弥散性血管内凝血1

1、弥散性血管内凝血（DIC）综述 弥散性血管内凝血（disseminated intravascular coagulation, 简 称 DIC）是许多疾病发展过程中出现的一种复杂的临床综合征。其发 生是由于某些致病因素如细菌、毒素、创伤、病理产科、休克、溶血、 癌转移等，进入血循环，作用于凝血系统，使其激活，随之在微血 管内发生血小板聚集及纤维蛋白血栓形成，导致血小板数减少及凝 血因子消耗而发生出血症状。并由于微循环障碍而出现血压下降、 溶 血及微血管栓塞症状。所以说 D IC 是一种弥散性而又隐匿于微血管 内血液凝固现象。不是系统的独立疾病，而是许多疾病发展过程中的 临床综合征。使原发病向

2、恶化方向发展。多数发病突然、进展快、预 后凶险，造成了脏器损伤，可因重要脏器广泛出血或血栓形成而危 及生命1,2。所以说 DIC 是急症，要求医务人员要早期发现，及时诊 断，有效治疗及抢救。 1 DIC1 DIC 病因及发病机制 1.1 病因 DIC的发病因素很复杂，几乎遍及临床各科，其中以感染性疾病、 严重创伤、恶性肿瘤以及病理产科为最常见 ，约占 DIC 发病总数的 80%-90%。近年来，医源性 DIC 日益引起重视，国外学者已将其列为 DIC的重要类型之一。医源性 DIC 包括由药物、大型手术、肿瘤治 疗及医疗过程中的意外等因素。促使 DIC 的发生、发展的因素主要 包括:单核-巨噬细

3、胞系统受抑（见于重症肝炎、脾切除、连续大量使用 皮质激素）;纤溶系统活性降低（主要见于抗纤溶药物使用不当或过量）; 妊娠等高凝状态；可致 DIC “启动阑”下降的因素（如缺氧、酸中毒、 血流淤滞、脱水、休克）等。 1.2 发病机制 DIC 并非是一种独立的疾病，而是多种基础疾病病理过程中的一个 环节。不同疾病的DIC发病机制虽不相同，但一般认为是在内毒素、 革兰阳性细菌感染、抗原抗体复合物、血管炎病变等致病因素作用下, 激活机体单核-巨噬细胞和血管内皮细胞等表达释放组织因子 （TF） ，启 动外源性凝血系统；内皮细胞受损后，由活性因子血启动内源性凝血系 统;抗凝调节系统 （抗凝血酶、蛋白 C

4、系统及组织因子途径抑制物） 的某 种缺陷，三者共同作用导致凝血功能失衡，凝血酶过度形成，从而在毛 细血管和小血管内形成广泛的微血栓。若同时存在纤溶系统的某种缺 陷，将进一步导致广泛的血管内纤维蛋白沉积。与此同时 ，凝血过程消 耗大量的凝血因子（包括纤维蛋白原）和血小板，并激活纤维蛋白溶解 系统，引起继发性纤维蛋白溶解亢进，从而导致广泛出血、微循环障碍 和休克等一系列临床表现。近年来特别强调TF在发病中的主导作用, 其次是血小板活化在DIC发生中的作用，另外就是一些炎性细胞因子 的作用，主要包括：白介素 1 及 6（IL 一 l,IL-6）、肿瘤坏死因子（TNF）等。 2 DIC的症状及其特点

5、除原发病症状外，DIC 有四组症状： （1）低血压或休克：低血压常呈顽固性，补充血容量及升压药治疗， 效果不显著。 产生原因 I 纤维蛋白在血管内广泛沉着，导致微循环障碍.II 回心血量下 降，心搏出量减少，致动脉血压下降。m 因子 xn a 作用，可使激 肤释放酶原转变为激肤释放酶，后者可使小动脉舒张而致低血压。同 时可激活补体，也可使小动脉舒张，而致低血压。IV 由于乏氧酸中 毒，可使毛细血管损伤，血流更加缓慢，而加重休克。v 凝血酶作 用于纤维蛋白原产生肤 A 和肤 B ,可使静脉收缩。VI FDP 可使毛细 血管通透性增高。 (2) 出血 症状特点，首先针刺部位出血 r 多部位皮肤粘膜

6、出血 r 内脏出血 ， 子宫出血。止血药物疗效差，输血反加重出血。 出血原因 I 血小板数及凝血因子被消耗，致凝血机制障碍。II 继发性纤溶活 力上升，不易形成凝块。m FDP 具有抗凝作用。IV 由于血小板数减 少及 FDP作用，可致毛细血管通透性增强。 (3) 血栓栓塞症状：在微血管内形成纤维蛋白血栓,致使组织乏氧, 代谢能力下降，甚至产生坏死或脏器功能低下。由于栓塞脏器不同， 临床症状也不一。如消化道栓塞可有恶心，呕吐、腹痛、腹泻等症状。 肺栓塞可有气短、紫甜、咯血等症状。脑栓塞可有神志模糊、嗜睡、 昏迷、抽搐、惊厥、瘫痪等症状。肝栓塞可有黄疽、肝脏肿大、肝功 障碍等症状。肾脏栓塞可有少

7、尿、无尿、蛋白尿、血尿等症状。 总之，出现与原发病无关的各种症状。 (4) 溶血 溶血的原因是由于纤维蛋白血栓沉着于血管腔内，使管 腔变窄，当红细胞通过时易受阻变形或破坏所致。溶血轻者只在显微 镜下可见到红细胞呈刺状、三角形、球形、不完整形或红细胞碎片。 溶血重者可出现黄疽、血红蛋白尿、网织红细胞增多。 3 3 DIC 临床分型 由于 DI C 的四组症状不一定同时出现，主要决定于促凝物质的性 质、入血量、入血速度及病人状态，所以临床表现轻重不一，大致可 分三型。 （1） 急性型 DIC 多见于广泛外伤、大手术、挤压综合症、羊水栓塞、 前置胎盘、革兰氏阴性杆菌败血症等。以组织损伤为主，数小时至

8、 1-2 天，可出现典型的大出血、顽固性休克等典型症状，病性凶险，死亡 率高。但如能及时解除病原，好转也快。 （2） 亚急性型 DIC 多见于急性早幼粒细胞白血病 （M3） 、癌转移、死 胎滞留、历经数日至数周，病情缓和，常无休克或不重，病程长，治 疗缓慢。由于原发病不同，预后欠佳。 （3） 慢性型 DIC 临床较少见，可见于血管瘤、狼疮、卵巢肿瘤、慢性 肝病、妊娠中毒症等。历时数月，常以高凝状态为主，出血症状不重 或无出血，常常只见化验结果有变落 4 4 DICDIC 诊断 2.1 诊断标准3DIC按病理过程分 I 型（血栓形成和继发纤溶）、n 型（只 有血栓形成）及 HI 型（只有纤溶）;

9、按临床经过又分急性和慢性二型。DIC 诊断主要根据临床表现及实验室检查。 一般诊断标准： 存在易于引起DIC的基础疾病，如感染、恶性肿瘤、病理产科、大 型手术及创伤等。 (2) 有下列两项以上临床表现：多发性出血倾向；不能以原发病解释的 微循环衰竭或休克；多发性微血管栓塞症状、体征，如皮肤、皮下粘膜 栓塞坏死及早期出现的肾、肺、脑等脏器功能不全 ；抗凝治疗有效。 (3) 实验室检查符合下列标准(同时有以下 3 项以上异常):血小板低于 100X 109/L 或进行性下降；纤维蛋白原(Fbg)1.5g/L 或呈进行性下降， 或4.0g/ L;鱼精蛋白副凝试验(3P)阳性或纤维蛋白降解产物 (FD

10、P)20mg/L 或 D-二聚体水平升高(阳性);凝血酶原时间(PT)缩短 或延长 3s 以上或呈动态变化或活化部分凝血活酶时间 (aPTT延长 10s 以上;疑难或其他特殊患者，可考虑行抗凝血酶、因子皿活性(W:c) 及凝血、纤溶、血小板活化分子标记物测定。 基层医院 DIC 实验室诊断参考标准(同时有以下 3 项以上异常):血小 板100X 109/L 或呈进行性下降；血浆 Fbg 含量1.5g/L,或进行性下 降;3P试验阳性或血浆 FDP20mg/L;盯缩短或延长 3s 以上或呈动态性 变化;外周血破碎红细胞比例10%;血沉低于 10mm/h。 5 DIC5 DIC 治疗及注意事项3,

11、6 5.1 治疗原发病和消除诱因 (l) 治疗原发病:原发病的治疗是阻断 DIC 病理过程的最关键措施。 如严重感染时首先抗炎症治疗，休克患者必须抗休克处理等。实践表 明，凡是病因能迅速去除或控制的 DIC 患者,其预后较好。(2)消除诱因: 积极消除各种诱因，如纠正酸中毒、改善缺氧、保护和恢复单核 -巨噬 细胞系统功能，可以预防或阻止 DIC 的发生、发展，为人体正常凝血- 抗凝、凝血-纤溶平衡的恢复创造条件。 5.2 抗凝治疗 抗凝治疗是阻断 DIC 病理过程最重要的措施之一，其目 的在于抑制广泛性毛细血管内微血栓形成的病理过程 ，防止血小板和 各种凝血因子进一步消耗，为恢复其正常血浆水平

12、，重建正常凝血与抗 凝平衡创造条件。常用药物如下： 肝素类药物：肝素类药物是最主要的抗凝治疗药物。目前，临床上使 用的肝素分为沿用已久的标准肝素亦称 “普通肝素”和近年由酶解法 等获得的低分子量肝素。低分子量肝素(LMWH)为一组由标准肝素裂 解或分离出的低分子碎片，分子量在 3-6ku 之间,近年被广泛应用于临 床，有取代标准肝素之趋势。但有学者认为在急性 DIC 时,LMWH 不能 替代普通肝素。无论是普通肝素还是 LMWH,使用时要注意血凝监测。 用法:普通肝素每日l00mg 为宜，确切剂量应根据病情而定。LMWH 可每日 50u/kg,分 2次皮下注射 用药间隔时间 8-12h 疗程

13、58d。 (2) 抗凝血酶(AT):药用 AT 目前主要来白血浆浓缩物。常用用量为首剂 120250u/ kg -d-1以维持 AT活性至 80% 160%为度。AT 血中半 衰期长达 50h 以上，因此一般每日用药 1 次即已足够，疗程 57d。 (3) 活化蛋白 C(APC):APC 可以抑制病理凝血反应，防止血栓形成(抑制 因子V、皿功能),且增强纤溶活性。使用方法:1218m岁kg - h-1或24 -30mg/ kg h-1,持续静滴 4d。适用于 I 和 n 型 DIC,但活动性脏器出 血及血小板低于 30 X 109/L 时禁用。 (4) 水蛙素:目前使用的主要为基因重组水蛙素

14、，该制剂为强力凝血酶 抑制剂。其作用不依赖 AT,抗原性弱，少有过敏反应，不与血小板结合， 极少导致血小板减少，且生物学稳定性好，不受体内其他因素影响，以 原型从肾脏排出，毒性低等是其优。水蛙素主要用于急性 DIC,特别是 其早期，或用于血栓形成为主型 DIC 患者。用法:0.005mg/kg h-1,持 续静脉滴注疗程 48d。 (5) 其他抗凝新药： DX90650:为特异性因子 Xa 抑制物。动物试验表明，对内毒素诱发 DIC有防治作用。参考剂量：10l00mg/kg,口服，每日 23 次。单磷 脂A(MLA):动物实验表明，MLA 可显著降低内毒素诱发 DIC 的发生率 及严重程 度

15、。 参 考 剂 量 5mg/kg, 静 脉 滴 注 l 一 2 次 /d 。 Nafmestat Mesilate(NM):为人工合成的蛋白酶抑制剂，主要作用为降低因子 Vlla 活性，抑制因子 Xa 活化。 5.3 替代治疗对 DIC 患者在充分抗凝治疗的基础上，可及时补充血小板 和凝血因子等替代治疗。 新鲜血浆:新鲜血浆含有多种凝血因子，是 DIC 患者较理想的凝血因 子和血小板的补充制剂。血浆输人还有助于纠正休克和微循环。一次 输人1000ml 新鲜血浆，可使血小板升至约 50 x l09/L,因子皿浓度由 20%提高至100%,纤维蛋白原提高至 1.0g/L 以上。 Fbg:适用于急性

16、 DIC 有明显低 Fbg 血症或出血极为严重者。首剂 24g,静脉滴注，以后根据血浆Fbg含量而补充，以使血浆 Fbg含量达到 1.0g/L以上为度。由于 Fbg 半衰期达 96144h,在 Fbg 血浆浓度恢复 到 1.0g/ L以上或无明显纤溶亢进的患者,24h 后一般不需要重复使 用。 （3） 血小板悬液：对血小板计数低于 20 X 109/L，疑有颅内出血或临床有 广泛而严重的脏器出血的 DIC 患者，需紧急输人血小板悬液。血小板 输注要求足量，首次用量至少在 4u以上 （每400ml新鲜全血所分离出的 血小板为 lu）。欲使血小板达到有效止血水平,24h 用量最好在 10u 以 上

17、。 （4） 其他凝血因子制剂：凝血酶原复合物 （PCC） :剂量为 2040u/kg, 每次以 5%葡萄糖液 50ml 稀释,要求在 30min 内静脉滴注完毕。每日 12次；因子皿浓缩剂：剂量为每次 2040u/kg,使用时以缓冲液稀 释,20min 内静脉输注完毕,1 次/ d;维生素 K:在急性 DIC 时的应用 价值有限，但是在亚急性和慢性型DIC患者，作为一种辅助性凝血因子 补充剂仍有一定价值。 5.4 纤溶抑制物在 DIC 实验指标证实有明显继发性纤溶亢进时，可以使 用纤溶抑制物。主要制剂有： 氨基己酸 （EACA） : 一般用注射剂，每次 410g,以 5%葡萄糖或生理盐 水10

18、0ml稀释，维持剂量1g/h。本品快速静脉注射可引起血压下降， 休克者慎用。 （2） 氨甲苯酸 （抗血纤溶芳酸，PAMBA） :每次200500mg加于葡萄糖液 20ml中，静脉注射，每日 1 一 2 次,或加于液体静脉滴注，每小时维持量 100mg。 （3）氨甲环酸（止血环酸）:DIC 时多用注射剂。用量为氨基己酸的 1/10,l2 次/d,或静脉滴注，每小时维持量 0.1g。 (4) 抑肤酶:抑肤酶系兼有抑制纤溶酶和因子 X 等激活的作用，呈纤溶、 凝血双相阻断。常用剂量每日 810 万 u,分 23 次使用，或首剂 5 万 u, 随后 1 万 u/h,缓慢静脉注射。 5.5 溶栓治疗 溶栓治疗用于 DIC 的治疗尚在试验探索阶段。适用于 血栓形成为主型 DIC,经前述治疗未能有效纠正者；以及 DIC 后期，凝血 和纤溶过程已基本终止，而脏器功能恢复缓慢或欠佳者；有明显血栓栓 塞临床表现者。 尿激酶(UK):因本药不具纤维蛋白选择性，注人体内可致全身性纤溶 激活和纤维蛋白原降解。首剂 4000u/kg,静脉注射，随之以 4000u/h, 持续滴注，可持续用药 35d。 (2) 单链尿激酶(scu-PA):亦称“前尿激酶”，激活纤溶作用依赖于纤维 蛋白的存在，特异性较强，疗效较强而致纤溶亢进作用较弱。剂量和用 法:80mg 加人 5%10%葡萄糖内静脉滴注