仿制品RTD—— 稳定 纯实立v2

1、稳定 纯实立原研的力量主讲人：时间：为什么有些药物常温下储存也会变质？药品变质是偶然的吗？ 在夏季、潮湿药房贮存情况下的 产品出现变色引发药物储存和用药安全的广泛讨论“相对来说，采用铝塑泡罩等独立包装的药品比瓶装药，在防潮、避光、隔离空气等方面更具有优势，有利于增加药物的稳定性” “即使是同样化学成分的药物，由于制作工艺不同，药品的疗效和稳定性也可能不一样，也会有不同的储存要求” 1832年俄国科学家乌勒(F.Whler)首次发现固体化学物质的多晶型现象；(同质异晶) 国际上从1980s 年开始采取“药用晶型”专利保护和产品质量控制 ; (结构专利，晶型专利) 我国此项研究起步晚，与国外差距明

2、显。目前中国药典仅对2个药品（甲苯咪唑，棕榈氯霉素）规定晶型检查追本溯源：晶型药物 (polymorphic drugs) 阿司匹林二种晶型：晶型比型溶出速率快50%,等量口服血药浓度高70% 利福定四种晶型：晶型、晶型为有效晶型，晶型和晶型为无效晶型尼群地平四种晶型：晶型为优势晶型，生物利用度高且稳定，国产品为未进行晶型控制的混合物，以晶型为主。优势药物晶型举例1997年上市之初为晶型I 2001年2002年申请晶型II专利晶型II与晶型I等效晶型II比晶型I更稳定波立维及晶型的故事1. INN: International Non-proprietary Name，国际非专利名称3D结构赛

3、诺菲公司筛选并确定氯吡格雷的两个多晶型结构：晶型 I & 晶型 II 晶型 I 单斜晶型立体构象 理化稳定性更高的结构理化稳定性较差=90=90 晶型 II 正交晶型立体构象硫酸氢氯吡格雷INN1 & 多晶型 Form IForm II氯吡格雷晶型II具有最佳的热力学稳定性相关专利号：ZL99807458.6 晶型 II 理化稳定性高，活性成分S-旋光异构体不易转化为杂质R-旋光异构体氯吡格雷晶型的转化过程氯吡格雷不同晶型的比较晶型 II型 I型晶型不同带来的不同热力学特性稳定 不稳定吸湿性 非吸湿性 吸湿生产过程 固定装料 按含水量装料贮存稳定性 好差贮存条件 无特别要求遮光

4、、密闭，干燥处保存某国产氯吡格雷说明书波立维稳定晶型带来零储存优势保障药品安全有效！波立维说明书如何应对药物“隐性”变质带来的不良反应风险？ R-旋光异构体无抗血小板活性 人体耐受性差 是氯吡格雷中最主要的杂质成分通常规定R-旋光异构体的检测范围应该是:在原料生产阶段，含量不得高于1.0%在药品出厂前检测，含量不得超过1.0% 在达到药品的有效期检测，含量不得超过1.5% NOOClSHChiralSOHOHOO 晶型晶型I : 不稳定，活性S型易转化为R型(失活) 晶型晶型II : 稳定，活性S型不易转化为R型氯吡格雷主要杂质：R-旋光异构体 动物试验结果表明：R-旋光异构体含量在体内的升高

5、，可导致皮疹、惊厥等不良反应 早期的动物研究结果表明：波立维进入体内后R-旋光异构体的手性反转比例极低，绝大多数以S-旋光异构体在体内代谢起效，从而避免了不良反应的发生Reist M et al. Drug Metabolism and Disposition. 2000;28:1405-1410氯吡格雷主要杂质：R-旋光异构体 2003年, 比利时鲁汶大学的科研人员检测了市场现存的18种声称含氯吡格雷的波立维仿制药；这18种仿制药的质量直接与波立维 相比较18个copies, 5个国家印度, 中国, 阿根廷,乌拉圭 ,多米尼加共和国 不同氯吡格雷产品杂质含量测定鲁汶大学研究结果检测方法说明每

6、个样本都在室温40C、相对湿度75%条件下包装待检，包装即刻后分两个时间点分别测所有样本的纯度和杂质含量： Time 0 : 包装完成即刻 Time 3m： 初始包装后在上述规定的温度、湿度条件下存放3个月 含量测定9个仿制品低于允许范围95105含量95%印度中国50% of the samples did not comply with the 95105% limits for content国产某仿制品(No16)杂质含量高出波立维近5倍 美国药典（USP 第24版): 30 分钟溶出达75% (Q75%) 结果3批原研 9496% 样本 : 2个样品不符合规定 No. 3 : 仅 5

7、1.3% No. 13 : 60.9%When the other time points were also taken into account, several copies showed different, much faster or non homogeneous溶出度比较波立维与国产氯吡格雷相比，不良反应更少，安全性更佳11. 王禹 等. 中国急救医学，2006，26(7)：512-514. 召回八个批次声称含“氯吡格雷”的印度仿制药 CHMP鉴于对这些生产厂GMP资质的考察，出于对上述仿制药质量的担忧，欧洲药政局发布召回通知 这些被召回的氯吡格雷仿制品化合物结构为“苯磺酸氯吡

8、格雷”，由同一家印度厂生产（Glochem Industries Ltd ）2010年3月25号欧洲药政局(EMA)发布公告生物等效=临床等效？美国家庭医师学会公告美国家庭医师学会 谨慎对待各种仿制药！AFFP根据美国药物使用委员会历时二年时间对仿制药品的研究结论在1998年年会上公布了“针对仿制药品的白皮书”，白皮书详细阐述了有关药物替换性的问题，并强调随意改换药物的危险性。在仿制药品许可中，其生物利用度是指仿制药品经测试反应具有原研发产品的利用度的20%，因此仿制药的有效性和安全性难以得到完全的保证。很多仿制药品成份中含不同添加剂及内在成份物质，此有别于原研发药厂的药物，故认为不具有生物等

9、效性。仿制药只是复制了原研发药的主要成分的分子结构，而原研发药中其他成份的添加于仿制药不同，因此两者有疗效差异。如何看待氯吡格雷晶型I与晶型II的“生物等效性”药物浓度-时间过程等效不同于抗血小板活性等效新产品的生物等效不说明贮存期全程生物等效疗效的生物等效不代表安全性也生物等效临床等效需大规模循证医学证据论证仿制药与原研药具有生物等效，但是由于药物原料、化学结构等方面的差异，在机体内的消化、吸收、代谢、排泄等过程就不可能完全一致，因此临床疗效上可能存在差异。1生物等效研究结果仅限于少数健康志愿受试人群。生物等效研究结果和真实世界疗效及安全性是否等同需要大规模循证医学证据论证。21.张程亮，杜

10、光国外对原研药和仿制药的临床治疗等同性评价研究进展J药品评价，2010，07(20)：3-272.Carter BL. Equivalence of generic and brand-name drugs for cardiovascular disease J. JAMA. 2009; 301(16): 1654; author reply 5-6.波立维千万患者验证，用信赖之选，与放心相伴12年安全有效的临床使用经验全球1.2亿患者接受治疗中国 80000患者临床研究证据中国 450万患者治疗经验75mg氯吡格雷是动脉粥样硬化血栓形成的适宜治疗剂量N=20N=20N=21N=30N=21

11、N=11N=22N=20N=20N=19N=24N=19N=17N=20DAY 7DAY 28氯吡格雷安慰剂10 mg25 mg50 mg75 mg100 mg 250 mg b.i.d.-20-100102030405060Mean % Inhibition血小板聚集抑制噻氯吡啶Boneu B, Destelle G (on behalf of CAPRIE study group). Platelet anti-aggregating activity and tolerance of Clopidogrel in atherosclerotic patients. Thrombo & Haemo. 1996; 76(6): 9