以反酸、腹泻、腰痛为表现的甲状旁腺癌一例报道

1、以反酸、腹泻、腰痛为表现的甲状旁腺癌一例报道患者男性,51 岁,因“ 反酸 12 年,反复腰痛 11 年,腹泻 2 年余” 于 2016 年 1 月入住北京协和医院内分泌科。 2004 年至2007 年患者在无明显诱因下双侧腰部绞痛反复发作,腹部 B超诊断为“ 双侧多发肾结石”,行 1 次“ 膀胱镜下取石术” 及 3 次“ 体外碎石术”,术后腰痛症状缓解;无骨痛、骨折、身高变矮,无口干、多饮、多尿, 无乏力、淡漠。 2014 年查体发现血钙 2. 95 mmol / L( 正常值 2.25 2.75 mmol / L,下同),未予重视。 2015 年 12 月于外院查血钙 2. 72 2. 8

2、3 mmol / L ( 2. 25 2. 75 ), 血磷0.58 0.59 mmol / L( 0. 97 1. 61), 甲状旁腺素( PTH) 232 380pg / ml(12 65);颈部超声显示“ 甲状腺双侧叶后方多发实性非均质占位性病变, 甲状旁腺瘤可能”。 甲状旁腺核素显像( Tc99m -MIBI) 显示“ 甲状腺双叶多发低-无功能区;左上、左下及右上甲状旁腺功能亢进”。 于 2015 年 12 月 24 日行“ 左下、右上甲状旁腺切除术”,术后病理显示:瘤细胞较小,立方形或圆 形,呈梁状排列,局部可见厚的纤条索分隔,可见包膜侵犯,可 见血管侵犯;考虑双侧甲状旁腺癌。 术后

3、第 2 天复查血钙为2.39 mmol / L,血磷 0.79 mmol / L,PTH 不详。 当地医院建议术后化疗,患者拒绝。自 2004 年起患者间断于饮食后出现反酸、烧灼、上腹部隐痛,偶有黑便,不规律口服“ 奥美拉唑、果胶铋” 等,上述症状略缓解。 2014 年患者上腹痛加重,伴呕吐、腹泻,呕吐胃内容物,非喷射性;大便偏稀,为不成形便,每日约 3 次,与饮食无明显相关,偶有黑便,无便血,不伴发热。 行消化内镜+ 活检,提示“ 贲门溃疡”,静脉输注“ 奥美拉唑” 后腹痛好转。 于 2014 年 6 月行18 氟-脱氧葡萄糖( 18F-fluoro-2-deoxyglucose,18 F-

4、FDC) 正电子发射计算机断层显像( positron emission computed tomography, PET/ CT) 检查,提示胰腺钩突软组织块放射性摄取异常增高, SUV 最大值 3.99。 腹部增强CT 显示“ 胰头后方肿块影,血供丰富,考虑神经内分泌肿瘤”。 患者无口舌炎、皮肤游走坏死性红斑;无空腹、心悸、大汗，无晨起意识障碍。 于当地医院行“ 125 I 粒子植入术+胰腺组织活检”,术后病理提示“ 胰腺神经内分泌肿瘤”,腹泻、呕吐症状缓解。2014 年查体发现腹壁皮下占位, 胸部 CT 显示右纵膈占位,大小 2.6 cm×3.4 cm。 在胸腔镜下行纵隔肿物切

5、除术+腹壁肿物切除术, 术后病理提示非典型类癌( 纵隔), 脂肪瘤( 腹壁)。患者病程中无剧烈头痛、恶心、呕吐,无视力视野改变,无阴毛、腋毛脱落,否认触发泌乳,无脸变圆红、腰围增加、皮肤紫纹,无面容粗陋、手足增大,无怕热多汗。 近 1 年内体重减轻 13 kg。 既往史、个人史、婚育史无特殊。 父亲 65 岁时因“ 胃穿孔” 去世,大哥因“ 胃癌” 去世。入院后辅助检查:血、尿常规,肝肾功能均未见明显异常, 大便潜血( +), 复查( -)。 甲状旁腺方面: 血钙 2. 50 2. 56 mmol / L(2.13 2. 70),血白蛋白 41 g / L( 35 52),游离钙 1. 39

6、mmol / L(1.08 1.28),血磷 0.72 0.76 mmol / L( 0.81 1.45),血 PTH 107.0 134 pg / ml ( 12 65), 碱性磷酸酶( ALP) 114 U/ L (45 125),I 型胶原 C-交联末端肽( CTX) 0. 913 ng / ml( 0. 26 0.51);24 h 尿钙 4.77 7. 32 mmol( 2. 5 7. 5),24h 尿磷 14. 58 19.74 mmol(16 42),血总 25 羟维生素 D 6.1 ng / ml( > 30)。 甲状旁腺超声:甲状腺左叶下极下方囊实性结节,大小 1.4 c

7、m×1.5 cm×2.1 cm( 图 1A)。 Tc99m -MIBI 甲状旁腺显像:相当于左侧甲状腺下极水平放射性增高区,考虑为功能亢进之甲状旁腺组织 ( 图 1B)。 泌尿系超声:右肾下极强回声,小结石可能,左肾多发结石。 X 线片:颅骨、双手及腕、骨盆及胸腰椎诸骨骨质疏松。 骨密度( DXA,GE-Prodigy):股骨颈 0.830 g / cm2 ,Z 值-0.5,全髋 0.815 g / cm2 , Z 值- 1. 2, 腰 2 腰 4 为 1. 018 g / cm2 , Z 值-0.3。 病理会诊:考虑为高分化甲状旁腺腺癌。 胰腺神经内分泌肿瘤方面:胃泌素

8、77.0 pg / ml( <100),胰升糖素 118.54 pg / ml (50 150)。 胰腺灌注 CT:胰头及胰体部明显强化结节,胰头部结节横径 33.8 mm,胰体部结节横径约 7.5 mm,符合神经内分注:A:甲状旁腺超声可见甲状腺左叶下极下方囊实性结节,大小 1.4 cm×1.5 cm×2.1 cm,边界清晰,形态规则;B:Tc99m -MIBI 显像( 甲状旁腺显像)提示相当于左侧甲状腺下极水平放射性增高区,考虑为功能亢进之甲状旁腺组织;C:胰腺灌注CT 提示胰头及胰体部明显强化结节,胰头部结节横径33.8 mm,胰体部结节横径约 7.5 mm,支

9、持神经内分泌肿瘤;D:垂体平扫+动态增强 MRI 显示垂体右翼偏后可见类圆形占位,大小约 3.5 mm× 4.1 mm,强化程度弱于正常腺体,考虑垂体微腺瘤可能图 1 患者甲状旁腺影像学检查泌肿瘤表现( 图 1C)。 生长抑素受体显像:胰头生长抑素受体高表达占位,符合神经内分泌癌表现。 胰腺穿刺+病理会诊:极少许肿瘤组织,考虑为神经内分泌肿瘤。 垂体方面:胰岛素样生长因子 254 ng / ml( 94 252);卵泡刺激素 5. 40 IU/ L( 1. 24 8.62),黄体生成素 4.56 IU/ L(1.27 19.26),雌二醇 15.00 pg / ml ( <47

10、), 睾酮 6. 41 ng / ml ( 1. 75 7. 81 ), 催乳素 14. 33 ng / ml (2.64 13.13);促甲状腺素 1.150 IU/ ml( 0.38 4.34),游离甲状腺素 1.355 ng / dl( 0.81 1.89),游离三碘甲状腺原氨酸 3. 21 pg / ml(1.8 4.1);促肾上腺皮质激素 20.8 pg / ml( 0 46),血皮质醇(8 am) 16. 96 g / dl ( 4. 0 22. 3)。 垂体平扫+ 动态增强MRI:垂体偏右侧占位,大小约 3. 5 mm× 4. 1 mm,考虑垂体微腺瘤可能( 图 1D)

11、。 其他:立位血浆肾素活性及醛固酮、24 h 尿儿茶酚胺均未见异常。 病理会诊:纵隔及腹壁病理组织形态符合不典型类癌及脂肪瘤。 基因检测提示 MEN1 基因错义杂合突变:c.549 GC) ( 图 2)。注:WT:野生型 DNA 序列;Mu:突变 DNA 序列;:突变碱基图 2 患者的 MEN1 基因突变测序图患者未接受再次手术治疗,2016 年 10 月在当地随诊查血钙 2.90 mmol / L(2.10 2.90),PTH 110 pg / ml。 2017 年 10 月查血钙为 2.93 mmol / L,血磷 0.60 mmol / L( 0.8 1.6);颈部超声较前无明显变化。

12、在 22 个月的随访期间,患者仅偶有腹泻,余无明显症状。讨论 多发性内分泌腺瘤病 1 型(multiple endocrine neoplasia type1,MEN1) 是由于 MEN1 基因突变导致的常染色体显性遗传病,患者往往同时合并多个腺体肿瘤,最常见的包括甲状旁腺 肿瘤、垂体前叶肿瘤、胰腺神经内分泌肿瘤,如同时存在上述 3 种肿瘤中的 2 种或以上者即可临床诊断为 MEN11 。 除此之外,其他一些肿瘤也可见于 MEN1,包括:脂肪瘤、肾上腺肿瘤、纵隔类癌等1 。该患者有肾结石史,血钙升高,同时 PTH 水平明显升高, 结合颈部超声及 Tc99m MIBI 甲状旁腺显像,提示多发甲状

13、旁腺肿瘤,术后病理提示甲状旁腺癌( PC),故原发性甲状旁腺功能亢进症( PHPT)、PC 诊断明确。 同时患者病程中出现消化系统相关症状,多种影像学提示胰头部占位,活检病理显示“ 胰腺神经内分泌肿瘤”,故胰腺神经内分泌肿瘤诊断明确。 患者查垂体相关激素均正常,但垂体核磁不除外垂体微腺瘤。 此外,该患者合并纵隔类癌、皮下脂肪瘤, 可疑的家族史, 临床考虑MEN1,结合基因检测结果,该诊断明确。在 MEN1 患者中,甲状旁腺肿瘤的患病率是最高的,其临床表现往往是 PHPT,国外文献报告约 90% 的 MEN1 患者中存在 PHPT1-3 ,PHPT 也常常是其首发临床表现1 。 文献报道,与散发

14、性 PHPT( sporadic PHPT,SHPT) 相比,MEN1 相关 PHPT ( MEN1 related primary hyperparathyroidism, MHPT) 患者的生化改变相对较轻,骨骼受累情况可能也更轻。 Kong 等4 总结本院 40 例 MHPT 的临床特点,与同期 169 例 SHPT 相比,血钙水平无显著差异, 血磷降低及 ALP 升高程度较轻 MHPT 与SHPT 组血磷分别为( 0. 84 ± 0. 14 ) mmol / L 和( 0. 73 ± 0. 18 ) mmol / L,ALP 中位数分别为 103. 0 IU/ L

15、和 174. 0 IU/ L, 均 P< 0.01),SHPT 组 PTH 水平显著高于 MHPT 组( 分别为正常上限的 9.8 倍和 4 倍,P<0.01),MHPT 组甲旁亢典型 X 线表现比例显著低于 SHPT 组( 分别为 26.3%和 55.7%,P = 0.005),但泌尿系结石患病率更高( MHPT 60.0%,SHPT 40.2%,P= 0.045)。SHPT 的病变甲状旁腺大多为单发病变,并以腺瘤为主,国外文献报告腺瘤占 80% 85%,增生 10% 15%,腺癌罕见,大部分西方国家报道< 1%;国内报道腺瘤比例相近,但腺癌比例可达到 5% 7%5-7 ,

16、 虽然明显高于西方国家数据, 但仍然是 PHPT 中的少见病理类型。 与 SHPT 不同,MHPT 累及多个甲状旁腺的比例更高,增生比例也更高,腺癌更为罕见。 不同文献中 MHPT 病理结果为增生所占比例差别较大( 56. 8% 100.0%)。目前国外文献中仅有 12 例MEN-1 合并甲状旁腺癌的病例报道,国内尚无相关报道8-9 。 2004 年本课题组曾总结本院手术的 16 例 MEN1 合并 PHPT 患者的资料,10 例病理为增生,6 例为腺瘤10 ;随后至今共约 108 例 MEN-1 合并 PHPT 的患者中,也仅有本例患者为 PC( 0.93%)。 Singh 等8 分析了 3

17、48 例 MEN1 患者资料,其中仅有 1 例诊断为 MEN1 合并 PC,患病率仅 0.28%。 另有研究纳入了 242 例 MEN1 患者, 仅发现 2 例MEN1 合并 P C，患病率为 0.8%11 。 但 MEN1 中 PC 更罕见的原因目前尚不清楚。Singh 等8 总结了 11 例MEN1 合并PC 患者的资料,其中 5 例为男性,起病的平均年龄在 50 岁左右,平均血钙水平为 3.75 mmol / L(2.6 4.05 mmol / L),PTH 平均水平超过正常参考值上限的 4 倍( 正常上限的 1.04 20.85 倍)。 作者同时将上述患者同 2 项全国性癌症注册研究中

18、各 286、224 例不合并 MEN1 的PC 病例数据库进行了比较,结果提示 2 组患者的性别比例、年龄及 PTH 水平并无明显差异12-13 。上述 12 例 MEN1 合并 PC 患者中 6 例进行了 MEN1 基因突变检测,2 例未发现 MEN1 突变,4 例突变患者的测序结果分别为 c. 842del C、c. 1406_13dup8、c. 129insA 和 p. W183C8 。 本例患者测序结果为 c.549 G>C( p. W183C),与上述 1 例患者测序结果相同8, 14 。 Kong 等4 检测了 40 例中国 MEN1 患者,其中 27 例发现 MEN1 基因

19、突变;国外文献报道,在 MEN1 患者中MEN1 突变检出率为 80% 95%1 。 但 MEN1 合并 PC 病例太少,仍需进一步研究。目前 PC 的诊断仍然依赖于病理组织学检查。 Chang 等15推荐了 4 条绝对诊断标准和 7 条相对诊断标准,如满足其中 1条绝对诊断标准或者同时满足 4 条相对诊断标准即可诊断为PC。 绝对诊断标准包括:(1) 肿瘤浸润甲状旁腺邻近的结构组织;(2) 可见血管侵犯;(3) 局部或者远处转移;( 4) 可见周围神经侵犯。 相对诊断标准包括:( 1) 包膜浸润;( 2) 每 10 个高倍镜视野下可见超过 5 个核分裂像;( 3) 肿瘤组织被宽大的纤维组织带

20、分成大小不同的结节;( 4) 可见肿瘤坏死组织;( 5) 散发的瘤细胞大小一致,呈薄片状排列;( 6) 可见肿瘤的细胞异型性;(7) 多个肿瘤细胞中可见大核仁。该患者的组织病理学检查提示肿瘤侵及血管,满足上述 1 条绝对诊断标准,故 PC 诊断明确。 同时组织病理学检查可见包膜浸润,肿瘤组织被纤维组织分成若干结节,更进一步支持 PC 的诊断。虽然 PHPT 患者中 PC 的比例很低,但 PC 却是 PHPT 术后不缓解或复发的主要原因之一, 增加患者死亡率, 目前仍为PHPT 临床处理难点之一。 PC 的治疗目前仍以手术切除为主, 手术不仅应彻底切除肿瘤组织,还应切除邻近组织,以防止肿 瘤复发

21、16 。 Xue 等17 随访了 40 例 PC 患者,平均随访时间为49 个月,随访 2 177 个月。 结果显示 12 例(30.0%) 术后复发,平均复发时间为 24 个月( 12 132 个月),其中 11 例( 91. 7%) 于 4 年内复发。 有研究提示放射治疗可能降低 PC 的复发率18 。 Busaidy 等19 的研究发现 4 例 PC 术后患者接受了放射治疗,均无复发; 而 55 例未接受放疗的 PC 患者中有 25 例(44%) 复发,所有患者随访时间的中位数是 75.6 个月。 文献中还报道了其他非手术治疗方式,例如:化疗、冷冻消融术、栓塞术等,尽管部分病例报道似乎得

22、到了令人满意的治疗效果,但 是由于 PC 的罕见性,有关非手术治疗 PC 的研究并不多见,故仍需进一步研究19-20 。对于 MEN1 中的 PHPT,国外指南通常建议根据受累甲状旁腺数量行手术切除21 。 由于 MEN1 合并 PC 十分罕见,目前尚无推荐的手术方式。 Singh 等8 总结了 11 例 MEN1 合并 PC 患者,10 例中 PC 仅累及 1 个甲状旁腺,均采用手术切除 PC 及邻近组织,8 例同时切除了另外 1 5 个甲状旁腺,其中 1 例切除 PC 及其他 5 个良性甲状旁腺后接受了放射治疗。 目前报告有 2 例 MEN1 合并 PC 患者 PC 同时累及 2 个甲状旁

23、腺,1 例切除了 2 个受累甲状旁腺8,22 ,另外 1 例同时切除了 4 个甲状旁腺,术后病理证实 PC 累及 2 个甲状旁腺,腺瘤累及 2 个9 。 该患者初次手术前影像学检查提示 3 个甲状旁腺病灶,手术中切除 2 个病灶,术后血钙及 PTH 仍高于正常,考虑仍存在甲状旁腺病变组织,后续影像学检查也支持这一点。 我们考虑予以再次手术,完全切除肿瘤组织,但由于两次手术时间间隔过短,组 织粘连明显,可能导致手术操作困难;结合患者目前并无明显 临床症状,血钙水平仅轻度升高,经与患者讨论后决定暂时观 察随访,择期再次手术切除。除了甲状旁腺肿瘤外,该患者同时合并多种肿瘤。 胰腺神经内分泌肿瘤方面,

24、经125 I 粒子植入术后已无明显消化道相关症状,目前尚无转移的证据,与患者沟通后建议胰腺外科随诊。患者垂体瘤为无功能微腺瘤,建议定期复查垂体 MRI。 患者纵膈类癌及皮下脂肪瘤经手术切除后并无复发及转移证据,故也 建议随诊观察。综上,该患者具有 PHPT、胰腺神经内分泌肿瘤相关临床表现及实验室、影像学阳性结果,合并纵膈类癌、脂肪瘤以及可能的垂体无功能微腺瘤,结合 MEN1 基因检测结果 MEN1 诊断明确。 特殊之处在于其 PHPT 的病理类型为很罕见的甲状旁腺癌,进一步增加了临床处理的难度及复杂性。参 考 文 献 Thakker RV, Newey PJ, Walls GV, et al.

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