合成的内源性抗原在胞浆内被处理和转运。内源性蛋白通过蛋白酶体的孔道，可 被降解为含6? 30个氨基酸的

9、多肽片段。经蛋白酶体降解的抗原肽片段须进入内质网（ER）才能与MHC- I类分子结合，该过程依赖于 ER的抗原加工相关转运体（transporter associated withantigen processing, TAP ）。（二） MHC- I类分子的生成和组装MHC I类分子的重链（：链）和轻链（m）在粗面ER中合成后，被转运至光面ER。（三）MHC- I类分子组装和递呈抗原肽在伴随蛋白参与下，MHC- I类分子组装为二聚体，其：.链的:.及-功能区构成抗原肽 结合沟槽。MHC- I类分子与ER上的TAP相连，再与经TAP转运的抗原肽结合，形成抗原肽-MHC- I分子复合物，然后与

10、TAP、伴随蛋白解离，移行至高尔基体，通过分泌铤泡再移行至细胞表面，递呈给 CD8 +T细胞。二、溶酶体途径（MHC- H类分子途径）（一）外源性抗原的加工处理APC通过胞吞作用（endocytosis）或称内化作用（internalization）而摄入外源性抗原，包括 吞噬、 吞饮或受体介导的内吞作用。所摄入的外源性抗原由胞浆膜包裹，在胞内形成内体 （endosome）,逐渐向胞浆深处移行，并与溶酶体融合形成内体/溶酶体。内体/溶酶体中含有组织蛋白酶、过氧化氢酶等多种酶，且为酸性环境，可使蛋白抗原降解为含1318个氨基酸 的肽段，适合与 MHC- n类分子结合。（二）MHC- n类分子的生

11、成和转运MHC- n类分子链和链在粗面 ER中生成，并在钙联蛋白参与下折叠成异二聚体，插入粗面ER膜中。粗面 ER膜上存在Ia相关的恒定链（Ia-associated invariant chain , Ii链），与 MHC- n类分子结合，形成九聚体（:/ 'li）3复合物。Ii链的作用是：参与：？链和链折叠和组装，促进MHC- n类分子二聚体形成；阻止粗面ER中内源性肽与 MHC- n类分子结合；促进MHC- n类分子从ER移行，经高尔基体进入 MIICo胞内合成的MHC-II分子被高尔基体转云至一囊泡样腔室，后者称为MHC- n类分子腔 室（MHCclass n compartm

12、ent, M nC）。含外来抗原多肽的内体 /溶酶体可与 M n C融合。随后， 在酸性蛋白 酶作用下，使与 MHC- n类分子结合的Ii链被部分降解，仅在 MHC-II类分子抗 原肽结合槽中残留一 小段， 称为 n 类分子相关的恒定链多肽 （class n -associated invariant chain peptide, CLIP） 。（三）MHC- n类分子组装和递呈抗原肽MHC- n类分子的：和1功能区折叠为：个：螺旋和 1个：片层，形成抗原肽结合沟槽，其 两端为开放结构，使与之结合的多肽在N端及C端可适当延伸，最适的多肽长度在1318个氨基酸之间。存在于MIIC中的MHC- n

13、类分子，其抗原肽结合槽由 CLIP占据，故不能与抗原肽结 合。HLA- DM分子（属非经典 MHC- n类分子）可使CLIP与抗原肽结合沟槽离解，此时抗 原肽才可与MHC- n 类分子结合为复合物。抗原肽-MHC- n类分子复合物随 MIIC向细胞表面移行，通过胞吐作用 （exocytosis）而表 达于细 胞表面，供 CD4 T细胞识别，完成外源性抗原肽递呈过程。三、非经典抗原递呈途径一一MHC分子交叉递呈抗原的途径 内源性抗原的非经典递呈途径在某些情况下，胞质内蛋白抗原可进入自吞小泡（autophagosome）,后者与内体/溶 酶体融合，使内源性抗原按外源性抗原递呈途径进行加工、处理。形成内源性抗原肽-MHC- n类分子复合物，移行至细胞表面并递呈给 CD4 + T细胞。外源性抗原的非经典递呈途径某些外源性抗原（如分枝杆菌抗原和肿瘤抗原）可从内体/溶酶体中逸出而进入胞