全合成的艺术

1、Tlie Art and Science ofTotal Synthesis at the Dawn of the Tweiily-First CenturyK C. Nicolaou, Dionisios Vourioumis, Nicolas Winssinger. and Phil S BaranDedicated to Professor E. J. Corey for his outstanding contributions to organic synthesis Aiigew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 44 -122文献来源，.4ngew.Chem.I

2、nt.ED 2000,39,44-122作者 KC.Nicolaou 等。不对作考做过多介紹了。反正是个眾强的全合成高手。有机合成从1828年尿素的合成开始。尿素的合成具有划时代的意义，它打破了以往认为有 机物是因为嗓生命力，而产生的观点，打开了一个全新的天地。从此人们开始人工合成大 量的有机化合物。十九世纪的全合成介绍；十九世纪的重旻全合成有尿素，前萄糖，乙酸，茜素，辭青.尿素的意义已经介纟乩 而这 两个染料开创了德国一个神话般的染料工业时代。葡萄糖的全台成由糖化学之父费歇尔気 成，它的意义不仅仅在于产物的复杂性，而且在于其含氧的单环结构以及其五个手性中 心，其中四个可控制。众所周知，旋光异

3、构在有机化学中很重翌“因为在糖类化学的杰出 贡献，费飯尔获得第二个诺贝尔化学奖。二战前的全合成介绍；文献提到，除了少数例子，十九世纪的全合成多半较简单.而且主要築中在芳香族化合物 上，合成仅仅是进行了一些官能团化而己。二战前的全合成开始涉仪了一些很复杂的化合 物和合成路线设计。比较垂要的有如下化合物；a砧品醇，樟脑，托品酮，血红素，维生素B6,马荼雌酮一种性激素）。值得一提的是托品酮的合成。基础有机里边介绍曼尼许反应的时候应该提到过这个物质， 它的全合成是相当漂亮的，虽然反应分为名个步骤，粗略的看却可以认为是一步，高产 率，原料简单（甲胺，丁二薛，酮二輕）。而且多个片断一个反应连接起来的合成思

4、想影响 深远。如果一个化合物合成的时候，分为三段，毎段七步，做起来绝对比慢慢接上来，共 十五步轻松，所以后来很多化合物的全合成都釆取了分段然后对接的方法。总之，这个反 应充分体现了化学的科学和艺术。血红素由H Fischer完成。当时还没有NMEdlR,XRD等测试技术，该化合物的合成非常漂 亮的分为四个含毗咯环的片新，然后两两对接，利用了毗咯环2位的亲核性。最酷的就是 在琥珀程中加热到180-190度，成环，一步形成两个碳碳键，还有摄基还原为轻基然后消 除得到双键。雌性激素马蔡雌酮的合成的意义在于它用的都是些很显而易见的反应，诸如酯缩合啊，还 原等等。基本役有用很特别的试剂，基本没有本科有机

5、书上没提到的反应。它是第一个人 工合成的當体激素。更多细节参阅本文献。下边的介绍开始进入Woodward和Corey时代了。作者高度评价了马蔡雌酮的合成，认为 他是Woodward和Corey时代以前一个极其漂亮的工作。E.J.Corey和R.B.Woodward是二十世纪最伟大的两个有机化学家。复杂化合物的合成绝对 不是轻松的活，言能团的保护，活化，区域选择，立体选择，都是极其头痛的活。車复文 献都能搞得人焦头烂额，呵呵。全合成是有机化学整个学科的精华所在，一切的工作都是为了制造对人类有用的，天然无 法大量提供的化合物。EJ.Corey的重要贡献是合成子分析，勒合成反应，以及合成重要的天然产

6、物。番木鳖碱(stiychninc),种有名的剧毒物质，By Woodward? J.Am.Chcm.Soc 1954,76.4749- 4751 和 Tetrahedron 1963,1947-288 °在Woodwaid合成它以前，有一位化学家说，因为其庞大的分子结构它是目前最复杂的物 质。Woodwarxi的成功打开了有机合成的一个新时代。后来还有工作考对他的工作有一些 改进。合成路线因为EES这个媒体的关系，难以精确描述。路线：苯耕和3,4-二甲氧基苯甲醛用 PPA关环，得到喝唏衍生物，曼尼许反应合成胺，接下来的四步因为杂环化学学得不好没 看僮/blush。然后是保护其它集团

7、后断裂苯环得到镀酸.和喝味环上的氮成酰胺，异构化 后换个保护基，迪克曼缩合。这就得到了五个环的骨架了。然后几步是官能团转换，手性 翻转，氧化，得到a谶基醛，和环外的氮缩合，剩下的就是善后工作了。唉，不详细描述 合成路线了，写的人和看的入一样累。青需素(Penicillin)大家知道其意文吧。从1928年发现它开始到后来在白衣天使的手中发挥 其作用，它拯救了成千上万人的生命，应该是第一个抗生素，B内瞬胺的四员环结构到现 在为止也是一个重要的抗生素结构，我最近就参与了一个B 内酰胺抗生素的有关工作。完成者* Sheehan and Heneiy-Logan J.Am.ChemSoc 1957,79

8、,1262-1263, J.AmChem.Soc 1959.813089-3094。利血平(reserpine),能够对高血压，紧张和精神失调起作用。该物质有6个环，其中三个芳 环，三个脂环。Woodward 合成了它(JACS 1956,78,2023-2055;同期 2657, TETRAHEDRON 1958?2,l-57)o其可圈可点之处就是用D-A反应铁后断开双铤得到了一个多官能团化而且 具有立体选择性的六员环(六个碳上有五个官能团)。虽Woodward没有提到在后来被 EJ.Cor号发展的合成子分析，他肯定在头脑中逬行了详细的计划。该化合物的合成被认为 无论观点还是付诸实眩都极其漂

9、亮。叶绿素a,比血红素更复杂的一个分子结构，由Woodward完成。(JACS 1960,823800-3802)。这个工作的完成比血红素更为了不起，它涉及到了更多的手性中心 以及一个额外的五员环。给了他信心和定够的经验搞定VB12(后边再描述片打乱顺序讲一下VB12利海葵蛊素，呵呵。VB12和海葵毒素(palytoxin)的分子结构都是令入眼花缭乱的.先数一下海葵毒素的手性中 心。果然是64个手性碳，老寥的双键和径基，足够人晕菜的。幸好合成过程中这些径基都 是用三甲基硅氧基统一保护统一淸除的，否则蛊死人了。VB12的合成由Woodward和Eschenmoser合作完成。所有与全合成有关的可

10、以去看看这篇 文献作者的大作 U：lassicsm total anthesish应该会详细介绍这些化合物的合成的。相关 文献：Pure Appl Chem,1968?17,519-547 ； Pure Appl Chem, 1971,25,283-304 ； Pure Appl Chem4973,33,145-177 ? Science 1977,1964410-1420 等。其它文章通过相关引用去査吧。VB12的合成被视为有机合成的一块里程碑，事实上这个东西的合成也是暴强的。其贡献 在于，新的成键方法和策略，独创的对于根其困难的合成问题的解决方法，对具生物合成 方法的考虑和推測，以及Woo

11、dward和Hotfiman定律。VB12合成中最值得称道的是，其中一步引入了光致咕啡环的环化，直线结构以金属为樓 板形成了坏。模板合成是一个非常重要的概念，通过不同的模板有时候可以合成出坏的规 格不冋的化合物。有点躱现在流行的超分子，自组装等等了，呵呵。合成路线没法写了，很多反应没见过，找机会慢慢学这些反应.其中不少是以作者名字命 名的，在这个工作中新创的反应。海英垂素绐一篇文献吧，JACS 1994, 116, 11205-11206 s JACS 1989111J525-7J533 ; JACS 1989 111,7525-7530。据说海葵毒素的毒性大约可以排名前十。无论其结构测定还是

12、全合成都是极大的挑战，因 为它有64个手性中心，一百多个碳，几十个宫能团。合成井非从基本原料开始，就是说不 是我们出题老师经常给的4个磯以下啊，甲苯啦，手性中心和骨架在基本原料中就已经带 有了。思想仍然是先合成片断，怒后用恰当的方法对接这么多碳和手性中心的玩意谁敢 慢慢搔上来。很多礦碳键都是用Wittig反应然后氢化得到的。还有一些钳系元素的催化反应。1959年31岁的Corey在Illionis大学得到了教授职位。他的活力和智慧使他成为和 R.B.Woodward 一样的全合成大师。并且二十年两人如同双星一起照樓君全合成这个领域的 广阔宇宙。他对干全合成的创新是，逆合成分析和新合成方法。从那

13、时候到他获得1990年 诺贝尔奖，他合成了上百种化合物。和冋时代的其他化学家一起，到1990年人们己经征服 了一些结构；前列腺素，多册，生物碱，B-内醜胺（車娶的抗生素），大环内酯（另外一种 重要抗生素），海葵毒素，吓咻等等。前面提到过E.J.Corey的一大贡献是逆合成分析。长叶松菇烯（longifolene）的全合成发表于 1961年，是EJ.Corey的使用这一觥的方法的处女作。该物质是个多环化合物，在双环 2,2,1庚烷骨架上的两个非桥头碳原子乂连了一个环。合成是从荼骨架开始的。保护裁基 后wittig反应，OsO4氧化,pinacol片呐醇垂排后就得到了扩环产物，及生成了那个双环 2

14、,2JJ庚烷骨架外的七员环。形成骨架的一步是分子内麦克尔加成。骨架形成后官能团修 饰就不描述了。我就怎么都没想到用麦克尔加成去再搭一个环出来弱死了。前列腺素的功能可不像它的名字，它的命名来源于其发现地，功能倒不是完全和性挂钩。 它在医学上的作用很大，嗯，具体的学医的解释昭。作耆夸耀了 EJ在逆合成分析方面的英 名神武，以及赞扬了用D-A反应经典啊9）来构造一个双环化合物作为前列腺素合成中 间体的方法。EJ开始的方法涉及了不对称合戍，不对称合成的发展有他不小的贡献，井且 在二十此纪九十年代达到顶点。不对称合成，储们老板干得不错.开始EJ的前列腺素合 成是非立体控制的，得到消旋体。后来开始用手性辅

15、肋试剂进行不对称合成以后再介绍 不对称合成的知识，还是不对称傕化可能好玩点）。后来的几十年，天热产物合成中多半用 辅助试剂进行立体控制。这里是用这一方法得到光学纯的双环2,2,1庚烷骨架，再把得到 的酮用过氧酸氧化掉，水解，进行几次官能团变换，用術t跑反应延长碳链。大环内酯的人工合成似乎是一个难以达到的目标，连Woodward都在1956年说，因为它过 多的手性中心。除了关干立体化学的困难外，还有如何形成一个大环的问题。基础有机里 应该提到，五、六员环的构造是相对来说，很窖易的，而大环就困难了。经常旻用稀洛液来 让分子内反应可能性远大于分子间反应。eiytluomycin B （査不到中文名字

16、，faint）的糖昔 衍生物，eiythrofide,EJ合成的时候再次显示了以环为模板的手性控制的威力。他以一个全 取代的环己烷骨架作为中间体，经过几步后用过氧酸氧化得到了酯，在开环，进行下面的最新资料推»WBB W MBM*«W aMMM *»«WOMHVaHBV MMM «* W«MHMM W埜乂sy “=*=”* ”s=s转换。从三甲基苯酚开始，破坏掉苯环的共扼结构，使其对位成为一个季碳，然后经过几 次转换成为一个双环内醋（没看岀具手性怎么控制的.不看原始文献恐怕不行），然后是几 次鬼斧神工的言能团变换，巧妙的获得了一个6取代

17、的环己烷结构，拥有5个手性中心。 保护径基后用过硫二毗呢/三苯基瞬活化馥基，接上一段儿，得到酮。再打开七员坏六员 的披过氧酸处理以后当然七员了，构造了一个开链化合物，然后用後基活化试剂给换个地 方成环。很奥妙的，一个10个手性中心的14 员坏就这么搞出来了。看了暗暗的佩服啊。如果有机会一定要看看EJ.Cony的全合成原始文献，今天看了他的五个全合成例子，才了 解什么叫做科学和艺术的混合。漂亮，简单的解决复杂化合物的能力恐怕是别人难以企及 的。解决困难越是轻描淡写越是需耍实力。如同当年公瑾谈笑间槁橹灰飞烟灭是何等的潇 洒。而平淡的文字比起声嘶力竭的大喊，有时候感情更深沉，比如金老先生在倚天屠龙

18、记结尾旳一句“只因为我那时候还不明白”藏着多少伤心的枚事.银杏盍素B,顾名思义是从银杏树上提取出来的，是一个很让人头晕的家伙。特点在于看 上去小，紧凑而非常奇特的就骨架上高度官能团化，还有自然界很少岀现的叔丁基，11个 手性中心，具中两个是季破，六个五员环。这个家伙上非手性確没几个，才8个而已，其 中4个被叔丁基占了。骨架小而奇待，官能团和手性中心太多，无慶是有机合成的天敌。 Cor罗在1988年解决了其全合成。路线从环戊酮的和保护一个醛基的乙二醛的缩合开始， 经过几步得到一个螺环化合物其中用了几次不常用试剂，例如原甲酸季戊三羽酯衍生物 和金属有机试剂）。取环化合物用草酰氯关环，构造了一个三环

19、化合物。然后是一个2+2 烯和酮的环加成得到第四个环，过氧酸氧化燕基。几次它能团变换以后用特殊试剂（一个环 氧化物，但是骨架上有个氮，没见过这种玩意）形成第五个坏，该坏其实就是用氧播了个 桥。最后一个环是用过氧酸氧化双键得到的环氧化物开环生成。cctdnasci（Hn 743,从海洋生物中攝取的一个物质，有若很奇特的分子结构，8个环，包括 一个10员杂环，了个手性中心。据说它有抗癌活性，不过抗癌活性的物质发现的也不止一 个了，癌症现在也还没有完全解决，哈臥Corey看上它是因为其古怪的结构.生物活性和 在自然界的稀少。在它的合成中Cor号受到了生物化学的启发。其实模仿生物合成化合物 的机理是一

20、种很重曼的方法，通常会带来一些使用温和试剂和温和条件，还能髙收率不干 扰具它官能团的方法。我前不久用了一个反应，是从生物合成脂肪酸中得到灵感诞生的， 可以在50度用很温和的试剂延长两个碳链得到B-酮酸酯，很多官能团不影响。曼尼许反 应就是一种仿生合成方法。描述这个的合成路线似平吃力不讨好，不干了。aspidophytine,从发现开始25年都没有人解决它的合成。其最大作用是专杀小强等害虫。 在阿芝泰克时代（墨西哥被西班牙占领以前的土 1A）就开贻使用。结构直到19了3年才敲 定。EJ和其合作者如行云流水般的死成了它的立体选择性全合成。原料简单是个环戊烯 酮衍生物，几步反应后开环得到一个有季磺的

21、开链二醛。然后和咽味衍生物反应，一步就 做了三个环岀来！这时俛骨架己定。同样漂亮的一步就是養酸和烯胺得到内酯。合成路线 步骤少，漂亮，一个有六个环，四个手性中心的复杂衆环化合物竟然可以如此简单的合 成，和当年托品酮合成有异曲同工之秒，绝对是天才神来之笔EJ的才气可见一斑。建议 看看原文，令人惊叹的路线。这篇文献毕竟不是Cor专版，讲的Cor今的工作不算太多，不过也足够看出他的天分 了，那些东西看上去通常都是无法下手的.这周到此为止吧，还有实验呢，焦头烂额的。有一些看上去傢条娱蚣的分子挺有趣的，十几个环并起来形成一长条，侧链的基团就是娱 蚣的脚下周计划讲讲一些结构奇特的分干，比如立方烷什么的。我

22、想科学不一定是完全追求实用性，弄出一些很漂亮很奇特的分子也挺有价值。K.C的工作的确不如EJ.Corey漂 亮，看他的步骤总是比人家多。鉴于个人水平，还没办法更深入的体会他们的差别。实在是对不起，水平有限加上BBS功能的限制，这个全合成的精妙之处无法传达给大家。 不过我还是建议学有机的多看几个全合成案例，如果视线局限在自己研究的一小片领域是 不好的。当然不等于你妾去做全合成。记得慕客家族的号称全部精通，其实不过一高档菜 鸟而已，好用的还是自己本门的，练到精纯的功夫。当然单纯到只知道自己一派的武功， 初入江湖就可能完蛋。全合成的一个車大难度在干突然死亡，走了很劣步，一步不通就完蛋。而极其深厚的有

23、机 合成基础是必需的，像我这样连看都无法完全看懂旳就不多说做了。在基础恰当的情况 下，有一种“灵"的存在工作会漂亮得多，这应该就是FJ和K.C的差别，同样那么多年 的老油条，知识积累和经验不会差的太远的。还是算了吧，天才的那1%的灵感最垂旻， 但也是最难得的。前边介绍了几个最有纪念意义的全合成，下面介绍几个分子结构几乎是最复杂的吧。这些 分子恐怕连结构测定都不是轻松的事情。篮烷，就是一个看上去骨架像一个小菜篮子的家伙，其衍生物合成的关键步骤是光环化或 #D-A反应等协同反应。我们可以猜想立方烷啊什么的可能也是这么干的。作考在合成篮 烷骨架的时候先做了一个长链的多烯，然后让它们协同反应关环。协同反应在全合成中很 重旻，因为它们有比较好的立体选择性。记得E.J就爱用D-A反应构造中间体。两性霉素B,个大环内酯型抗生素，大约环上有40个原子，官能