阿伐那非合成

1、田边三菱制药原研的世界专利第W0200183460号，第 WO200119802号和美国专利第 US6656935号（下载此专利）,报道了阿伐那非 及其类似物的制备方法。该方法是通过以甲硫基月尿和乙氧次甲基丙二酸二乙酯环合得到4-羟基-2-甲硫基喀咤-5-竣酸乙酯；经三氯氧磷氯化得到 4-氯-2-甲硫基喀咤-5-竣酸乙酯；取代反应后得到4-（3-氯-4-甲氧基芳胺基）-2一甲硫基喀咤-5-竣酸乙酯；用过氧苯甲酸氧化得到 4-（3-氯-4-甲氧基芳胺基）-2-甲磺酰基 喀咤-5-竣酸乙酯，亲核加 成反应后生成4-（3-氯-4-甲氧基茉基）氨基-2-2-（羟甲基）-1-口比咯烷基密咤-5-竣酸乙酯

2、；水解后酰化反应制得阿伐那非（ Avanafil ）。1)NaOH, H2O, DM SO 2)EDCI, HOBt, DMFQoh合成路线根据互联网资料朝而成YStendraf Spedra, Zepeed (7>Avanafil (阿伐SB非,7/S十7 < 及)PDE5 InhibitorErectile DysfunctionApproved in US: 2012Vivusf Auxilium Pharma 勃起功能宦碍治疗药物阿性SB非苏州明锐医药科技有限公司的专利第201310195854.5号（授权公告号：CN103265534A ,（从下载次专利）报道了阿伐那非的

3、制备方法。以胞喀咤为原料，和3-氯-4-甲氧基茉澳发生取代反应，生成N-（3-氯-4-甲氧基茉基）胞喀咤；经过碘代反应并和侧链N-（2-甲基喀咤）甲酰胺发生加成反应生成6-（3-氯-4-甲氧基芳胺基）-1, 2-二氢喀咤-2-酮-5-（N-2-喀咤基甲基）甲酰胺；与S-羟甲基口比咯烷发生缩合反应制得阿伐那非（ Avanafil ）o合成踣线根据互联网奥料酶而成Y1)l2, NaOH,microwave 2)Ni(OAc)2.4H2O, NaOMe tris2,4-t-butyl)phenyi)phosphine oxideuHNN川HStendra, Spedra, Zepeed (Ay>

4、;Avanafil (阿伐SB非,PDE5 InhibitorErectile DysfunctionApproved in US: 2012Vivusf Auxilium Pharma勃起功能障碍治疗药物阿硼阳E制备阿伐那非(Stendra,Avanafil)的具体实施方式N-(3-氯-4-甲氧基茉基)胞喀咤于三口瓶中加 入胞口咤(2.22g, 20mmol)、三乙胺(2.0g , 20mmol) 碘化钾(0.2g,I % eq)和无水乙醇50mL,升温至50-55 °C,搅拌至体系溶解均一。缓慢滴加 3_氯-4-甲氧基茉澳(III) (5.60g,24mol)至反应液中。升温至

5、80°C,继续反应3小时，TLC检测反应结束。降至室温，过滤除去三乙胺氢澳酸盐。滤液用盐酸 调节PH至4-5。减压回收乙醇，剩余物用乙酸乙酯重结晶，得到类白色固体N-(3-氯-4-甲氧基茉基)胞喀咤4.78g,收率90.2%。6-(3-氯-4-甲氧基芳胺基)-1, 2-二氢喀咤-2-酮-5-(N-2-喀咤基甲基)甲酰胺于微波反应器中加入 N-(3-氯-4-甲氧基茉基)胞喀咤(2.56g, 10 mmol)、碘(3.04g, 12mmol)和2.0M氢氧化钠溶液50mL, 300W微波辐射5分钟，冷却至室温， 有白色固体析出。过滤、干燥后，加入乙二醇二甲醛50mL溶解并转移至三口反应瓶

6、中。加入四水合醋酸馍(25mg,0.lmmol)、三(2,4-二叔丁基)苯氧基磷(64mg,0.lmmol)、甲醇钠(1.08g,20mmol)和N-(2-甲基喀咤)甲酰胺(IV) (4.llg , 30mmol),氮气保护下，加入升温至110 c 搅拌反应10小时,TLC检测反应结束。将反应液倾至50mL饱和氯化钱溶液中，用乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，无水硫酸镁干燥，减压回收溶剂，剩余物用丙酮重结晶得白色固体6-(3-氯-4-甲氧基芳胺基)-1, 2-二氢喀咤-2-酮-5-(N-2-喀咤基甲基)甲酰胺3.35g,收率为83.8% . 阿伐那非(Stendra,Avanafil)氮气保护下，

7、于三口瓶中加入6-(3-氯-4-甲氧基芳胺基)-1, 2_二氢喀咤-2-酮-5-(N-2-喀咤基甲基)甲酰胺(2.0g, 5mmol)、苯并三氮陛-1-基氧基三(二甲基氨基)磷金戴六氟磷酸盐(BOP) (3.31g, 7.5mmol)和乙睛25mL。搅拌下，滴加1,8-二氮杂双环5.4.0八一 -7-烯(DBU) (1.15g , 7.5mmol),滴毕，室温反应12小时。升温至60,继续反应12小时。减压蒸储除去溶剂，加入乙酸乙酯50mL溶解，并用2M氢氧化钠10mL洗涤。分出有机相，干燥，减压浓缩。残余物用50mL四氢吠喃溶解，加入S-羟甲基口比咯烷(0.61g, 6mmol)和氢化钠(0

8、.16g, 6mmol),升温至65 °C,搅拌反应5小时，TLC监测反应结束。用饱和食盐水淬灭反应，分出有机相，干燥，减压蒸储回收溶剂。所得固体用甲醇重结晶得白色固体阿伐那非1.96g,收率为81.3%o北京澳合药物研究院有限公司，北京四环制药有限公司和吉林德通医药科技有限公司的专利第201410075978号(申请公布号：CN103833736A ,下载次专利)报道了阿伐那非的制备方法。其特征在于，将4- (3-氯-4-甲氧基茉基氨基)-5-乙氧基玻基-2-甲硫基喀咤依次进行水解、缩合、氧化、取代反应，制得阿伐那非(Avanafil)。该方法具有操作简便、产品质量易于控制、反应收

9、率高、产品纯度高、成本。nh2合幽线根据互联网姿料整理而成YStendra, Spedra, ZepeedAvanafil （阿伐S阳匚PDE5 InhibitorErectile DysfunctionApproved in US: 2012Vivus, Auxilium PharmaSil讨小"虑 3*22;恤丽*3口我制备阿伐那非（Stendra,Avanafil）的具体实施方式中间体YP-1的制备：将4- （3-氯-4-甲氧基茉基氨基）-5-乙氧基玻基-2-甲硫基喀咤（5g）溶于乙醇（15ml）中，加入纯化水（5ml）和氢氧化钠（1.1g）,回流搅 拌I小 时；TLC监测至原

10、料消失后，减压浓缩乙醇至干，用浓盐酸调节PH6-7,析出固体后抽滤，收集固体干燥，制得中间体 YP-1（4.2g）,收率90% ;中间体YP-2的制备：室温下，将4-（3-氯-4-甲氧基茉基氨基）-5-竣基-2-甲硫基喀咤（4.0g）,2-氨基甲基喀咤（2.2g）, EDCI （2.8g）和N-羟基苯并三氮陛（1.9g）加入 到DMF（40 mL）中，揽祥10小时；TLC检测至反应完毕后，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯卒取，合并有机相，依次用饱和食盐水、饱和碳酸氢钠溶液洗漆，无水硫酸钠 干燥后，过滤，滤液减压浓缩，残留物重结晶后，制得中间体YP-2（4.3g）,收率85% ;中间体YP-3的制备

11、：0C下，在4-（3-氯-4-甲氧基茉基氨基）-5-N-（2-喀咤基甲基）氨基甲酰基卜2-甲硫基喀咤（4g）的二氯甲、烷（50ml）溶液中加入间氯过氧苯甲 酸（2.5g）,搅拌2小时；反应液用饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗漆后，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩 反应液后，制得中间体YP-3（3.8g）,收率92%阿伐那非的制备：0C下，将4-（3-氯-4-甲氧基茉基氨基）-5-N-（2-喀咤基甲基）氨基甲酰基-2-甲基亚磺酰基喀咤（3g）和三乙胺（0.8g）溶于THF （40mL）中，加 入L-脯氨醇（0.8g）;室温搅拌2小时，TLC监测至反应结束；减压浓缩反应液，加入乙酸乙酯和水，分层，有机

12、相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩，浓缩物经甲醇重结晶，制得白色粉末阿伐那非2.9g,收率91%。商品名：Stendra （美国）,Spedra（欧盟）,Zepeed（韩国） 通用名：Avanafil 别名:TA 1790 中文名：阿伐那非英文化学名：4-（3-chloro-4-methoxybenzyl）amino-2-（2S）-2- （hydroxymethyl）pyrrolidin-1-yl-N-（pyrimidin-2-ylmethyl）pyrimidine-5-carboxamide 中文化学名：4-（3-氯-4-甲氧基茉基）氨基-2-2-（羟甲基）-1-口比咯

13、烷基-N-（2-喀咤基甲基）-5-喀咤甲磺酰胺CAS 登录号：330784-47-9适应症：勃起功能障碍（ED）作用机制：5型磷酸二酯酶抑制剂批准时间：2012年4月27日（美国）进口药品注册标准：暂无进口药品注册证号：暂无美国专利号码：US6656935 （从下载次专利）,US7501409 专利有效期：2020年9月 13 日（US6656935）, 2023 年5月 5日（US7501409） 药物公司：VIVUS制药公司，Auxilium制药公司来源:发明公布一种 阿伐那非 的制备方法.申请公布号：CN103833736A （从下载次专利）.申请公布日：2014.06.04.申请号：2

14、014100759784.申请日： 2014.03.04.申请人：北京澳合药物研究院有限公司 ；北京四环 制药有限公司；吉林德通医药科技有限公司发明人：程晓峰；马良；张威;王龙；霍彩霞；黄晓霞；张洋.地址：100043北京市石景山区古城西街 33号笛浩生物创新基地 A座三层摘要：本发明涉及一种阿伐那非的制备方法，其特征在于，将 4- （3-氯-4-甲氧基茉基氨基）-5-乙氧基玻基-2-甲硫基喀咤依次进行水解、缩合、氧化、取 代反应，制得阿伐那非。该方法具有操作简便、产品质量易于控制、反应收率高、产品纯度高、成本低、适合工业化生产等优点。Cheng, Xiaofeng; Ma, Liang; Z

15、hang, Wei; Wang, Long; Huo, Caixia; Huang, Xiaoxia; Zhang, Yang.Method for preparing avanafil. Faming Zhuanli Shenqing （2014）, CN103833736 A 20140604.发明公布一种阿伐那非的精制工艺.申请公布号：CN103819460A.申请公布日：2014.05.28.申请号：2014100994248.申请 日：2014.03.18.申请人：南京正科制药有限公司.发明人：徐卓业；祁艳.地址：210038江苏省南京市经济技术开发区新港大道惠美路3号摘要：本发明公

16、开了一种阿伐那非的精制工艺，该工艺可有效去除阿伐那非酸及相关杂质，精制后的阿伐那非可达99.9%以上。Xu, Zhuoye; Qi, Yan.Process for refining avanafil for treating erectile dysfunction.Faming Zhuanli Shenqing （2014）, CN103819460 A （download pdf file from ） 20140528.Li, Zhiqiang; Wang, Shenyong; Wang, Xiaojun; Hu, Juankai.Avanafil intermediate A, av

17、anafil intermediate B and method for synthesizing avanafil intermediate A, avanafil intermediate B and avanafil. Faming Zhuanli Shenqing （2014）, CN103483323 A 20140101.Su, Xianbin; Guo, Jiasai; Jin, Kaijun; Dong, Haijun.Solid phase preparation method of avanafil applied in treatment of male erectile

18、 dysfunction.Faming Zhuanli Shenqing （2013）, CN103435599 A 20131211.Xu, Xuenong.Method for preparing Avanafil .Faming Zhuanli Shenqing （2013）, CN103265534 A 20130828.发明授权阿伐那非的制备方法.授权公告号：CN103265534B （从下载次专利）.授权公告日：2014.07.23.申请号：2013101958545.申请日：2013.05.23.专利权人：苏州明锐医药科技有限公司；许学农.发明人：许学农.地址：215000江苏省

19、苏州市工业园区联丰商业广场1幢1305室专利代理机构：苏州慧通知识产权代理事务所摘要：本发明揭示了一种阿伐那非（Avanafil , I）的制备方法，其以胞喀咤（Cytosine）为起始原料，依次通过与侧链3-氯-4-甲氧基茉卤素（III）、N-（2-甲基喀咤）甲酰胺（IV）和S-羟甲基口比咯烷（II）进行取代、卤代加成以及缩合反应，即可得到目标产物阿伐那非（I）。该制备方 法原料易得、工艺简洁、经济环保，适合工业化放大的要求。Xu, Xuenong.Method for preparing avanafil.Faming Zhuanli Shenqing (2013), CN10325418

20、0 A 20130821.发 明授权一种阿伐那非 的 制备方法.授权公告号：CN103254180B.授权公告日：2014.07.23.申请号：2013101961073.申请 日：2013.05.23.专利权人:苏州明锐医药科技有限公司；许学农.发明人：许学农.地址：215000江苏省苏州市工业园区联丰商业广场1幢1305室.专利代理机构：苏州慧通知识产权代理事务所摘要：本发明揭示了一种阿伐那非(Avanafil , I)的制备方法，包括如下步骤：6-氨基-1, 2-二氢口咤-2-酮-5-竣酸乙酯(XII)和3-氯-4-甲氧基茉氯(XIII)发生取代反应，生成6-(3-氯-4-甲氧基芳胺基)

21、-1, 2-二氢喀咤-2-酮-5-竣酸乙酯(IXV);化合物(IXV)与S-羟甲基口比咯烷(II)缩合生成4-(3-氯-4-甲氧基茉基)氨 基-2-2-(羟甲基)-1-口比咯烷基密咤-5-竣酸乙酯(XI);该化合物(XI)经过水解并与侧链2-甲胺基喀咤(IV)发生酰化反应制得阿伐那非(I)。该制备方法工艺简洁、经济和环保，适合工业化放大的要求。Xu, Xuenong.Method for preparing avanafil.Faming Zhuanli Shenqing (2013), CN103254179 A 20130821.Sugimoto, Masaaki; Kitaoka, Ke

22、nichi; Saito, Yasunori; Uemura, Katsuji.Orally rapidly disintegrating tablet, and process for producing same.PCT Int. Appl. (2010), WO2010061846 A1 20100603.Koichiro Yamada, Kenji Matsuki, Kenji Omori, Kohei Kikkawa. A tablet has an acid, with reduced solubility in the neutral and alkaline regions,

23、is used for treatingsexual disorders erectile dysfunction. US patent number: US7501409 B2 (download pdf file from ),Also published as:CA2420461A1, CA2420461C, EP1316316A1, EP1316316A4, EP1316316B1, US20030195220, WO2002020058A1,Publication date:Mar 10, 2009.Original Assignee:Mitsubishi Tanabe Pharma

24、 CorporationSerno, Peter; Haning, Helmut; Reetz, Frank.Intravenous formulations of PDE-5 inhibitors.PCT Int. Appl. (2006), WO2006074872 A1 20060720.Yamada, Koichiro; Matsuki, Kenji; Omori, Kenji; Kikkawa, Kohei.Preparation of heterocyclic compounds as selective phosphodiesterase V inhibitors.U.S. Pa

25、t. Appl. Publ. (2004), US20040142930 A1 20040722.Place, Virgil A.; Wilson, Leland F.; Doherty, Paul C.; Hanamoto, Mark S.; Spivack, Alfred P.; Gesundheit, Neil; Bennett, Sean R.; Doherty, Jane.Treatment of female sexual dysfunction with phosphodiesterase inhibitors.U.S. Pat. Appl. Publ. (2004), US20040014761 A1 20040122.Koichiro Yamada, Kenji Matsuki, Kenji Omori, Kohei Kikkawa. Aromatic nitrogen-containing 6-membered cyclic compounds. US patent number: US6656935 B2 (download pdf file from ),Also published as:CA2383466A1, CA2383466C, CN1374953A, CN102584799A, DE60034239D1, DE60034239T2, EP