微管蛋白活性抑制剂研究进展

1、微管蛋白活性抑制剂研究进展微管蛋白活性抑制剂研究进展卢克刚2003/6/24内容：n摘要n关于微管n微管蛋白活性抑制剂的功能n介绍三类微管蛋白活性抑制剂n总结摘要： 由微管蛋白聚集而成的微管是组成纺锤体的主要成分.微管蛋白聚集或微管解聚的抑制将导致细胞有丝分裂中止.很多化合物通过结合在微管蛋白的CLC部位或VLB部位而抑制其聚集;少数化合物通过抑制微管的解聚而使细胞有丝分裂中止.本文着重讨论了化合物结构和活性的关系以及新的抑制微管活性化合物.大多数微管活性抑制剂都是抗肿瘤活性化合物.关于微管：微管微管蛋白管辅助蛋白MAP1MAP2Tau蛋白分子量均为55000和蛋白亚单位10nm25nm微管的

2、作用和功能：n微管构成细胞的骨架,维持细胞形态,固定和支持细胞器的位置.n它也是纤毛、鞭毛、中心粒、基体的基本结构成分,参与细胞收缩、伪足运动及细胞内物质运输.n细胞质中微管在细胞分裂前期解聚重组成纺锤体,纺锤体在细胞的有丝分裂过程中对染色体的移动及子核的分裂起着非常重要的作用.微管蛋白活性抑制剂的功能：n与微管作用,抑制微管聚合,使纺锤体不能形成,从而使细胞分裂停止在有丝分裂中期。n促进微管聚合,抑制微管解聚而抑制细胞分裂. 迄今为止,已发现大量的化合物能影响微管系统而干扰细胞分裂.其大多数能与微管蛋白结合,其中秋水仙碱()和长春碱()在微管的生化研究以及它们在细胞内功能的研究中是两个典型的

3、化合物,它们都能可逆地和微管蛋白结合,形成微管蛋白-药物复合物而抑制微管蛋白的重组,但它们在微管蛋白上的结合部位是不同的,和微管结合的部位分别称作部位和部位.三类天然和合成的化合物n第一类是和微管在部位结合的化合物。n第二类在是和微管在部位结合的化合物。（它们都是通过抑制微管的重组而干扰细胞的分裂）n第三类是通过促进微管的聚合、抑制微管解聚来干扰细胞分裂的化合物.结合在秋水仙碱(CLC)部位的化合物1.秋水仙碱(colchicine)及相关化合物在环修饰的类似物中,脱甲氧基或脱甲基都将降低活性,然而,在C10位的硫甲基或烷基类似物则显示出高的活性,C10位的卤代、烷基化、烷氧基化和氢化的化合物

4、也能抑制微管的聚集. 表明,C10位的功能基团在秋水仙碱类似物和微管蛋白结合过程中的重要性.102.鬼臼毒素(Podophyllotoxin)和类似物C4或C5位的羟基和C 4位的甲氧基对活性影响较大, 大基团的4位取代物能改变它的抑制机理,从对微管的抑制变成对局部异构酶的抑制.43.喜树碱(combretastatins,CBS)4.环木酚素(cyclolignans) 对多种人肿瘤细胞都有细胞毒性特别是austrobailignan-1活性最强, 2,3 -顺-内酯的auxtrobailignan-1转变成反式- 内酯auxtrobailignan-2活性降低,说明环木酚素的立体化学结构对

5、其抗肿瘤活变成反性是非常重要的.它们都能抑制微管的聚集,且和其细胞毒性有非常好的相关性,和微管的作用类似于鬼臼毒素. 结合在长春碱-美登木素(VLB-MAY)部位的化合物1.长春碱(vinblastine)和它的类似物 和微管蛋白的尾端结合抑制微管的形成,从而使细胞的有丝分裂停止在期.但对这些化合物结构修饰的研究相对较少.C 4位乙酰基的去除或被其它酰基基团取代;改变 23位的酯;C-4位的脱羟基;转变成3,4环氧化物等结构修饰方式对活性都没有太多影响42342.美登木素(maytansine)及类似物从微生物中分离出了类似物和其它美登木碱.对不同的MAY的衍生物的细胞毒性进行了研究,它们主要

6、是和微管相互作用.在微管上,它们的结合点和VLB一致.当C3位的酯基团,C20位的甲氧基团和环氧基团被修饰时,细胞毒活性没有明显损失,但环甲氨酸酯部分包括C9位的羟基对活性是必需的.3209MAY3.Rhizoxin和它的同系物及衍生物对动物、植物和微生物细胞有很强的活性.它结合在微管的VLB部位而抑制其聚集C-2,3和C-11,12的环氧被双键取代后对活性没有影响,但水解打开环氧环将引起活性的大幅度降低.这表明16元环的构型对活性的影响是非常重要的.侧链对活性影响不大,但C-13位的游离羟基和活性有关.C-2,3C-11,C-12C-13侧链RZX4.phomopsin A和Dolastat

7、in 10PMSADLS10它们和微管的结合将影响VLB的结合.同位素标记表明,PMSA结合在微管的两个部位,高亲合部位和RZX-MAY部位相同,两部位都不和CLC部位重叠.抑制微管解聚的化合物:1.紫杉醇(taxol)及类似物它能促使微管蛋白迅速聚集成微管并结合到微管上抑制微管的解聚,从而使细胞的有丝分裂中止.由于它的独特结构及抗癌机制,使它可能成为一种非常有效的抗肿瘤药物,据此,人们对它及类似物的作用机理、化学合成等方面做了大量工作.2.(+)-Discodermolide实验表明,它能够使微管稳定,抑制微管的解聚,从而抑制细胞生长.它引起微管解聚的EC50是3.2,taxol为23,可见它的活性比taxol更强.Longley等人发现discodermolide也具有明显的免疫抑制活性.总结：n从天然产物中已得到了多种微管活性抑制剂,尤其是最近几年,从海洋生物中分离出了一系列结构