实现慢乙肝长期管理的目标太原市传染病医院蒋芳莉

1、1 组织学应答在慢乙肝长期管理中的重要意义组织学应答在慢乙肝长期管理中的重要意义 抗抗HBVHBV治疗产生组织学改善的机制和临床研究证据治疗产生组织学改善的机制和临床研究证据 使用低耐药的抗病毒药物是组织学改善的长期保障使用低耐药的抗病毒药物是组织学改善的长期保障 恩替卡韦长期治疗，持久全面改善各项治疗指标恩替卡韦长期治疗，持久全面改善各项治疗指标主要内容主要内容1.Keeffe E. Clin Gastroenterol Hepatol.2008;6:13151341. 2.Liaw YF,et al.Hepatol Int.2008;2:263283. 3. Lok ASF & M

2、cMahon B.Hepatology.2009;50:136. 4. EASL Jury. J Hepatol 2008;50:227242.强效且持久的病毒抑制强效且持久的病毒抑制短期目标短期目标 预防疾病进展预防疾病进展 延长生存时间延长生存时间HBV DNAHBV DNA低至不可测定低至不可测定HBsAgHBsAg血清转化血清转化HBeAg(+)HBeAg(+)患者患者HBeAgHBeAg血清转化血清转化ALTALT正常化正常化 指南中慢乙肝治疗治疗的目标有长期和短期之分 病毒学和生化学指标的正常指标的正常不能全面全面反映慢乙肝长期治疗治疗的效果慢乙肝患者长期管理的关键因素慢乙肝患者长

3、期管理的关键因素如何评价长期治疗的效果如何评价长期治疗的效果组织学组织学应答应答病毒学病毒学指标指标生化学生化学指标指标临床进展临床进展HBV DNA 水平HBeAg 消失 或 血清转换HBsAg 消失 (或血清转换)ALT复常坏死性炎症减轻纤维化改善（甚至逆转）Hoofnagle JH et al. Hepatology 2007;45:10561075慢乙肝长期管理的评价指标慢乙肝长期管理的评价指标研究结论：#生化学应答定义为血清ALT1 ULN；组织学应答定义为炎性坏死评分HAI下降2分且纤维化评分无恶化；病毒学应答定义为HBV DNA22年的患者获得年的患者获得KnodellKnode

4、ll炎性炎性坏死坏死评分评分改善改善* *的比例的比例Dienstag JL, et al. Gastroenterology 2003;124:105-17.45%45%36%36%0 02020404060608080100100患者比例患者比例 (%)(%)1 13 3治疗年数治疗年数10/228/22* *HAIHAI下降下降 2 2分分拉米夫定治疗拉米夫定治疗HBeAg(+)HBeAg(+)阳性患者的阳性患者的长期组织学改善长期组织学改善被耐药抵消被耐药抵消野生型（野生型（n=221n=221）随机随机分组分组后后的的时间（月）时间（月）0 05 510101515202025250

5、 06 612121818242430303636疾病进展的患者比例（疾病进展的患者比例（% %）5%5%YMDDYMDD突变（突变（n=209, 49%n=209, 49%）13%13%Liaw. Semin Liver Dis 2005; 25:4047拉米夫定延缓肝病进展的作用被耐药部分抵消拉米夫定延缓肝病进展的作用被耐药部分抵消耐药突变耐药突变最终最终导致疗效下降和疾病进展加导致疗效下降和疾病进展加速速低耐药率是维持抗病毒药物的低耐药率是维持抗病毒药物的组织学改善作用的保障组织学改善作用的保障肝脏组织学改善肝脏组织学改善肝纤维化逆转肝纤维化逆转慢性乙肝慢性乙肝病毒感染病毒感染强效病毒抑

6、制强效病毒抑制 最大程度降低最大程度降低HBV DNAHBV DNA载量载量持续抑制持续抑制HBVHBV复制复制？低耐药率低耐药率1. Lok ASF & McMahon B.Hepatology.2009;50:136. 2. EASL Jury. J Hepatol 2008;50:227242.3. 中华医学会肝病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南 2010年12月10日+组织学改善的组织学改善的双重保障双重保障1 1N=663N=663 2 2N=278N=2783 3N=149N=149 4 4N=120N=120累计概率累计概率 (%) (%) 5 5N=108N=108 第第

7、6 6年耐药监测样本年耐药监测样本(N = 99)(N = 99)中，中，94% HBV DNA 300 94% HBV DNA 300 拷贝拷贝/ /毫升毫升 停止治疗的患者，最后一次治疗访视样本有停止治疗的患者，最后一次治疗访视样本有89% HBV DNA 30089% HBV DNA 300拷贝拷贝/ /毫升毫升 ETVr = LVDr (M204V ETVr = LVDr (M204V L180M) + T184, S202 L180M) + T184, S202 和和/ /或或 M250M250位点变异位点变异 6 6N=99N=990 05 5101015150.2%0.2%0.5

8、%0.5%1.2%1.2%1.2%1.2%1.2%1.2%1.2%1.2%年年 Tenney DJ. Oral presentation at the 44th Annual Meeting of the European Association for the Study of Liver (EASL); April 22-6, 2009; Copenhagen, Denmark (J Hepatol 2009; 50(Suppl 1): S10).恩替卡韦治疗恩替卡韦治疗6 6年的累计耐药发生率年的累计耐药发生率 16 组织学应答在慢乙肝长期管理中的重要意义组织学应答在慢乙肝长期管理中的重

9、要意义 抗抗HBVHBV治疗产生组织学改善的机制和临床研究证据治疗产生组织学改善的机制和临床研究证据 使用低耐药的抗病毒药物是组织学改善的长期保障使用低耐药的抗病毒药物是组织学改善的长期保障 恩替卡韦长期治疗，持久全面改善各项治疗指标恩替卡韦长期治疗，持久全面改善各项治疗指标主要内容主要内容基线基线活检 48 48周周( 1( 1年年) )96 96 周周(2(2年年) )144144周周 ( 3( 3年年) )192192周周 (4(4年年) ) 240 240周周 (5(5年年) )288288周周 (6(6年年) ) 336 336周周 ( 7( 7年年) )活检 (可选)活检恩替卡韦治

10、疗时间恩替卡韦治疗时间Chang TT, et al. Hepatology. 2010;52:886-893核苷初治患者来自:ETV-022 ETV-022 HBeAg(+)HBeAg(+)ETV-027ETV-027HBeAg(-)HBeAg(-) ETV-901随访研究 最少接受3年 恩替卡韦 治疗 充足的基线和长期活检资料 基线时 Knodell 坏死性炎症评分2长期活检的中位时间长期活检的中位时间: 280 : 280 周周( (范围范围144316 144316 周周) )恩替卡韦组织学评估队列最长达恩替卡韦组织学评估队列最长达7 7年年炎性坏死评分改善炎性坏死评分改善* * *

11、和基线对比，和基线对比，Knodell Knodell 炎性坏死评分下降炎性坏死评分下降2 2分，分，Knodell Knodell 纤维化评分没有恶化纤维化评分没有恶化 . . 长期活检的中位时间长期活检的中位时间: 280 : 280 周周 ( (范围范围 3737年）年）73%73%96%96%患者比例患者比例 (%)(%)0 020204040606080801001004848周周长期长期 41/5641/56 55/5755/57Ishak Ishak 纤维化评分改善纤维化评分改善( (下降下降11分分) )32%32%88%88%0 02020404060608080100100

12、4848周周长期长期 18/5618/56 50/5750/57患者比例患者比例 (%)(%) 4848周时，周时，1 1例患者活检不充分例患者活检不充分Chang TT, et al. Hepatology. 2010;52:886-893长期恩替卡韦治疗长期恩替卡韦治疗大部分患者获得组织学（包括纤维化）改善大部分患者获得组织学（包括纤维化）改善n=57n=57Knodell Knodell 炎性坏死炎性坏死评分评分0 03 34 46 67 79 910141014缺失缺失患者患者 (n)(n)0 0101020203030404050506060基线基线 48 48周周长期长期* * *

13、 长期活检的中位时间长期活检的中位时间: 280 : 280 周周 ( (范围范围: 3-7: 3-7年年) )长期队列中长期队列中100%100%患者患者达到达到HBV DNAHBV DNA不可测不可测 （300 copies/mL300 copies/mL） Chang TT, et al. Hepatology. 2010;52:886-893恩替卡韦治疗慢乙肝恩替卡韦治疗慢乙肝Knodell Knodell 炎性坏死炎性坏死评分分布评分分布基线基线,1 ,1 年和年和3737年年297297周周Knodell NI 1Knodell NI 1基线基线4848周周Knodell NI 1

14、1Knodell NI 11Knodell NI 7Knodell NI 7114114周周Knodell NI 5Knodell NI 5A AB BCCD D.恩替卡韦治疗恩替卡韦治疗297297周周KnodellKnodell炎炎性性坏死评分坏死评分的的下降下降Ishak Ishak 纤维化评分纤维化评分123456缺失缺失0n=57n=57患者患者 (n)(n)102030405060基线基线4848周周长期长期0* * 长期活检的平均时间长期活检的平均时间: 280: 280周周( (范围范围: 3-7: 3-7年年) )5656名患者在基线存在不同名患者在基线存在不同程度的肝纤维化

15、，其中程度的肝纤维化，其中2525人（人（44.6%44.6%）的）的IshakIshak纤维纤维化评分下降到化评分下降到0 0分，即纤分，即纤维化被完全逆转维化被完全逆转Chang TT, et al. Hepatology. 2010;52:886-893恩替卡韦治疗慢乙肝恩替卡韦治疗慢乙肝Ishak Ishak 纤维化评分的分布纤维化评分的分布基线基线Ishak Ishak 纤维评分纤维评分=6=64848周周Ishak Ishak 纤维评分纤维评分=6=6268268周周Ishak Ishak 纤维评分纤维评分=2=2Chang TT, et al. Hepatology. 2010;

16、52:886-893一例恩替卡韦治疗患者一例恩替卡韦治疗患者肝脏活检显示纤维化改善肝脏活检显示纤维化改善恩替卡韦持久强效抑制病毒，全面改善乙肝患者的组织学、生化学和病毒学指标，恩替卡韦持久强效抑制病毒，全面改善乙肝患者的组织学、生化学和病毒学指标，逆转肝纤维化，最终达到改善患者生存质量的治疗目标。逆转肝纤维化，最终达到改善患者生存质量的治疗目标。Chang TT, et al. Hepatology. 2010;52:886-893全球恩替卡韦全球恩替卡韦6 6年随访研究主要终点汇总年随访研究主要终点汇总肝纤维化改善需要持久稳定的治疗肝纤维化改善需要持久稳定的治疗24拉米夫定拉米夫定1 1N=

17、63HBeAg(+)阿德福韦酯阿德福韦酯2 2N=45HBeAg(-)恩替卡韦恩替卡韦3 3N=5772% 为HBeAg(+)随访时间3年4年5年6年（中位）基线重度纤维化/肝硬化患者17%9%18%组织学改善（Knodell HAI下降2分）56%86%83%96%96%Knodell HAI评分下降幅度-4.5 -5 -6.7Ishak纤维化评分改善(1分)55%71%88%88%Ishak纤维化评分下降幅度-1.0-1.0-1.5早期肝硬化患者的Ishak纤维化评分改善比例73% (8/11)* 75% (3/4)*100% (4/4)#*Knodell纤维化评分从4分下降到0分、1分或

18、3分*Ishak纤维化评分下降4分#Ishak纤维化评分下降1分（中位3分）1. Dienstag JL, et al. Gastroenterology 2003;124:105-172. Hadziyannis S, et al. Gastroenterology. 2006;131:174317513. Chang TT, et al. Hepatology. 2010;52:886-893现有抗病毒核苷类药物的现有抗病毒核苷类药物的长期组织学改善数据长期组织学改善数据总总 结结 肝组织学应答与患者长期预后最相关，是慢乙肝长期管理肝组织学应答与患者长期预后最相关，是慢乙肝长期管理中重要的指标中重要的指标 临床研究证据表明，长期抗病毒治疗，改善肝脏组织学，临床研究证据表明，长期抗病毒治疗，改善肝脏组织学，缓解疾病进展，最终实现慢乙肝治疗目标缓解疾病进展，最终实现慢乙肝治疗目标 低耐药是组织学改善的一大保障低耐药是组织学改善的一大保障 研究数据表明，恩替卡韦强效低耐药能够能提供明确有效研究数据表明，恩替卡韦强效低耐药能够能