第二章新农药研究开发的基本思路、途径和方法

1、精选课件第二章第二章 新农药研究开发的基本思路、途径和方法新农药研究开发的基本思路、途径和方法精选课件一、新农药研究中先导化合物的概念及重要性一、新农药研究中先导化合物的概念及重要性 二、先导化合物发现的一般途径二、先导化合物发现的一般途径 三三 、随机合成筛选、随机合成筛选 四、类同合成四、类同合成 五、天然产物模型五、天然产物模型 六、生物合理设计六、生物合理设计 精选课件第一节第一节 新农药研究中先导化合物的概念及重要性新农药研究中先导化合物的概念及重要性 新农药的研制过程大体上可分为新农药的研制过程大体上可分为“研究研究”与与“开发开发”两个阶段两个阶段, ,如如图图 2-1。 研究阶

2、段研究阶段 先导先导化合物化合物大量化合物筛大量化合物筛选生物活性选生物活性 先导优化先导优化 开发阶段开发阶段 应用开发应用开发安全性评价安全性评价选定新品种选定新品种工业化开发工业化开发 市场开发市场开发 最佳侯最佳侯 选化合物选化合物商品化商品化淘汰淘汰淘汰淘汰淘汰淘汰登记注册登记注册专利申请专利申请一一 、先导化合物的概念、先导化合物的概念图图2-1 新农药研究开发过程示意图新农药研究开发过程示意图精选课件 所谓所谓先导化合物先导化合物(Lead compound) ，是指通过生物，是指通过生物测定，从众多的化合物中发现和选定的具有某种农药活测定，从众多的化合物中发现和选定的具有某种农

3、药活性的新化合物，一般具有性的新化合物，一般具有新颖的化学结构新颖的化学结构，并，并有衍生化有衍生化和改变结构的发展潜力和改变结构的发展潜力，可以用作，可以用作起始研究模型起始研究模型，经过，经过结构优化结构优化，开发出新农药品种。，开发出新农药品种。申报注册申报注册 先导化合物又称为母体化合物先导化合物又称为母体化合物（mother compound）、）、原型化合物（原型化合物（prototype）、关键化合物（）、关键化合物（key compound）或线索化合物（或线索化合物（clue compound）。 精选课件1. .正确选定先导化合物能够提高开发成功率；正确选定先导化合物能够提

4、高开发成功率；2. .正确选定先导化合物能够节省研究开发的成本。正确选定先导化合物能够节省研究开发的成本。二二 、先导化合物在新药研究开发中的重要性、先导化合物在新药研究开发中的重要性精选课件第二节第二节 先导化合物发现的一般途径先导化合物发现的一般途径一一 、发现先导化合物的主要四种途径、发现先导化合物的主要四种途径非定向途径非定向途径 随机筛选随机筛选(合成合成) 先导化合物先导化合物 定向途径定向途径 天然活性物质模型天然活性物质模型 农药品种农药品种代谢、作用机理研究代谢、作用机理研究类同合成类同合成 生物合理设计生物合理设计先导优化先导优化 图图2-2 先导化合物的发现途径先导化合物

5、的发现途径 Random synthesisNatural bioactive product modelanalogue synthesisBiorational design精选课件二、二、 先导化合物的发现、选定和优化程序先导化合物的发现、选定和优化程序随机合成筛选随机合成筛选 类同合成类同合成 天然活性物质模型天然活性物质模型 生物合理设计生物合理设计 先导（母体）产生先导（母体）产生 一次先导化合物一次先导化合物 先导优化先导优化 最佳候选物最佳候选物 1 1 先导展开先导展开 二次先导化合物二次先导化合物 先导优化先导优化 最佳候选物最佳候选物 2 2 先导展开先导展开 n n次先

6、导化合物次先导化合物 先导优化先导优化最佳候选物最佳候选物 n n 应用开发应用开发 安全性评价安全性评价商品化新农药品种商品化新农药品种Random synthesisAnalogue synthesisNatural bioactive product modelBiorational design图图2-3 先导化合物产生、展开、优化程序先导化合物产生、展开、优化程序精选课件最初发现具有生物活性的母体化合物称为最初发现具有生物活性的母体化合物称为先导产生先导产生（lead discovery）, ,亦即第一次先导化合物。亦即第一次先导化合物。 经过系统的结构修饰，衍生一系列类似化合物的过

7、程称为经过系统的结构修饰，衍生一系列类似化合物的过程称为先导优化先导优化（lead optimization），由此可选出侯选化合物，），由此可选出侯选化合物，从而开发出新的品种。从而开发出新的品种。 反复进行多次的结构改变，产生更高层次的先导化合物，这个过程称反复进行多次的结构改变，产生更高层次的先导化合物，这个过程称为为先导展开先导展开（lead development）。）。 精选课件第三节第三节 随机合成筛选随机合成筛选 一、概述一、概述 随机合成随机合成(random sythesis)是发现先导化合物经常是发现先导化合物经常采用的采用的经典途径经典途径, ,发现的活性化合物完全是发

8、现的活性化合物完全是依靠机遇依靠机遇, ,化化合物活性和生化机制是不可预测合物活性和生化机制是不可预测, ,又称随机筛选又称随机筛选( (random screening) )。 如如噻嗪酮噻嗪酮(buprofezin)的开发的开发精选课件COOCH（CH3）2COOCH（CH3）2（稻瘟灵）SSRNCOSSCOORCOOR（六环二噻嗪酮）RNCOSNR2NR1（六环噻二嗪酮）NCOSNR2NR1（二次先导化合物）NCOSNCH（CH3）2NC（CH3）3（噻嗪酮）图图2-4 噻嗪酮的开发过程噻嗪酮的开发过程精选课件咪唑啉酮咪唑啉酮ALS抑制剂的研究开发抑制剂的研究开发 CCOONCONH2X

9、1 X=H2 X=ClCCOONClCONH23精选课件CCOOClO+CONH2H2NClCOOHCONHCONH2CCONNO+4CCONClClOCONH23图图2-5 邻苯二甲酰亚胺类化合物的合成路线邻苯二甲酰亚胺类化合物的合成路线精选课件CCONOCONH2NaOH二甲苯CCONN15O图图 2-6精选课件5CH3ONaCH3OHCOOCH3HNNO6CCONNO图图 2-7精选课件XA酸NNR1R2咪唑啉酮环W主链图图2-8 咪唑啉酮模式结构咪唑啉酮模式结构精选课件NCOOHNNHOCH3CH（CH3）2灭草喹（imazaquin）NCOOHNNHOCH3CH（CH3）2咪草烟（i

10、mazethapyr）NCOOHNNHOCH3CH（CH3）2CH3OCH2甲氧咪草烟（imazamox）图图 2-9精选课件二、随机合成筛选的分子设计思路二、随机合成筛选的分子设计思路2. .设计和合成各种新颖的杂环化学结构设计和合成各种新颖的杂环化学结构; ;3. .立体化学结构思路立体化学结构思路。 在随机合成中，分子设计思路的重点应当放在在随机合成中，分子设计思路的重点应当放在新颖化新颖化学结构学结构即新的分子骨架方面。设计的思路应着重考虑以下即新的分子骨架方面。设计的思路应着重考虑以下几个领域：几个领域：1. .在分子结构中引入过去农药分子中少见的元素，包括金在分子结构中引入过去农药

11、分子中少见的元素，包括金属和非金属元素属和非金属元素; ;精选课件三、随机合成筛选的特点三、随机合成筛选的特点1.1.总特征：非定向性和广泛性总特征：非定向性和广泛性2.2.优点：思路广阔，发现新颖化学结构及生物活性的机优点：思路广阔，发现新颖化学结构及生物活性的机会多，一旦成功则发挥潜力的余地大，有利于开辟新会多，一旦成功则发挥潜力的余地大，有利于开辟新的品种领域的品种领域。3.3.缺点：工作量大、投资多，相对成功率较低，尤其是缺点：工作量大、投资多，相对成功率较低，尤其是进入进入20世纪世纪80年代以来，靠随机合成筛选发现先导化年代以来，靠随机合成筛选发现先导化合物越来越困难合物越来越困难

12、。精选课件四、组合化学四、组合化学(combinational chemistry) 采用组合化学方法进行新药创制研究包括三个关采用组合化学方法进行新药创制研究包括三个关键步骤：化合物库的合成；生物活性筛选；活性化合键步骤：化合物库的合成；生物活性筛选；活性化合物结构鉴定物结构鉴定。 与传统的合成、筛选技术相比，组合化学技术具与传统的合成、筛选技术相比，组合化学技术具有下述特点：有下述特点：精选课件1. .组合化学技术打破了传统的合成化学观念，不再以单组合化学技术打破了传统的合成化学观念，不再以单个化合物为目标逐个地进行合成，而是个化合物为目标逐个地进行合成，而是采用相似的条件，采用相似的条件

13、，一次性同步合成千万个化合物，即合成一个化合物库一次性同步合成千万个化合物，即合成一个化合物库( (图图2-10);); 2. .与组合化学合成相配合的是与组合化学合成相配合的是高度集合、高效率的库群方高度集合、高效率的库群方式生物活性筛选式生物活性筛选，而不是对每一个化合物进行生物测定，而不是对每一个化合物进行生物测定( (图图2-11););3. .组合化学在分析鉴定产物分子结构方面也与传统入法不组合化学在分析鉴定产物分子结构方面也与传统入法不同，其特点是：同，其特点是：a.后分析后分析 b.少分析少分析 c.无分析无分析( (图图2-11) )。精选课件图图2-10 经典合成与组合化学比

14、较经典合成与组合化学比较经典合成A+BABA-BC组合化学A1A2Am+ BA1mBA1A2Am+B1B2BnA1mB1n精选课件图图2-11 组合库的合成、筛选和结构识别组合库的合成、筛选和结构识别A 库合成A1B120（A1亚库）A2B120（A2亚库）A10B120（A10亚库）（每个亚库20个产物，共计200个产物）B库合成A110B1（B1亚库）A110B2（B2亚库）A120B20（B20亚库）（每个亚库10个产物，共计200个产物）生测10份样品（每个亚库为1份）生测20份样品（每个亚库为1份）A8亚库活性最强A8B120B14亚库活性最强A120B14A8B14新的活性结构精选

15、课件第四节第四节 类同合成类同合成一、概述一、概述 类同合成亦称衍生物合成，可分为两个层次。其中低类同合成亦称衍生物合成，可分为两个层次。其中低层次的类同合成就是层次的类同合成就是“模仿分子模仿分子”（me too），高层次的，高层次的类同合成在分子设计上有两条主要途径，一是类同合成在分子设计上有两条主要途径，一是亚结构连接亚结构连接法法(Substructure link way)，二是利用，二是利用生物等排原理生物等排原理(Bioisosterism)来改变结构。来改变结构。 精选课件ClSO2NHCONHNNNCH3OCH3绿磺隆 （chlorsulfuron）SO2NHCONHNNNC

16、H3OCH3OCH2CH2Cl醚苯磺隆（triasulfuron）SO2NHCONHNNNCH3OCH3COOCH3甲磺隆（metsulfuronmethyl）SO2NHCONHNNNCH3OCH3COOCH3S噻磺隆（trifensulfuronmethyl）SO2NHCONHCOOCH3NNOCH3OCH3苄嘧磺隆 （bensulfuronmethyl）SO2NHCONHNNOCH3OCH3NNCH3COOC2H5吡嘧磺隆（pyrazosulfuronethyl）CH2SO2NHCONNNNCH3OCH3COOCH3CH3苯磺隆（tribenuronmethyl）SO2NHCONNNOCH

17、F2COOCH3HOCHF2氟嘧磺隆（primsulfuronmethyl）SO2NHCONHNNOCH3OCH3NCON（CH3）2烟嘧磺隆（nicosulfuron）图图2-12 磺酰脲类除草剂的类同合成磺酰脲类除草剂的类同合成 精选课件ClClCOOC3H7CH2NNN丙环唑（propiconazole）CCH2NNNFOH粉唑醇（Flutriafol）CH2NNNFSiCH3F氟硅唑（Flusilazole）图图2-13 三唑类杀菌剂的类同合成三唑类杀菌剂的类同合成精选课件CH3NHCO西维因CH3NHCOCH3速灭威CH3NHCOOCH3CH3克百威CH3NHCOCH（CH3）2异丙

18、威OOOO图图2-14 氨基甲酸酯类杀虫剂氨基甲酸酯类杀虫剂精选课件二、亚结构拼接法二、亚结构拼接法（Substructure link way ）图图2-15 苯甲酰基脲类杀虫剂苯甲酰基脲类杀虫剂CNClCl敌草氰（CH3）2NCONHClCl敌草隆CONHClClClClCNHO除虫脲DU-19111ClCONHCNHOCl灭幼脲（chlorbenzuron）FFCNHCNHOOClClOCF2CHF2氟铃脲（hexafluron）FFCNHCNHOOCl除虫脲（diflubenzuron）FFCNHCNHOOFOClCF3氟虫脲（flufenoxuron）FFCNHCNHOOOClCF3

19、ClCl氟啶脲（chlorfluazuron）(diuron）（dichoobenil）精选课件 亚结构拼接法亚结构拼接法是将两种或更多的已知活性结构片断进是将两种或更多的已知活性结构片断进行多种方法的连接，以产生新的先导化合物，目的是将作行多种方法的连接，以产生新的先导化合物，目的是将作用方式相同或不同的两种分子的活性部分连接在一起，以用方式相同或不同的两种分子的活性部分连接在一起，以增强或产生新的药效，或者提高其选择性作用。增强或产生新的药效，或者提高其选择性作用。 拼接合成的新的生物活性分子也称为挛药（拼接合成的新的生物活性分子也称为挛药（twin pesticide）。精选课件OCH2

20、CO2RClCl2，4- D苯氧羧酸类除草剂O二苯醚类除草剂基本结构ArOOCHCOORCH3（Ar=取代苯基或杂环基） 芳氧苯氧丙酸酯类除草剂图图2-16 芳氧苯氧丙酸类除草剂芳氧苯氧丙酸类除草剂ClClOCH2CO2H2，4-D（1942年）NOCH2CO2HClClClDowco233（1973）ClClOOCHCO2CH3CH3禾草灵（diclofop-methyl） （1974）NClOOCHCO2CH3CH3F3C盖草能（haloxyfop-methyl） （1981）NClOOCH2CO2CH3ClSL-501NOOCHCO2C4H9CF3CH3吡氟禾草灵（fluazifop-b

21、utyl）NOOOCHCO2C2H5CH3f唑禾草灵（fenoxiaprop-ethyl） （1982）NOOCHCO2C2H5CH3N喹禾灵（quinofop-ethyl） （1983）精选课件三、生物（电子）等排体三、生物（电子）等排体 1.1.概念的提出（演化发展过程）：概念的提出（演化发展过程）： “生物电子等排生物电子等排”（Bioisosterism）是由）是由Langmuir提出的提出的“电子等排性电子等排性”（Isosterism）发展和延伸而来。）发展和延伸而来。 1919年，年，Langmuir提出提出“电子等排体电子等排体”（Isostere）的概念，即的概念，即凡是具有

22、相同数目的凡是具有相同数目的原子原子和相同数目和相同数目电子电子，并且并且电子排列状况也相同电子排列状况也相同的分子、原子或基团（离子）的分子、原子或基团（离子）称为称为电子等排体电子等排体。如：如：O2-、F-和和Ne，N2和和CO，N2O和和CO2，N3-和和NCO-等。等。 精选课件 Hinsberg于于1916年提出年提出“环等价部分环等价部分”（Ring equivalents）概念，即当芳香环的等价部分相互替代，不）概念，即当芳香环的等价部分相互替代，不会显著地改变理化性质，如会显著地改变理化性质，如-S-与与-CH=CH-，-N=与与-CH=为为两对环等价部分。此后，两对环等价部

23、分。此后，Hckel将将Hinsberg的等价概念推的等价概念推广到其他有机和无机物，认为广到其他有机和无机物，认为CH3-、CH2=和和CH分别与分别与F、O、N相当而可以相互替代。相当而可以相互替代。精选课件表表2-1 Grimm的氢化物取代规律的氢化物取代规律（Hydride displacement law） CNOFNeNaCHNHOHFH-CH2NH2OH2FH2+CH3NH3OH3+CH4NH4+氢化物取代规律（氢化物取代规律（Hydride displacement law）具有相同价）具有相同价电子数但不同原子数的基团的理化相似性。电子数但不同原子数的基团的理化相似性。 精选

24、课件 1932年年Erlenmeyer将电子等排体的概念进一步扩大：将电子等排体的概念进一步扩大：凡原子、离子和分子的外围电子数目相等者均为电子等排凡原子、离子和分子的外围电子数目相等者均为电子等排体体（表（表2-2）；并首次将电子等排概念与生物活性联系起来，）；并首次将电子等排概念与生物活性联系起来，用其解释电子等排体生物活性的相似性。用其解释电子等排体生物活性的相似性。精选课件 表表2-2 基于外围电子数目的电子等排体基于外围电子数目的电子等排体外围电子数目外围电子数目45678N+P+S+As+Sb+PAsSbSSeTePHClBrISHPH2ClHBrHIHSH2PH3精选课件 195

25、1年年 Friedman将将“生物等排体生物等排体”定义为：定义为：符合符合最广大的电子等排定义，并具有相似生物活性的化合物最广大的电子等排定义，并具有相似生物活性的化合物。 1974年年Hansch提出了新的生物等排定义：提出了新的生物等排定义：在同一标在同一标准的实验系统中能引起相似的生化或药理作用的基团准的实验系统中能引起相似的生化或药理作用的基团（立体性、电性、疏水性等一些重要性质也相似）均是（立体性、电性、疏水性等一些重要性质也相似）均是生物等排体。生物等排体。精选课件CHOHCH2NHMeHOCHOHCH2NHMeCH3SO2NH12化合物 1和 2的结构精选课件 1979年年Th

26、ornber将将“生物电子等排生物电子等排体体”( (bioisostere)定义为：定义为：具有相似理化性质且由其具有相似理化性质且由其产生广泛的相似生物活性的分子或基团。产生广泛的相似生物活性的分子或基团。 2. .生物电子等排体的分类生物电子等排体的分类 生物电子等排体可分为经典等排体和非经典等排体。生物电子等排体可分为经典等排体和非经典等排体。Grimm的氢化物取代规律和的氢化物取代规律和Erlenmeyer所定义的电子所定义的电子等排体被认为是经典的电子等排体，分为一价、二价、等排体被认为是经典的电子等排体，分为一价、二价、三价、四价和环内等价五大类（表三价、四价和环内等价五大类（表

27、2-3）。）。精选课件表表2-3 2-3 经典的电子等排体经典的电子等排体类型类型等排体等排体一价一价二价二价三价三价四价四价环内等价物环内等价物-X（X为卤素为卤素），-OH，-NH2，-CH3，-SH，-PH2-O-，-S-，-Se-，-CH2-，-NH-，-CO2R，-COSR，-CONHR，-COCH2R-CH=，-N=，-P=，-As=C，Si，N+，P+-CH=CH-，-S-，-O-，-NH-，-CH-，-N=精选课件 非经典等排体主要为非经典等排体主要为Hansch所定义的所定义的等疏水性、等疏水性、等电性或等立体性等电性或等立体性并具有相似生物活性的生物等排体，并具有相似生物活

28、性的生物等排体，因此，非经典的电子等排体包括的范围非常广泛（表因此，非经典的电子等排体包括的范围非常广泛（表2-4）。）。精选课件 表表2-4 非经典的电子等排体非经典的电子等排体卤素卤素 F Cl Br I CF3 CN SCN N（CN）2 C（CN）3 羟基羟基 OH NHCOR NHSO2R CH2OH NHCONH2 NHCN CH（CN）2 醚醚 -O- -S（O）n- =N-CN =N-COR =N（CN）2 硫脲硫脲亚胺亚胺-N= -C（CN）= 共轭共轭双键双键 -（CH=CH）n- 羧酸羧酸基团基团 CO2H SO2NHR SO3H PO（OH）OEt PO（OH）NH2 CONHCN NH NHSNH NHCHNO2NH NHNCNNH NHNNO2NH NHCHCOCF3精选课件 3. .经