无菌保证工艺研究

1、注射制剂无菌保证工艺注射制剂无菌保证工艺研究的主要内容研究的主要内容 提提 纲纲一一目的和意义目的和意义二二灭菌工艺选择的基本原则灭菌工艺选择的基本原则三三无菌保证工艺研究的基本内容无菌保证工艺研究的基本内容四四无菌保证工艺研究中存在的问题和对策无菌保证工艺研究中存在的问题和对策五五总结总结一、目的和意义一、目的和意义 注射剂的质量风险 无菌保证 热源或细菌内毒素污染 无菌工艺研究的目的和意义消除风险 为产品无菌保证提供工艺保障 为选择的工艺提供科学依据 灭菌前工艺控制微生物污染 灭菌前工艺控制化学反应要素 灭菌工艺杀灭污染菌，提供无菌安全保证，保证化学稳定性 产品稳定性质量和安全性二、灭菌工

2、艺选择的基本原则二、灭菌工艺选择的基本原则 基本原则多视角的质量风险评估和决策 从无菌保证角度，选择最可靠的灭菌工艺 权衡无菌保证和产品稳定性的风险和利益 基本矛盾：无菌质量与产品稳定性 无菌质量无法靠检验结果体现 通常无菌质量处于优先保证的地位 需要考虑产品稳定性，选择对产品破坏小的灭菌工艺EMEAEMEA灭菌工艺的决策树能否121121，1515分钟 湿热灭菌121121，1515分钟湿热灭菌是否能否采用F F0 08 8的湿热灭菌，以达到SAL10SAL10-6-6采用F F0 08 8的湿热灭菌，以达到SAL10SAL10-6-6是否能否对药液除菌过滤药液除菌过滤及无菌灌封无菌原料，无

3、菌配制无菌灌封是否F F0 0、污染菌与无菌保证值的关系 SALSALF F0 0/D lgN/D lgN0 0 SAL:SAL:无菌保证值，残存污染概率的负对数 F F0 0: :灭菌工艺的标准灭菌时间 D D：121121度下污染菌的耐热参数 NoNo：灭菌开始前的污染菌数决定无菌保证的主要环节无菌保证灭菌工艺灭菌前微生物污染灭菌设备灭菌工艺验证二次污染包装密封性原料设备和生产过程生产环境生产时限无菌保证管理体系灭菌工艺与灭菌前微生物控制的关系灭菌工艺灭菌工艺灭菌前微生物控制要求灭菌前微生物控制要求类别类别过度杀灭过度杀灭F012低，不必每批监控污染菌低，不必每批监控污染菌最终灭菌工最终灭

4、菌工艺，无菌保艺，无菌保证值证值6残存概率残存概率F08高，应每批监控污染菌，尽量加入除菌过高，应每批监控污染菌，尽量加入除菌过滤器，应有原料微生物标准滤器，应有原料微生物标准F08很高，必须采用除菌过滤，每批监控灭菌很高，必须采用除菌过滤，每批监控灭菌前污染菌（或过滤前污染菌），监控每批前污染菌（或过滤前污染菌），监控每批灌装区的环境灌装区的环境非最终灭菌非最终灭菌工艺（无菌工艺（无菌生产工艺）生产工艺）无菌保证值无菌保证值3灭菌工艺选择的依据灭菌工艺灭菌工艺选择依据选择依据过度杀灭过度杀灭F012 热稳定性很好，同类产品已采用热稳定性很好，同类产品已采用残存概率残存概率F08热稳定性较好，

5、同类产品已采用热稳定性较好，同类产品已采用F08其它化学反应 聚合、环合、水解反应 受灭菌工艺的影响 同样的Fo值，较高的温度和较短的时间组合，有利于降低化学反应量 选择较高温度和较短时间的组合，受灭菌设备的限制热分布和热穿透较难控制 通常pH的影响显著 放弃最终灭菌工艺应作全方位的研究放弃最终灭菌工艺的前提 同类产品没有最终灭菌工艺的先例 已深入研究相关化学反应的机理 已穷尽技术方法试图阻止化学反应发生 证明合理技术条件下无法有效阻止化学反应 确有研制注射剂的临床需要灭菌工艺或无菌生产工艺的验证 灭菌设备的适用性 能提供足够精确的热穿透F F0 0 适用于灭菌工艺F F0 0范围 灭菌工艺的

6、适用性 达到无菌保证水平 达到理化标准 无菌生产工艺的适用性灭菌工艺或无菌生产工艺的验证 灭菌工艺 过度杀灭灭菌工艺 用热穿透试验证明12F0平均值 3STD 上限 残存概率灭菌工艺 灭菌工艺参数 灭菌温度和F0范围，灭菌前污染菌浓度和耐热性 热穿透试验证明8F0平均值 3STD 上限 用微生物挑战试验证明在灭菌前污染菌数量和污染菌的D值符合预定限度前提下，灭菌工艺能保证产品的残存污染概率不超过10-6灭菌工艺或无菌生产工艺的验证 无菌生产工艺 验证生产设备、药品容器等的灭菌工艺 验证除菌过滤器对特定药液中的缺陷假单胞菌的截留能力107/cm2 培养基灌装试验存在的问题 轻易地放弃最终灭菌工艺

7、 没有深入分析活性成分热不稳定的原因 没有认真地采取措施阻止化学反应的进行 缺乏无菌保证工艺的验证技术 存在众多治疗性大输液 灭菌不充分 未经审批擅自添加抗氧剂、螯合剂等 擅自增加活性成分投料量例：复方氨基酸注射液 主要问题 灭菌不充分，110 下15分钟，无菌保证有缺陷 大量加入抗氧化剂 500ppm，诱发变态反应如哮喘 因某些氨基酸易氧化而过量投料，产生众多降解产物，却难以定性定量 成品质量标准水平低，含量范围宽80-120%对 策 进行深入的工艺研究，改进生产工艺 采用可靠的除氧技术和控制方法实现： 100%按处方投料，抗氧化剂500mg/l 灭菌工艺121，8 F0 12 各成分含量90-110%，稳定性很好对 策 强化GMP，加强灭菌前微生物污染的控制 补充工艺研究，从根本上提高无菌保证水平 重新审核无菌保证工艺，及时纠正 以低风险的剂型代替高风险的剂型总 结 无菌保证工艺分为最终灭菌工艺和非最终灭菌工艺（无