药品杂质检查研究要求探讨ppt课件

1、药品杂质检查研讨要求讨论杨仲元 广州市药品检验所2021年3月19日上海gzzyyanghotmail一 前言l药品杂质控制是药品研讨、消费、运营、运用中的重要问题l新版GMP有约30条提到防止污染或交叉污染lICH有关指点原那么: Q3A原料药中的杂质;Q3B制剂中的杂质l药品审评中心的化学药物杂质研讨技术指点原那么前言l各国药典关于杂质分析的通那么附录l如: 中国药典指点性附录“药品杂质分析指点原那么；l美国药典通那么IMPURITIES IN DRUG SUBSTANCES AND DRUG PRODUCTS 原料药和药物制剂中的杂质l药典的凡例对杂质有原那么性的论述，如中国药典和美国药

2、典的凡例凡例中关于杂质的表达l中国药典2021年版凡例十七条规定：检查项下包括反映药品的平安性与有效性的实验方法和限制、均一性与纯度等制备工艺等内容；对于规定中的各种杂质检查工程，系指该药品在按既定工艺进展消费和正常储存过程中能够含有或产生并需求控制的杂质如残留溶剂、有关物质等；改动工艺时需另思索增修订有关工程。中国药典指点性附录关于杂质的阐明l药质量量规范中的杂质系指在按照经国家有关药品监视管理部门依法审查同意的规定工艺和规定原辅料消费的药品中，由其消费工艺或原辅料带入的杂质，或经稳定性实验确证的在储存过程中产生的降解产物。药质量量规范中的杂质不包括变卦消费工艺或变卦原辅料而产生的新的杂质，

3、也不包括掺入或污染的外来物质。 中国药典指点性附录关于杂质的阐明l药品消费企业变卦消费工艺或原辅料，并来由此带进新的杂质对原质量规范的修订，均应依法向有关药品监视管理部门申报同意。药品中不得掺入或污染药品或其组分以外的外来物质。对于假劣药品，必要时应根据各详细情况，采用非药典分析方法予以检测。二 杂质的类别lICH及有关指点原那么以化学类别分类l无机杂质Inorganic impurities)l有机杂质 ( Organic impurities)l残留溶剂 (Residual solvent)lUSP 最新版正文格式改良，无机杂质和有机杂质作为正文检验工程的标题l以丙氨酸为例，正文工程有l定

4、义DEFINITIONl鉴别IDENTIFICATIONl含量测定ASSAYl杂质检查IMPURITIES，包括无机杂质和有机杂质l特定检查SPECIFIC TESTS杂质类别l 有机杂质为原料药消费过程或储存过程中带来。有机杂质有经鉴定的和未经鉴定的，挥发性或非挥发性的。有机杂质包括以下几种：l起始原料 l副产物 l中间体l降解产物 l试剂、配位体和催化剂l几何异构体和立体异构体l无机杂质为消费过程中带来。普通为知并经鉴定的。无机杂质包括以下几种：l试剂、配位体和催化剂l重金属或其他残留金属l无机盐l其他物质如滤材，活性碳 l 残留溶剂为原料药合成中制备溶液或混悬液作为介质的有机物液体。普通

5、，残留溶剂的毒性知，容易选择检查工程见通那么残留溶剂检查法。l中国药典2021凡例：“对于消费过程中引入的有机溶剂，应在后续的消费环节予以有效去除。除正文已明确列有“残留溶剂检查的种类必需依法进展该项检查外，其他未在“残留溶剂项下明确列出的有机溶剂与未在正文中列有此项检查的各种类，如消费过程中引入或产品中残留有机溶剂，均应按附录 “残留溶剂测定法检查并应符合相应溶剂的限制要求。中国药典指点性附录关于杂质分类表达l按化学类别和特性，杂质可分为：有机杂质、无机杂质、有机挥发性杂质。按其来源，杂质可分为：有关物质包括化学反响的前体、中间体、副产物和降解产物等、其他杂质和外来物质等。按构造关系，杂质又

6、可分为：其他甾体、其他生物碱、几何异构体、光学异构体和聚合物等。 中国药典指点性附录关于杂质分类表达l按其毒性，杂质又可分为毒性杂质和普通杂质等。普通杂质即为在存在量下无显著不良生物作用的杂质，而毒性杂质为具剧烈不良生物作用的杂质。由于杂质的分类方法甚多，所以，药质量量规范中检查项下杂质的工程称号，应根据国家药典会编写的的要求进展规范。 各类杂质的定义l杂质定义：任何影响药品纯度的物质均称为杂质lUSP对各类杂质的定义可供参考：l共存组分Concomitant Components 共存组分为许多原料药的特性，在药典中不当作杂质。 本药典对共存组分规定含量限制、或限制范围、或组分确定的混合物。

7、共存组分例如：几何异构体和光学异构体或外消旋体，以及多组分抗生素。任何共存组分，只需其具有显著的异常生物作用，那么不作为共存组分，而作为毒性杂质。l降解产物Degradation Product 由化学变化产生的杂质，如从原料药消费中带来，或药物制剂储存中受光、温度、酸度、水分的作用、或与辅料及直接包装容器封塞资料反响而产生。 l外来物质异物Foreign Substances (Extraneous Contaminants)为任何消费工艺外产生的杂质，由污染或掺伪呵斥。对这些杂质。药典正文检查和含量测定工程选定时，是无法预料的。药典正文检查和含量测定无法检出外来物质的存在，这就呵斥对药典方

8、法的争议 l本药典允许用非药典方法检查外来物质 l经鉴定的杂质和经鉴定的降解产物Identified Impurities and Identified Degradation Products 是经过构造确证的杂质或降解产物。l 杂质Impurities 原料药中任何不属于定义为原料药化学实体的成分，以及制剂中任何不属于处方组分的成分均为杂质。l无机杂质Inorganic Impurities 无机杂质可从消费工艺带入如残留金属、无机盐、滤材等。无机杂质检查方法有：通那么重金属检查法、通那么炽灼残渣检查法。通那么等离子光谱化学和离子色谱法中所述方法也有用。l中间体Intermediate 中

9、间体为原料药合成步骤中产生，中间体经过进一步的化学转化制成原料药。中间体普通在工艺过程中得到分别。l普通杂质Ordinary Impurities 有的正文援用普通杂质。详见通那么普通杂质检查法。l其他杂质Other impurities 见凡例项下第5节正文内容Monograph Components。l多晶型物 Polymorphs 同一种原料药的不同晶型物。多晶型物包括溶剂化或水合物也称伪多晶体pseudopolymorphs和非晶体。虽然多晶型物定义上不属于杂质，但晶型、水合或溶剂化形状或非晶体的解释对原料药的特性是很关键的。l工艺污染物Process Contaminants 工艺污

10、染物为经鉴定的或未经鉴定的物质有关物质和水除外，包括试剂、催化剂、其他无机杂质如重金属、氯化物和硫酸盐；也包括外来物质异物。这些污染物能够在消费或操作中引入。l试剂Reagent 除起始原料、中间体或溶剂外，原料药消费所用的物质。l有关物质Related Substances 有关物质构造上与原料药有关。有关物质能够是1合成消费工艺生成的经鉴定或未经鉴定的杂质，如起始原料、中间体、或副产物，并且在储存中含量不会添加；或2原料药或药物制剂消费工艺引入，或储存中产生的经鉴定或未经鉴定的降解产物。l 残留溶剂Residual Solvents 残留溶剂为原料药合成中制备溶液或混悬液作为介质的有机物液

11、体。见通那么残留溶剂检查法。l特定杂质和特定降解产物Specified Impurities and Specified Degradation Products以前称为信号杂质Signal Impurities，特定杂质或特定降解产物是各该适用正文中单独列出并规定限制的杂质或降解产物。特定杂质或特定降解产物可以是经鉴定的或未经鉴定的。l起始原料Starting Material 为原料药合成用的物料，用作中间体或原料药构造中的一个部分。起始原料普通有商品供应，理化性质和构造明确。l立体异构杂质Stereomeric Impurity与原料药具有一样的二维化学构造，但构造中手性中心取代基的三维

12、方向不同的化合物。假设该化合物一切手性中心的取代基均与原料药相应取代基方向相反，那么这个杂质是对映体对映体杂质。这类杂质的测定普通需求特殊的手性色谱研讨。只需部分手性中心取代基位置相反时，那么为非对映异构或差向异构杂质。l毒性杂质Toxic Impurities 毒性杂质具有显著的不希望有的生物活性，即使其含量很低，需求用专门实验方法单独进展识别和定量。这些杂质能够系药典种类的合成、制备或降解中产生。根据验证资料单独实验并规定限制，假设有杂质对照品，那么运用杂质对照品进展比对实验。药品消费企业有责任提供有关资料阐明这些杂质分类为毒性杂质。l未经鉴定的杂质和未经鉴定的降解产物Unidentifi

13、ed Impurities and Unidentified Degradation Products 构造没有确证，仅用定性的分析特性 如色谱保管时间进展识别的杂质或降解产物。l非特定杂质和非特定降解产物Unspecified Impurities and Unspecified Degradation Products 在各正文中限制规定为通用限制，不单独列出，没有其特定限制的杂质或降解产物。中国药典关于杂质称号的表达l有机杂质的工程称号可参考以下原那么选用。l1 检查对象明确为某一物质时，就以该杂质的化学名作为工程称号，如氯贝丁酯中的“对氯酚，等。假设该杂质的化学名太长，又无通用的简称，

14、可参考螺内酯项下的“巯基化合物、肾上腺素中的“酮体等，选用相宜的工程称号。在质量规范起草阐明中应写明已明确杂质的构造式。中国药典关于杂质称号的表达l2 检查对象不能明确为某一单一物质而又仅知为某一类物质时，那么其工程称号可采用“其他甾体、“其他生物碱、“其他氨基酸、“复原糖、“脂肪酸、“芳香第一胺、“含氯化合物、“残留溶剂或“有关物质等。l3 未知杂质，仅根据检测方法选用工程称号，如“杂质吸光度“易氧化物、“易炭化物、“不挥发物、“挥发性杂质等。l如2021年版中国药典二部中l草乌甲素，检查“其他生物碱，HPLC本身比对，限制2.0%；还检查“残留溶剂甲醇、三氯甲烷与苯p 510) l有关物质

15、检查中知杂质明太长的用简写，如奥美拉唑中的“奥美拉唑磺酰化合物，再写上化学名“5-甲氧基-2-4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基-甲基-磺酰基-1H苯并咪唑l又如：l苯丙氨酸检查“其他氨基酸，TLC，用酪氨酸作系统适用性实验，限制0.5%l醋酸甲地孕酮检查“杂质吸光度等l美国药典将名字长的杂质叫XX有关物质X，即某药物有关物质A或其他字母lGanciclovir ganciclovir related compound A USP Atorvastatin Calcium 有5个有关物质分别叫阿托伐他汀钙有关物质A，B，C，D，E，并在正文中列出化学名Impurity Table 1 Na

16、meRelative Retention TimeAcceptance Criteria, NMT (%)Atorvastatin related compound Aa0.80.3Atorvastatin related compound Bb0.90.3Atorvastatin1.0n/aAtorvastatin related compound Cc1.20.3Atorvastatin related compound Dd, e2.10.1Any other individual impurity0.1a Desfluoro impurity. b 3S,5R isomer. c Di

17、fluoro impurity. d Epoxide impurity. e Atorvastatin related compound D may undergo a transformation equilibrium with its cyclic hemiketal form. The cyclic hemiketal of atorvastatin related compound D elutes about 12 min before atorvastatin related compound D. Use the sum of the areas of the two peak

18、s as a peak response for atorvastatin related compound D in the Standard solution and the Sample solution. USP Atorvastatin Related Compound A RS Desfluoro impurity, or (3R,5R)-7-3-(phenylcarbamoyl)-2-isopropyl-4,5-diphenyl-1H-pyrrol-1-yl-3,5-dihydroxyheptanoic acid, calcium salt. C66H70CaN4O101119.

19、38 USP Atorvastatin Related Compound B RS 3S,5R Isomer, or (3S,5R)-7-3-(phenylcarbamoyl)-5-(4-fluorophenyl)-2-isopropyl-4-phenyl-1H-pyrrol-1-yl-3,5-dihydroxyheptanoic acid, calcium salt. C66H68CaF2N4O101155.34 USP Atorvastatin Related Compound C RS Difluoro impurity, or (3R,5R)-7-3-(phenylcarbamoyl)

20、-4,5-bis(4-fluorophenyl)-2-isopropyl-1H-pyrrol-1-yl-3,5-dihydroxyheptanoic acid, calcium salt. C66H66F4N4O101191.34 USP Atorvastatin Related Compound D RS Epoxide impurity, or 3-(4-fluorobenzoyl)-2-isobutyryl-3-phenyl-oxirane-2-carboxylic acid phenylamide. C26H22FNO4431.46 USP Atorvastatin Related C

21、ompound E RS 3S,5S Enantiomer, or (3S,5S)-7-3-(phenylcarbamoyl)-5-(4-fluorophenyl)-2-isopropyl-4-phenyl-1H-pyrrol-1-yl-3,5-dihydroxyheptanoic acid, calcium salt. C66H68CaF2N4O101155.34 对映异构体单列对映体纯度检查项lEnantiomeric Purity lMobile phase: Hexane, dehydrated alcohol, and trifluoroacetic acid (940:60:1)

22、lSystem suitability stock solution: 5 mg/mL of USP Atorvastatin Calcium RS and 37.5 g/mL of USP Atorvastatin Related Compound E RS in methanol. NOTEAtorvastatin related compound E is the 3S,5S enantiomer of atorvastatin. lSystem suitability solution: Transfer 2.0 mL of the System suitability stock s

23、olution to a 10-mL volumetric flask, add 2.0 mL of dehydrated alcohol, and dilute with hexane to volume. lSample solution: Transfer 10 mg of Atorvastatin Calcium to a 10-mL volumetric flask, dissolve in 2.0 mL of methanol, add 2.0 mL of dehydrated alcohol, and dilute with hexane to volume. lChromato

24、graphic system l(See Chromatography 621, System Suitability.)lMode: LC lDetector: UV 244 nm lColumn: 4.6-mm 25-cm; packing L51 lFlow rate: 1.0 mL/min lInjection size: 20 L lSystem suitability lSamples: System suitability solution lNOTEThe elution order of the peaks is atorvastatin related compound E

25、 followed by atorvastatin. lResolution: NLT 2.0 between the peaks for atorvastatin related compound E and atorvastatin lAnalysis lSamples: Sample solution lCalculate the percentage of atorvastatin related compound E in the portion of Atorvastatin Calcium taken: lResult = (rU/rT) 100lrU= peak respons

26、e for atorvastatin related compound ElrT= sum of the responses of the peaks for atorvastatin related compound E and atorvastatinlAcceptance criteria: NMT 0.3% of atorvastatin related compound E 三 杂质研讨l药品杂质研讨建议参考ICH、药品审评中心有关指点原那么、药典有关附录l1 研讨用方法选择l可参考药品审评中心“化学药品技术规范、“化学药物杂质研讨技术指点原那么l重点在研讨方法的验证能否为有效，研讨

27、对象能否正确lUSP通那么l原料药中的杂质或降解产物在其消费过程或储存过程中产生。药物制剂中的降解产物来源于原料药或原料药与环境、辅料或直接包装-封塞系统的反响产物。 l 药品纯度或杂质测定是建立药典规范的一个重要问题。如药品随时间有降解问题，能反映稳定性的分析方法就是能反映纯度的方法。制剂规范要求有效成分与辅料分别，也是一个定性问题。 lUSP通那么l原料药杂质或降解产物限制的设定根据化学和平安性问题。因此，原料药应设定有机杂质、无机杂质和残留溶剂的限制。设定杂质限制的根本原那么，是原料药中杂质或降解产物的含量在其研发全过程中应能得到控制，以保证其在药物制剂中的平安性和质量。用于测定杂质或降

28、解产物的分析方法应经过验证，分析方法应适用于杂质或降解产物的检测和定量，这些均应有文件根据。lUSP通那么l药物制剂质量规范应包括废品消费中以及在提出的储存条件下能够出现的各种降解产物。应运用稳定性研讨结果、降解途径分析、制剂研发资料和实验室研讨数据来确定降解方式。药物制剂质量规范中降解产物检查的选择，应根据按提出的上市产品消费工艺消费的各批中出现的降解产物。杂质检查选择的阐明应包括供平安性与临床研讨的各批察看到的降解方式的讨论、稳定性研讨中降解方式的讨论，以及按提出的上市产品消费工艺消费的各批降解方式的讨论。对于知作用异常、产生毒性或有不希望的药理作用的降解产物，分析方法的检测限和定量限应能

29、满足该降解产物的控制限制。lUSP通那么l 药物制剂降解产物限制设定的科学评价，应根据该制剂平安性和稳定性研讨所得数据、原料药降解方式的数据、消费工艺、知的辅料相互作用、平安性评价和在建议储存条件下稳定性研讨资料、以及该制剂稳定性附加数据的其他研讨结果。不属于降解产物的杂质如原料药工艺杂质通常在制剂中不再控制，由于这类杂质不会随时间增长。其他关于杂质限制设定要求见国际协调会ICH和食品药品管理局FDA指点原那么，以及美国药典正文修订申报指点原那么。lUSP通那么l 用于测定杂质或降解产物的分析方法应阅历证，并适于杂质和降解产物的检测和定量测定，应有成文的阐明。药物制剂含有的残留溶剂量不得高于平

30、安性资料的规定见通那么残留溶剂检查法。lChP指点原那么l质量规范中杂质检查工程确实定l新原料药和新制剂中的杂质，应按国家有关新药申报要求进展研讨，也可参考ICH人用药品注册技术要求国际协调会的文本Q3A新原料药中的杂质和Q3B新制剂中的杂质进展研讨，并对杂质和降解产物进展平安性评价。新药研制部门对在合成、纯化和储存中实践存在的杂质和潜在的杂质，应采用有效的分别分析方法进展检测。对于表观含量在0.1%及其以上的杂质以及表观含量在0.1%以下的具剧烈生物作用的杂质或毒性杂质，予以定性或确证其构造。对在稳定性实验中出现的降解产物，也应按上述要求进展研讨。 l新药质量规范中的杂质检查工程应包括经研讨

31、和稳定性调查检出的，并在批量消费中出现的杂质和降解产物，并包括相应的限制，构造知和未知的这类杂质属于特定杂质(specified impurities)。除降解产物和毒性杂质外，在原料中已控制的杂质，在制剂中普通不再控制。原料药和制剂中的无机杂质，应根据其消费工艺、起始原料情况确定检查工程，但对于毒性无机杂质，应在质量规范中规定其检查项。 l在仿制药品的研制和消费中，如发现其杂质方式与其原始开发药品不同或与已有法定质量规范规定不同，需添加新的杂质检查工程的，应按上述方法进展研讨，申报新的质量规范或对原质量规范进展修订，并报有关药品监视管理部门审批。l共存的异构体和抗生素多组分普通不作为杂质检查

32、工程，作为共存物质，必要时，在质量规范中规定其比例，以保证消费用的原料药与申报注册时的一致性。但当共存物质为毒性杂质时，该物质就不再以为是共存物质。单一对映体药物，其能够共存的其他对映体应作为杂质检查。消旋体药物，当已有其单一对映体药物的法定质量规范时，应在该消旋体药物的质量规范中设旋光度检查工程。l杂质检查分析方法和杂质的限制l杂质检查分析方法应专属、灵敏。杂质检查应尽量采用现代分别分析手段，主成分与杂质和降解产物均能分开，其检测限应满足限制检查的要求，对于需作定量检查的杂质，方法的定量限应满足相应的要求。l杂质检查分析方法的建立应按本药典的要求作方法验证。在研讨时，应采用几种不同的分别分析

33、方法或不同测试条件以便比对结果，选择较佳的方法作为质量规范的检查方法。杂质检查分析方法的建立，应思索普遍适用性，所用的仪器和试材应容易获得。对于特殊试材，应在质量规范中写明。在杂质分析的研讨阶段，可用能够存在的杂质、强迫降解产物，分别或参与主成分中，配制供试溶液进展色谱分析，调整色谱条件，建立适用性要求，保证方法专属、灵敏。l新药研讨中的杂质和降解产物，或在非新药中发现的新杂质和新降解产物，应进展分别纯化制备或合成制备，以供进展平安性和质量研讨。对确实无法获得的杂质和降解产物，研制部门应在申报资料和质量规范起草阐明中应写明理由。l2 质量规范中杂质的检定与定量l在用现代色谱技术对杂质进展分别分

34、析的情况下，对特定杂质中的知杂质和毒性杂质，应运用杂质对照品进展定位，如无法获得该对照品时，可用相对保管值进展定位，特定杂质中的未知杂质可用相对保管值进展定位。 l应运用多波长检测器研讨杂质在不同波长下的检测情况，并求得在确定的一个波长下，知杂质，特别是毒性杂质对主成分的相对呼应因子。知杂质或毒性杂质对主成分的相对呼应因子在0.91.1范围内时，可以用主成分的本身对照法计算含量 l超出0.91.1范围时，宜用对照品对照法计算含量。也可用阅历证的相对呼应因子进展校正后计算。特定杂质中未知杂质的定量可用主成分本身对照品法进展计算。特指定杂质unspecified impurities的限制普通为不

35、得超越0.10%。杂质定量计算方法应明确规定在质量规范中。普通，质量规范中还应有单个杂质限量和总杂质限量的规定。l3 杂质限制制定lChP 指点原那么l杂质限制的制定应思索如下要素：杂质及含一定限量杂质的药品的毒理学研讨结果；给药途径；每日剂量；给药人群；杂质药理学能够的研讨结果；原料药的来源；治疗周期；在保证平安有效的前提下，药品消费企业对消费高质量药品所需本钱和消费者对药品价钱的接受力。四 中国药典杂质检查现况l中国药典2021年版引入特定杂质和非特定杂质l根据我国实践情况，逐渐提高药典规范中杂质检查程度l2021年版中国药典二部正文修订中，有关物质检查项较2005年版有所提高。l1 增订

36、了有关物质检查项，l2 方法学上有所提高Monograph revision of 2021 ChPl2021年版新增有关物质检查：l硝酸异山梨酯l2005年版正文没有有关物质检查l2021版，HPLC, C18柱，210nm 检测，用杂质对照品2-单硝酸异山梨酯，和单硝酸异山梨酯限制均为0.5%lRelated substance test is added to the monograph of Isosorbide dinitrate, impurity reference substances are used (isosorbide 2-nitrate and isosorbide

37、5-nitrate) HPLC, using C18 column ,210nm detectionl l l B. isosorbide 2-nitrate, l l C. isosorbide mononitrate (isosorbide 5-nitrate). l前列地尔及其制剂注射用前列地尔l2021版有关物质检查较2005年版有所提高，均用HPLC,ODS柱，流动相和检测波长改动214nm,200nm),05版相对保管值定位，限制，总杂质:原料5.0%，制剂10.0%l2021版，用杂质对照品前列腺素A1,B1定位和计算，限制1.5%,0.5%,其他杂质最大不得过1.0%，总量2.

38、0%, 制剂限制分别为：3.0,1.5,2.0和5.0%A1B1对映体杂质Resolution of enantiomer impurityl左氧氟沙星 l检查对映体杂质：配位交换法，ODS柱，硫酸铜D-苯丙氨酸溶液-甲醇，293nm检测，本身比对，限制1.0%lLevofloxacin lLigand exchange method, ODS column, cupric D-phenylalanine solution-methanol, 293nm detection, compared with levofloxacin to be tested, limit: 1.0%l甲氨蝶呤l增订R-甲氨蝶呤，用牛血洁白蛋白柱，RS,R 大于3.0, 限制3.0%lMethotrexate lTest for R-form is added to the 2021 monograph, using bovine albumin column,302nm detection, res