医学遗传学-第章单基因遗传病

1、一、血红蛋白病一、血红蛋白病血红蛋白病是指由于血红蛋白病是指由于血红蛋白分子结血红蛋白分子结构的异常或合成速率的变化构的异常或合成速率的变化而引起的而引起的疾病疾病（一）血红蛋白的分子结构和发育演变（一）血红蛋白的分子结构和发育演变功能：是一种存在于红细胞中的复合蛋白，功能：是一种存在于红细胞中的复合蛋白，是机体输送氧气的重要工具是机体输送氧气的重要工具1. 血红蛋白的分子结构血红蛋白的分子结构 由珠蛋白和血红素结合而成由珠蛋白和血红素结合而成 是由四个亚单位构成的四聚体是由四个亚单位构成的四聚体 每一个亚单位由一条珠蛋白肽链和一个血红每一个亚单位由一条珠蛋白肽链和一个血红素辅基构成素辅基构成

2、.(图图-1)(图图-2)(图图-22)类型类型：珠蛋白肽链有珠蛋白肽链有6种种 、（G、A）、）、血红蛋白四聚体血红蛋白四聚体 (图图-8) 一对一对链或类链或类链（链（链）链） 一对一对链或类链或类链（链（、链）链） 6种珠蛋白肽链组成种珠蛋白肽链组成6种不同的血红蛋白种不同的血红蛋白(图图-12) Hb Gower1 22 胚胎早期胚胎早期 Hb Gower2 22 胚胎早期胚胎早期 Hb Portland 2G2 2R2 胚胎早期胚胎早期 Hb F 2G2 2R2 胎儿期胎儿期 Hb A 22 成人期成人期 Hb A2 22 成人期成人期(二二) 珠蛋白基因结构和基因表达珠蛋白基因结构

3、和基因表达1.珠蛋白基因结构珠蛋白基因结构 分类分类 珠蛋白基因簇珠蛋白基因簇 基因基因 基因基因 珠蛋白基因簇珠蛋白基因簇 基因基因 基因基因 基因基因 基因基因位置位置 珠蛋白基因簇珠蛋白基因簇:16p13.33p13.11 珠蛋白基因簇珠蛋白基因簇:11p15.5(图图-3)组成组成: 珠蛋白基因簇包括一个珠蛋白基因簇包括一个基因、基因、2个假基因个假基因(、)、 (图图4)(图图-41)珠蛋白基因簇包括珠蛋白基因簇包括、（G、A）、）、(图图5)基因结构基因结构 珠蛋白基因与珠蛋白基因与珠蛋白基因具相似的结构，珠蛋白基因具相似的结构，含个外显子和个内含子含个外显子和个内含子(图图6)2

4、. 珠蛋白基因表达珠蛋白基因表达(图图-7) (二二) 血红蛋白病的分子遗传学血红蛋白病的分子遗传学血红蛋白病血红蛋白病:是指珠蛋白基因突变导致珠蛋白生成异是指珠蛋白基因突变导致珠蛋白生成异常所引起的疾病常所引起的疾病 分两类分两类 异常血红蛋白异常血红蛋白 地中海贫血地中海贫血 异常血红蛋白病异常血红蛋白病概念概念：由于珠蛋白基因突变产生异常珠蛋白：由于珠蛋白基因突变产生异常珠蛋白肽链，形成结构上异常的血红蛋白，并且引肽链，形成结构上异常的血红蛋白，并且引起临床表现起临床表现一般状况：一般状况： 657种异常血红蛋白，一半有病，种异常血红蛋白，一半有病，我国我国60余种，余种，20种国际首次

5、发现种国际首次发现 异常血红蛋白的分子基础异常血红蛋白的分子基础(1)单个碱基替换单个碱基替换 1) 错义突变错义突变 例例 镰形细胞贫血病镰形细胞贫血病 基因第基因第6位密码子位密码子 GAG GTG mRNA密码密码 子子 GAG GUG 蛋白质氨基酸蛋白质氨基酸 谷氨酸谷氨酸 缬氨酸缬氨酸 异常血红蛋白的分子基础异常血红蛋白的分子基础2)无义突变无义突变例例 Hb Mckees-Rock 基因基因145位密码子位密码子 TAT TAA mRNA密码子密码子UAU(酪氨酸酪氨酸) UAA(终止终止密码密码) 肽链合成提前终止肽链合成提前终止C端缺端缺2个氨个氨基酸基酸的异常血红蛋白的异常血

6、红蛋白3)终止密码突变终止密码突变例例Hb Costant Spring 基因基因142位位UAA(终止密码终止密码) CAA(谷谷 氨酰胺氨酰胺) 链延长至链延长至172位位 mRNA不稳不稳定，定，链减少链减少 地中海贫血地中海贫血异常血红蛋白的分子基础异常血红蛋白的分子基础异常血红蛋白的分子基础异常血红蛋白的分子基础(2)移码突变移码突变是由于珠蛋白基因编码区发生了是由于珠蛋白基因编码区发生了1个、个、2个或非个或非3的倍数个碱基的缺失或插入，致使其后面的的倍数个碱基的缺失或插入，致使其后面的碱基排列顺序依次位移重新编码，产生新的异碱基排列顺序依次位移重新编码，产生新的异常血红蛋白常血红

7、蛋白例例 Hb Wayne 基因基因138位密码子位密码子UCC丢失一个丢失一个C，3端碱基顺端碱基顺序移位，重新编码，序移位，重新编码，142位终止密码变成可读位终止密码变成可读密码，肽链延长至密码，肽链延长至147位位(3) 整码突变（密码子的缺失和插入）整码突变（密码子的缺失和插入）3或或3的倍数个碱基同时缺失或插入，除突变区增加或的倍数个碱基同时缺失或插入，除突变区增加或减少部分氨基酸外，其他部分氨基酸序列完全正常减少部分氨基酸外，其他部分氨基酸序列完全正常 HbGun Hiu 链缺失链缺失9195氨基酸氨基酸 Hb Grady 链链116位嵌入位嵌入3个氨基酸个氨基酸（4）融合基因）

8、融合基因减数分裂时减数分裂时和和基因间发生错配和不等交换，导致产基因间发生错配和不等交换，导致产生两种不同染色体生两种不同染色体 一条有一条有融合基因，无融合基因，无、基因基因 另一条有另一条有融合基因，融合基因，、基因基因(图图-10)异常血红蛋白的分子基础异常血红蛋白的分子基础常见的异常血红蛋白病常见的异常血红蛋白病1镰状细胞贫血镰状细胞贫血血红蛋白血红蛋白M病病地中海贫血地中海贫血由于珠蛋白基因缺失或突变导致某种珠蛋白链由于珠蛋白基因缺失或突变导致某种珠蛋白链完全不完全不能能合成或合成合成或合成减少减少，造成，造成链和链和链合成不均衡，引起链合成不均衡，引起的溶血性贫血。分的溶血性贫血。

9、分地中海贫血地中海贫血和和地中海贫血地中海贫血 地中海贫血地中海贫血是由于是由于珠蛋白基因的缺失或缺陷使珠蛋白基因的缺失或缺陷使珠蛋白链生成减珠蛋白链生成减少或完全不能合成引起的溶血性贫血少或完全不能合成引起的溶血性贫血 0 地贫：突变致使不能生成地贫：突变致使不能生成珠蛋白肽链珠蛋白肽链 地贫：能生成部分地贫：能生成部分 链链地贫地贫1：一条：一条16号染色体上缺失两个号染色体上缺失两个基因基因 表示为表示为- - 地贫地贫2 ： 一条一条16号染色体上缺失一个号染色体上缺失一个基因基因 表示为表示为- 地贫地贫1地贫地贫2可以组合成各种不同的综合症1)血红蛋白血红蛋白Bart，s胎儿水肿综

10、合症胎儿水肿综合症 4个个基因全部缺失基因全部缺失 0地贫纯合子（地贫纯合子（0/0） 或或地贫地贫1纯合子纯合子 基因型为（基因型为（- -/- -）(图图-13) 链形成链形成Hb Bart,s(4)对氧亲和力高对氧亲和力高组织缺氧组织缺氧 胎儿水肿胎儿水肿2)血红蛋白血红蛋白H病病 3个个基因缺失基因缺失 基因型（基因型（- -/- ）(图图-18) 链合成过少链合成过少 过剩的过剩的链形成链形成4聚体聚体HbH(4) 不稳定，易氧不稳定，易氧化化 游离游离链链沉附于红细胞膜上沉附于红细胞膜上 形成形成Heinz小体小体 细胞膜损细胞膜损伤伤 溶血性贫血溶血性贫血 3）标准型（轻型）标准

11、型（轻型）地中海贫血地中海贫血 2个个基因缺失基因缺失 基因型（基因型（- -/）基因型（基因型（- /- ） (图图-19)(图图-20) 能合成一定量的能合成一定量的链，临床症状较轻或无症状链，临床症状较轻或无症状 4）静止型）静止型地中海贫血地中海贫血(图图-21) 缺失一个缺失一个基因基因 基因型（基因型（- /） 缺失型缺失型：地贫地贫 （ 地贫地贫2 ） 只缺失只缺失2基因，称左侧缺失基因，称左侧缺失(图图-22) 缺失缺失2基因基因3端和端和1基因基因5端，形成端，形成1 的的3端和端和2基因基因5端构成的融合基因，端构成的融合基因， 称右侧缺失称右侧缺失(图图-23)地贫的分子

12、机制地贫的分子机制产生产生地贫的突变主要有两类地贫的突变主要有两类:缺失型和非缺失型缺失型和非缺失型0地贫地贫 （ 地贫地贫1） 缺失缺失、和和基因基因5非编码区及非编码区及156密码子，长密码子，长25Kb 残余残余基因无功能，基因无功能，此为地中海地区常见型此为地中海地区常见型 缺失缺失、，长长17.4Kb，东南亚人东南亚人常见类型常见类型 缺失缺失、，长长17.5Kb，地中海人地中海人 缺失缺失和和基因基因5端，长端，长5.2Kb,残余残余基因基因无功能无功能 希腊人希腊人 (图图-11)(图图-24)非缺失型非缺失型地贫地贫(点突变型点突变型)意大利人非缺失型意大利人非缺失型HbH病，

13、病，2基因第一内含子基因第一内含子5端剪端剪接点处有接点处有5个核苷酸（个核苷酸（TGACG）缺失，导致缺失，导致mRNA前前体不能正常剪接，无法形成成熟的体不能正常剪接，无法形成成熟的mRNA 珠蛋白珠蛋白肽链生成减少肽链生成减少 中国人非缺失型中国人非缺失型HbH病病 1) Hb QuongSze 2基因基因125位密码子位密码子CTG突变为突变为CCG 2)Hb Costant Spring 基因基因142位位UAA(终止密码终止密码)突变为突变为CAA(谷谷 氨酰胺氨酰胺) 链延长至链延长至172位位 mRNA不稳不稳 定，定，链减少链减少 地中海贫血地中海贫血2. 地中海贫血（地中海

14、贫血（地贫）地贫）珠蛋白链生成减少或完全不能合成而引珠蛋白链生成减少或完全不能合成而引起的溶血性贫血起的溶血性贫血(1)地贫的分子机制地贫的分子机制 点突变点突变(常见常见) 缺失突变缺失突变 .完全不能合成完全不能合成链者，链者，0 地贫地贫 .能部分合成能部分合成链者，链者， 地贫地贫1)点突变点突变(4种类型种类型)无功能无功能mRNARNA加工障碍加工障碍转录调控区突变转录调控区突变RNA裂解信号突变裂解信号突变2)缺失突变缺失突变(2)0地贫的临床分类及发病机制：地贫的临床分类及发病机制：重型重型地中海贫血地中海贫血 0地贫纯合子（地贫纯合子（0/0） +地贫纯合子（地贫纯合子（+/

15、+） 0地贫和地贫和地贫杂合子（地贫杂合子（0/）中间型中间型地中海贫血地中海贫血 地贫纯合子地贫纯合子(/+) 轻型轻型地中海贫血地中海贫血 0地贫杂合子（地贫杂合子（0/A） 地贫杂合子地贫杂合子(/A)二二 血浆蛋白病血浆蛋白病血友病血友病:凝血因子遗传性缺乏引起的遗传性出血性疾病凝血因子遗传性缺乏引起的遗传性出血性疾病 分为：甲型血友病、乙型血友病、丙型血友病分为：甲型血友病、乙型血友病、丙型血友病（一）一）甲型血友病甲型血友病 又称抗血友病球蛋白又称抗血友病球蛋白(AHG)缺乏症或凝血因子缺乏症或凝血因子缺乏症缺乏症主要临床表现为出血性倾向主要临床表现为出血性倾向呈呈X连锁隐性遗传连

16、锁隐性遗传，男性人群发病率为，男性人群发病率为1/5000，1/3患患者无家族史，为新突变，者无家族史，为新突变，80多种点突变、多种点突变、6种插入、种插入、7种小缺失、种小缺失、60种大片段缺失种大片段缺失凝血因子凝血因子由三种成分组成由三种成分组成 F ：C（F AHG，抗血友病球蛋白，因子抗血友病球蛋白，因子凝血成凝血成分），具因子分），具因子凝血活性凝血活性 F R：Ag（ F 相关抗原），因子相关抗原），因子凝血载体蛋白凝血载体蛋白vWF因子：促进血小板黏附血管壁，在血浆中稳定因子：促进血小板黏附血管壁，在血浆中稳定 AHG（二）乙型血友病（二）乙型血友病 是由于血浆凝血酶成分又称

17、第是由于血浆凝血酶成分又称第因因子缺乏所致子缺乏所致 ，临床症状与甲型血友，临床症状与甲型血友病相似。病相似。（三）丙型血友病（三）丙型血友病 是由于血浆凝血酶前质又称是由于血浆凝血酶前质又称因子缺因子缺乏所致此型症状较轻。乏所致此型症状较轻。胶原蛋白病胶原蛋白病(collagen disease)可由原胶原基可由原胶原基因转录和翻译缺陷引起，也可由翻译后各种修因转录和翻译缺陷引起，也可由翻译后各种修饰酶缺陷引起。饰酶缺陷引起。Pro 1()基因基因 17q21.3-q22Pro 2()基因基因 7q21-q22.1Pro 1()基因基因 12q14.3Pro 1()基因基因 2q21-q32

18、.3Pro 1() 、Pro 2()基因基因 13q34Pro 2()基因基因 2q31-q32.3Pro 1()、 Pro 2()基因基因 21q22.3Pro 3()基因基因 2q37胶原蛋白病胶原蛋白病(collagen disease)可由原胶原基可由原胶原基因转录和翻译缺陷引起，也可由翻译后各种修因转录和翻译缺陷引起，也可由翻译后各种修饰酶缺陷引起。饰酶缺陷引起。1. Marfan综合征综合征(Marfan syndrome，MS)全身性结缔组织病，主要累及眼、骨骼、心血管系统。全身性结缔组织病，主要累及眼、骨骼、心血管系统。AD，发病率发病率1/60,000，外显率高，但有不同的表

19、现度。，外显率高，但有不同的表现度。成骨不全成骨不全型型 AD，发病率发病率1/30,000 骨折、蓝色巩膜、传导性耳聋。骨折、蓝色巩膜、传导性耳聋。胶原蛋白病胶原蛋白病(collagen disease)可由原胶原可由原胶原基因转录和翻译缺陷引起，也可由翻译后各种基因转录和翻译缺陷引起，也可由翻译后各种修饰酶缺陷引起。修饰酶缺陷引起。1. Marfan综合征综合征(Marfan syndrome，MS)2. 成骨不全成骨不全(osteogenesis imperfect，OI)综合征综合征受体蛋白病受体蛋白病受体是存在于细胞膜上、细胞质中或细胞核内受体是存在于细胞膜上、细胞质中或细胞核内的一

20、类具有特殊功能的蛋白质的一类具有特殊功能的蛋白质受体蛋白病：由受体蛋白遗传性缺陷引起的疾受体蛋白病：由受体蛋白遗传性缺陷引起的疾病病（一）家族性高胆固醇血症（一）家族性高胆固醇血症 遗传性高脂蛋白血症患者血浆中胆固醇和甘油三酯增遗传性高脂蛋白血症患者血浆中胆固醇和甘油三酯增高，导致冠心病，心肌梗死。高，导致冠心病，心肌梗死。LDL受体缺陷引起。受体缺陷引起。（二）睾丸女性化综合征（二）睾丸女性化综合征 雄性激素不敏感综合征雄性激素不敏感综合征 雄性激素受体缺乏雄性激素受体缺乏膜转运蛋白病膜转运蛋白病囊性纤维样变囊性纤维样变 Cl-等物质的转运通道等物质的转运通道 主要累计肺、胰腺主要累计肺、胰

21、腺胱氨酸尿症胱氨酸尿症葡萄糖、半乳糖吸收不良症葡萄糖、半乳糖吸收不良症第二节第二节 先天性代谢病先天性代谢病遗传性酶蛋白病：遗传性酶蛋白病：遗传性上的原因所造成的遗传性上的原因所造成的酶蛋白质分子结构和数量上的异常所引起的酶蛋白质分子结构和数量上的异常所引起的疾病。疾病。规律规律 酶缺陷与酶活性酶缺陷与酶活性 底物堆积和产物缺乏底物堆积和产物缺乏 底物分子的大小与性质底物分子的大小与性质 临床表型与酶缺陷临床表型与酶缺陷类型：根据酶缺陷对机体代谢的影响，类型：根据酶缺陷对机体代谢的影响，可分为氨基酸代谢异常、糖代谢异常、可分为氨基酸代谢异常、糖代谢异常、核酸代谢异常、脂质代谢异常、溶酶体核酸代

22、谢异常、脂质代谢异常、溶酶体贮积病等贮积病等.一、氨基酸代谢异常一、氨基酸代谢异常是参与氨基酸代谢过程的酶遗传性缺乏是参与氨基酸代谢过程的酶遗传性缺乏所引起的一类氨基酸代谢缺陷所引起的一类氨基酸代谢缺陷第二节第二节 先天性代谢病先天性代谢病（一）苯丙酮尿症（一）苯丙酮尿症编码苯丙氨酸羟化酶（编码苯丙氨酸羟化酶（PAH）的基因发生突变的基因发生突变 PAH缺陷缺陷 苯丙氨酸不能转为酪氨酸苯丙氨酸不能转为酪氨酸 在血中堆积在血中堆积 在转氨酶作用下形成在转氨酶作用下形成苯丙酮酸、苯乳酸、苯乙酸苯丙酮酸、苯乳酸、苯乙酸常染色体隐性遗传，发病率常染色体隐性遗传，发病率1/6500，其基因位于，其基因位

23、于12q24.1 长长90Kb ，突变主要是单个碱基替换，已发突变主要是单个碱基替换，已发现有现有200种错义突变，少数缺失种错义突变，少数缺失 ，中国人，中国人10多种多种症状症状： 尿呈特殊的霉烂臭味尿呈特殊的霉烂臭味 抑制酪氨酸脱羧酶活性，影响去甲肾上腺素和肾抑制酪氨酸脱羧酶活性，影响去甲肾上腺素和肾上腺素的合成上腺素的合成 黑色素合成减少黑色素合成减少 抑制抑制L-谷氨酸脱羧酶活性，影响谷氨酸脱羧酶活性，影响r氨基丁酸的生成，氨基丁酸的生成，损伤婴儿的神经系统损伤婴儿的神经系统 5-羟色胺脱羧酶活性受抑制，合成少，影羟色胺脱羧酶活性受抑制，合成少，影 响大脑响大脑发育发育非典型苯丙酮尿

24、症非典型苯丙酮尿症 二氢生物蝶呤（二氢生物蝶呤（BH2)还原酶缺乏，引起还原酶缺乏，引起BH4缺乏缺乏（PAH辅助因子），苯丙氨酸不能转化成酪氨酸辅助因子），苯丙氨酸不能转化成酪氨酸治疗治疗： 产前诊断产前诊断 新生儿筛查新生儿筛查 饮食疗法饮食疗法(二二) 白化病白化病 症状：皮肤白色，毛发银白或淡黄色，虹膜、症状：皮肤白色，毛发银白或淡黄色，虹膜、 瞳孔淡红色，视网膜无色素，羞明，瞳孔淡红色，视网膜无色素，羞明， 发病率为发病率为1/100001/20000机制机制:患者酪氨酸酶缺乏，黑色素不能形成患者酪氨酸酶缺乏，黑色素不能形成 酪氨酸酶基因定位于酪氨酸酶基因定位于11q14-q21 此病具遗传异质性此病具遗传异质性 阴性：酪氨酸酶无活性阴性：酪氨酸酶无活性 阳性：残余酪氨酸酶活性，部分是由于阳性：残余酪氨酸酶活性，部分是由于P基因突变基因突变 (二二)、糖代谢病、糖代谢病是由于糖类代谢过程中遗传性酶缺乏所引起的疾病是由于糖类代谢过程中遗传性酶缺乏所引起的疾病1半乳糖血症半乳糖血症.经典型半乳糖血症（半乳糖血症经典型半乳糖血症（半乳糖血症型）是型）是半乳糖半乳糖1-磷酸尿磷酸尿苷转移酶苷转移酶遗传性缺乏，致使半乳糖遗传性缺乏，致使半乳糖-1-磷酸在脑、肝、肾磷酸在脑、肝、肾等累积致病等累积致病 可出现肝硬化、白内障、智力发育不全