GMP申报资料模板

1、药品GMP认证申请资料1 企业的总体情况1.1 企业信息企业名称：XXXXXX 注册地址：XXX 企业生产地址： 邮政编码：130012联系人： XXX联系电话： XXX传真：XXXXXX1.2 企业的药品生产情况u 本公司获得食品药品监督管理部门批准的生产活动情况：我公司为疫苗生产企业；生产范围为XXX和XXX，二者均为注射用冻干制剂。常年生产的品种为XXX，该疫苗每年出口韩国和印度。现XXX、XXX生产车间已于2009年12月13日通过GMP认证现场检查；2010年2月9日获国家食品监督管理局药品GMP证书；本次我公司按药品生产质量管理规范（2010年修订）申报XXX和XXXGMP认证。无

2、进口分包装药品。u 药品生产许可证和企业法人营业执照复印件见附件1u 截止2012年9月，我公司已获得批准文号的所有品种见下表：43 / 43文档可自由编辑打印本公司已获得批准文号的所有品种序号剂型药品名称规格标准编号药品批准文号生产状况产量（瓶）2010年2011年2012年123u 本公司无生产高毒性、性激素类药物等高活性、高致敏性物料的操作。1.3 本次药品GMP认证申请的范围u 本次申请药品GMP认证的生产线，生产剂型、品种见下表：序号剂型及生产线药品名称规格质量标准药品批准文号123注册批件的复印件见附件2。u 最近一次（食品）药品监督管理部门对该生产线的检查情况：本次申请认证为XX

3、X和XXX的第二次认证，上次认证时间为2009年12月11日-13日。2009年12月11日至2009年12月13日，国家食品药品监督管理局组织相关专家对我公司进行全面检查，检查结果为无严重缺陷项，一般缺陷项6项，顺利通过GMP认证现场检查。针对GMP现场检查的缺陷项目，公司及时组织相关部门进行整改，在2009年12月18日向国家食品药品监督管理局提交整改报告，整改报告如下：序号缺陷项目整改措施是否整改到位12340561.4 上次药品GMP认证以来的主要变更情况本公司于2010年2月取得XXX、XXX认证GMP证书，药品GMP认证以来的主要变更情况见下表：（1）关键人员变更情况上次认证检查关

4、键人员本次认证检查关键人员2009年12月2012年9月企业负责人企业负责人质量负责人质量负责人生产负责人生产负责人质量保证部经理质量保证部经理质量检验室经理生产技术部经理生产技术部经理（2）品种变化情况自上次认证后生产品种无变化（3）设备设施变更情况序号变更前区域、房间变更后区域、房间区域名称位置环境条件原用途区域名称位置环境条件新用途执行日期1.2.3.4.以上变更均已上报吉林省食品药品监督管理局备案。2. 企业的质量管理体系2.1本公司质量管理体系的描述质量管理体系的相关管理责任：（1）企业负责人职责Ø 公司总经理是药品质量的主要责任人，全面负责公司的生产、质量、经营、安全、等

5、全面的日常管理。负责拟定公司质量方针、目标、规划，主持质量体系评审，参加年终质量分析会。Ø 认真贯彻落实药品管理法和GMP，负责药品监管相关法规的宣贯及组织实施，保证每批已放行产品的生产、检验均符合相关法规、药品注册批准或规定的要求和质量标准。Ø 组织建立公司组织机构，为实现确保企业质量目标提供人员、场所、资金和其他必要的资源支持。Ø 负责合理计划、组织和协调，保证质量部门独立履行质量管理职责。Ø 负责组织建立和完善本企业药品生产的质量管理体系，并对该体系进行监控，确保其有效运作。Ø 负责每批成品放行的批准。Ø 负责质量管理文件、工艺

6、验证和关键工艺参数、物料及成品内控质量标准的批准。Ø 负责不合格品、产品召回处理和批准。Ø 负责关键物料供应商、关键生产设备供应商的批准。Ø 负责对生产中的质量问题进行处理，对产品质量提出改进意见。Ø 负责组织产品质量分析活动，通过分析找出产品质量存在的问题及原因，落实整改规划并监督实施。Ø 确保质量控制和质量保证人员都已经过必要的上岗前培训和继续培训，并根据实际需要调整培训内容。（3）生产负责人职责Ø 全面负责公司的生产、设备、公用系统的管理，贯彻执行GMP。Ø 确保药品按书面的工艺规程生产、包装、贮存，保证药品质量。&#

7、216; 批准并确保执行与生产操作、设备操作相关的各种操作规程并确保厂房和设备的维护保养，以保持其良好的运行状态。Ø 确保所辖的各种必要的验证工作按要求及时完成。Ø 负责监督监控影响产品质量的各种因素，积极采取措施加以控制。Ø 确保批生产记录、批包装记录和相关记录完整，填写完成的批生产记录和批包装记录经过指定的人员审核后递交质量保证部审核。Ø 负责确保所辖人员都已经过必要的上岗前培训和继续培训，并根据实际需要调整培训安排。Ø 负责监督部门人员经过年度培训计划和岗位培训合格。Ø 负责与质量管理部门共同确定库房、车间物料和产品的贮存条件，

8、并确保按规定条件贮存。Ø 监督厂区及生产区环境符合要求。（4）质量受权人职责Ø 贯彻执行药品管理的法律、法规，组织和规范企业药品生产质量管理工作。Ø 组织建立和完善公司药品生产的质量管理体系，并对该体系进行监控，确保其有效运作。Ø 对下列质量管理活动负责，行使决定权：成品放行的批准；质量管理文件的批准；工艺验证和关键工艺参数的批准；物料及成品内控质量标准的批准；不合格品处理的批准。参与对产品质量有关键影响的下列活动，行使否决权：关键物料供应商的选取；关键生产设备的选取；生产、质量、物料、设备和工程等部门的关键岗位人员的选用；产品召回方案的审定；其他对产品

9、质量有关键影响的活动。Ø 成品放行前，受权人应确保产品符合以下要求：该批产品已取得药品生产批准文号或有关生产批件，并与药品生产许可证生产范围、药品GMP认证范围相一致；生产和质量控制文件齐全；按有关规定完成了各类验证；按规定进行了质量审计、自检或现场检查；生产过程符合药品GMP要求和药品注册生产工艺处方要求；所有必要的检查和检验均已进行，生产条件受控，有关生产记录完整；在产品放行之前，所有变更或偏差均按程序进行了处理；其它可能影响产品质量的因素均在受控范围内；Ø 在药品生产质量管理活动中，受权人应主动与食品药品监督管理部门进行沟通和协调，具体为：a) 在企业接受药品GMP认

10、证或药品GMP跟踪检查的现场检查期间，受权人应作为企业的陪同人员，协助检查组开展检查；在现场检查结束，督促企业将缺陷项目的整改情况上报食品药品监督管理部门；b) 对于企业在药品生产和质量管理活动中存在的主要问题或发生的重大事项，应随时向食品药品监督管理部门反映；c) 督促企业有关部门履行药品不良反应的监测和报告的职责；d) 其他应与食品药品监督管理部门进行沟通和协调的情形。（5）质量保证部职能Ø 负责质量保证部组织架构的设立，建立部门的组织机构图。Ø 负责GMP体系建设与维护，包括：提供管理资源、划分质量职责、质量目标分解、建立质量体系（手册）、质量改进、组织质量体系评审。

11、Ø 负责监督HVAC、PW、WFI、CA系统日常使用、维修、维护保养。Ø 负责监督饮用水、纯化水、注射用水的管理。Ø 负责供应商审计及出具供应商审计报告，建立供应商清单及档案；签订物料与产品的质量协议。Ø 负责审核设备的风险评估。Ø 负责物料与产品监督，包括：物料发放、退库，物料的报废、销毁，特殊物料、物资管理，产品入库与产品发运，产品发运中的冷链管理，库房定置管理、标示管理、卫生管理。Ø 文件管理：负责组织公司文件的策划，分发，收回、销毁，档案管理，本部门GMP文件的起草和修订、审核、执行，并收集整理本部门在GMP实施工作的各种记录

12、，定期移交归档。Ø 负责按照制定的规程正确使用设备，做好设备的清洁和日常维护保养工作，确保设备在确认的参数范围内使用，并建立设备运行记录、档案。Ø 负责监督设备故障维修与预防性维护、改造与报废，监督设备的校准。Ø 负责退回产品管理，包括：监督退货接收、保管、退货鉴定，负责组织退回产品的质量调查、评估并出具处理意见。Ø 负责监督厂房使用、厂区与生产区卫生清洁，审核厂房维护保养计划及监督Ø 负责根据集团公司不良反应处理工作的安排Ø 负责参加药品不良反应/事件的现场调查和处理工作。负责对收集的信息及药品不良反应/事件进行分析，并提出意见。负

13、责将本公司生产药品不良反应/事件信息上报集团公司、药品监督管理部门。Ø 负责监督生产管理，包括：监督外来人员的管理，监督车间物料、中间产品管理，监督物料平衡，审核批记录审核批号管理。Ø 负责验证管理：负责验证主计划的及验证方案起草，验证方案审核以及验证方案的整理，验证档案管理；负责监督验证实施、监督验证数据归档、整理。Ø 负责质量保证部人员培训及考核，包括：提出培训需求、审核年度计划、培训实施以及培训考核。质量管理体系的要素：总经理管理职责质量管理要素产品安全质量记录统计方法的应用产品设计和研发验证活动生产控制实验室控制人员培训物料管理环境监控偏差管理纠正预防措施

14、投诉与不良反应回顾分析变更控制仪器设备控制文件控制（1）质量管理要素结构图（2）质量管理体系描述Ø 公司的质量活动覆盖了从药品的设计、研发阶段到产品的生产、储存、发运全过程。Ø 建立了验证体系对所有影响产品质量的设施、设备、仪器、分析方法、清洁方法、生产工艺等因素进行验证，以证明其达到预期的标准。本公司验证情况见附件6。Ø 建立了各类生产管理程序，对生产相关的各个环节进行程序化管理，使各类生产活动处于受控状态。Ø 建立了各类实验室管理程序，对取样、检验等各个环节进行程序化管理，确保检验数据的准确可靠。Ø 建立了培训管理程序，对所有与生产、质量活

15、动相关的员工进行相应的培训，确保员工胜任各自的岗位并不断提升工作技能。Ø 建立了厂房设施、设备、仪器的预防性维修、故障维修、计量器具的校验等程序，将所有的设施、设备、仪器维持在良好的状态，为生产、质量活动提供必要的保障。Ø 建立了从供应商选择到物料采购、物料验收、储存、发放、退回、销毁的全过程控制程序，有效防止物料的差错、污染和交叉污染。Ø 建立了对生产、质量活动有重要影响的环境因素如空调系统、水系统等的监控程序，并按程序对其进行定期监控，确保生产、质量活动的辅助公用系统处于良好的状态。Ø 建立了文件、记录相关的管理程序，对公司所有的与生产、质量相关的文

16、件进行控制，确保所有的生产、质量活动均被及时、真实地记录，并且这些文件、记录得到妥善的保存。Ø 建立了偏差、变更和纠正预防措施管理程序，对生产、质量活动中发现的各类与预期标准不符的事件和对现有状态进行有目的的改变进行控制，确保生产、质量管理体系处于受控的状态。Ø 按照GMP法规的要求并结合企业的实际情况建立了投诉、不良反应及召回的管理程序，使各种危害一旦发生可以得到及时控制，最大限度地保障患者的用药安全，同时促进公司质量管理水平的提升。Ø 建立了定期回顾、分析的程序，对产品质量、公用系统、关键生产设备、偏差事件等进行定期的回顾分析，及时发现可能存在的不良趋势，并制

17、定相应的措施，实现对质量体系的持续的改进。2.2 成品放行程序u 放行程序的总体描述以及负责放行人员的基本情况（资历等）。成品放行严格按照成品放行管理程序执行，QA完成生产过程、检验过程，仓储过程、批档案（批生产记录、批包装记录和批检验记录等）的审核，审核过程中如发现偏差时，按偏差处理管理程序进行调查。审核无误后将批档案交受权人签发。受权人审核后在放行审核单上签署是否准予放行结论。质量受权人简历见附件3。2.3 供应商管理及委托生产、委托检验的情况u 供应商管理的要求以及在评估、考核中使用到的质量风险管理方法公司为了确保物料的来源和质量可靠性，保证药品生产质量，建立了供应商选择与审计、供应商管

18、理文件。文件明确规定了物料供应商的资质要求、选择原则、审计管理，按照质量风险管理原则，根据物料对产品质量影响风险程度，分为1、2、3三级物料供应商，把原辅料、内包装材料供应商作为1级供应商，外包装材料供应商作为2级供应商，非印字外包材供应商作为3级供应商。对1、2级物料供应商进行质量体系审计，主要物料供应商进行现场质量审计，公司物料供应商经过具有资质经验的人员选择审计合格后，报质保部经理批准，作为合格供应商。对供应商实行定期审计、过程监督，并建立每个供应商档案，保持供应商相对稳定，对其供应的物料质量每年进行质量回顾，以评价供应商供应资格，对供应商供应物料质量问题进行及时处理、反馈和必要的现场审

19、计，淘汰不合格供应商，确保供应质量稳定可靠。u 公司无委托生产。u 委托检验情况：我公司质量检验室根据检验需要已购置多台检验设备，但对于使用频次较少、价格昂贵的检验设备，我公司委托吉林省药学会（吉林省药品检验所）检验，并与其签订委托检验合同；委托检验的项目为红外光谱检测，主要为生产使用的原辅料精氨酸、尿素、葡萄糖、蔗糖、L-谷氨酰胺、谷氨酸钠检验项下的鉴别试验项。2.4 企业的质量风险管理措施u 本公司的质量风险管理方针从药品研发、厂房设计、质量管理体系建设和生产全过程控制考虑GMP和产品特性要求，在整个产品生命周期中通过前瞻或回顾风险管理，确保能持续稳定地生产出符合预定用途、批准工艺和质量标

20、准要求的药品。 u 质量风险管理活动的范围和重点，以及在质量风险管理体系下进行风险识别、评价、控制、沟通和审核的过程。为规范药品生命周期中质量风险的评估、控制与审核操作行为，降低产品的质量风险，公司建立了完善的质量风险管理制度，应用于文件系统、培训、验证、自检、产品质量回顾、变更控制、厂房设施设备和公用系统、物料管理、生产、中间控制、实验室控制和稳定性研究、包装设计等，并结合科学知识与经验对风险管理事件的结果进行定期回顾。本公司建立有质量风险管理工作小组，成员包括风险管理涉及的相关部门的负责人和专业人员以及公司领导，必要时外请相关领域的专家（ 例如：研发、工程、生产、销售、注册和临床方面等）。

21、由启动质量风险评估事件的部门负责人和QA负责人决定小组成员，决策者为主管质量负责人，风险评估的报告反馈给相关部门和人员，涉及重大事项，报告公司总经理。2.5 年度产品质量回顾分析u 本公司年度产品质量回顾分析的情况以及考察的重点公司建立了产品质量回顾管理规程，对2012年生产的XXX和XXX进行了产品年度回顾，分别从物料供应、生产过程、工艺参数、设施设备系统状态、质量检验结果、稳定性考察、偏差与变更影响、投诉、召回、不良反应等生产全过程的产品质量回顾分析，重点是分析物料供应质量、生产工艺执行、产品质量标准符合性、稳定性和偏差变更及纠正预防措施的保证控制，并从产品质量趋势分析和风险评估方面为产品

22、工艺、质量的持续稳定性保持和改进提供依据。2012年XXX生产工艺均按照注册批准工艺和经验证的工艺参数执行，工艺稳定，设施设备运行正常，稳定性结果无异常，与产品相关的偏差和变更均严格按规定处理，相应处理措施跟踪落实。2012年收到不良反应2例，无产品质量投诉和产品召回。3 人员3.1 质量保证、生产和质量控制的组织机构图（包括高层管理者），以及质量保证、生产和质量控制部门各自的组织机构图。质量保证、生产和质量检验室的组织机构图如下：u 公司组织机构图u 质量保证部组织机构图u 质量检验室组织机构图：u 生产技术部组织机构图如下：u 疫苗一室组织机构图uuu 分包装室组织机构图u 物资供应部3.

23、2 企业关键人员及从事质量保证、生产、质量控制主要技术人员的数量及资历：详见附件33.3 质量保证、生产、质量控制、贮存和发运等部门的员工数序号部 门员工数量（人）123454 厂房、设施和设备4.1 厂房u 建筑物的建成和使用时间、类型（包括结构以及内外表面的材质等）、场地的面积生产厂区四周设有绿化带，占地面积23732 m2，一期建筑面积17728.18m2，竣工时间为2009年6月。疫苗生产大楼等建筑物结构类型均为混凝土框架结构，外围墙装饰为铝塑板，洁净区域采用彩钢板装修，疫苗生产大楼生产厂房建筑面积为11644.15m2，其中净化面积3915.5，地面材质为法国进口聚氯乙烯（PVC)，

24、平整、光滑，易清洗、耐酸碱、不起尘，不易脱落， 不对生产造成污染；疫苗生产大楼共4层，其中第一层为分装车间，第二层为外观检查及包装车间，第三层为麻疹疫苗生产车间及水痘疫苗生产二车间，第四层为水痘疫苗生产车间；2010年2月取得XXX、XXXGMP认证证书。其他建筑物面积：库房建筑面积2626.18m2，污水站建筑面积574.53m2，水泵房建筑面积294.12m2，动力站建筑面积1926.51m2，锅炉房建筑面积590.4m2。质量检验室面积1564 m2；共分两层一层主要做为理化分析、原辅材料检测、洗刷、干燥、麻疹疫苗及水痘疫苗检测、水分检测、小牛血清残存量检测等使用；二层主要为洁净区，设有

25、两套空调净化系统，一套为阳性菌及微生物限度检测使用，另外一套为无菌试验、支原体检查、水痘疫苗、麻疹疫苗滴度检查鉴别试验及外源因子检测等，二层的洁净级别分别设为D级、C级及A/C级。实验动物房，框架构造，平层，建筑面积达490 m2，按实验动物设施建筑技术规范GB50447-2008要求设计建设，其中包括空调机房、保暖设施、洁净区、灭菌系统等设备、设施。u 厂区总平面布局图、生产区域的平面布局图和流向图：详见附件4。u 申请认证范围所有生产线的布局情况：本次申请认证范围为注射用冻干制剂，包括水痘疫苗生产车间、水痘疫苗生产二车间、麻疹疫苗生产车间、分装车间（分装I区和分装II区）、灯检、包装及库房

26、等区域。水痘疫苗生产车间生产区面积为1585 m2，2007年参照新版GMP修订稿要求设计，2012年停产期间对局部进行改造，如：经验证后将恒温室房间洁净级别由D级提高到C级，增加回更。工艺布局基本合理，人流物流分开；该生产区域由两个生产区域组成，即细胞制备、液体配制区和疫苗原液生产区。细胞制备区D级洁净区设有清洗间、干燥间、准备间、灭菌间、洁具间、洗衣间、称量间、配液间、大罐配液间、消毒液配制间等。C级洁净区设有液体接收间、37恒温室、细胞制备间等。疫苗原液生产区D级洁净区设有清洗间、干燥间、准备间、灭菌间、洁具间、洗衣间、冰箱间等。C级洁净区设有37恒温室、35恒温室、毒种制备间、原液制备

27、间等。半成品合并间为A/B级洁净区。水痘疫苗生产二车间建筑面积840 m2，2007年参照新版GMP修订稿要求设计，2012年停产期间对局部进行改造，如：经验证后将恒温室房间洁净级别由D级提高到C级，增加回更，工艺布局基本合理，人流物流分开；生产区由两个区域组成，即细胞制备、液体配制区和疫苗原液生产区。细胞制备区D级洁净区设有清洗间、干燥间、准备间、灭菌间、洁具间、洗衣间、称量间、配液间、大罐配液间、消毒剂配制间等。C级洁净区设有37恒温室、接收间、细胞制备间等。C级洁净区设有毒种制备间、原液制备间、37恒温室、35恒温室等。半成品合并间为A/B级洁净区.麻疹疫苗生产车间生产区域面积为616m

28、2。2007年参照新版GMP修订稿要求设计，2012年停产期间对局部进行改造，如：经验证后将恒温室房间洁净级别由D级提高到C级，增加回更，工艺布局基本合理，人流物流分开；麻疹疫苗生产车间D级洁净区有洗蛋间、清洗间、干燥间、准备间、灭菌间、洁具间、洗衣间、配液间、称量间、配液罐间、28库等；C级洁净区有灭后间、接收间、33恒温室、毒种制备间、原液制备间等；A/B级洁净区为半成品合并间。分装车间设有两个完全独立的分装车间（分装区、分装区），分装区主要用于水痘疫苗及水痘疫苗稀释用灭菌注射用水分装；分装区主要用于麻疹疫苗的分装，两个生产车间的面积分别为：500 m2 和862m2；2007年参照新版G

29、MP修订稿要求设计，工艺布局基本合理，人流物流分开；D级洁净区分别设有：清洗间、洗瓶间、洗衣间、灭后间、消毒液配制间、洁具间；各自C级洁净区分别设有：清洗间、洗衣间、整衣间、干燥间、灭菌间、配液间、洁具间、消毒液接收间；各自A/B级洁净区分别设有：灭后间、灌装间；轧盖在A/C级洁净区内进行操作；灭后物品在密闭呼吸袋进行转运；各自非控制区设有：洗衣间、理瓶间、外检间、28库、接收间、冻干机房及控制间。分装区安装一条德国进口博世洗瓶、灭菌、灌装半加塞或全加塞联动线。分装区安装长沙楚天国产洗瓶、灭菌、灌装半加塞或全加塞联动线； 外检和包装区域使用面积为1486 m2， 设有28库、灯检间、贴标间、打

30、印间、包装间、不合格品存放间。u 仓库、贮存区域以及特殊贮存条件库房设置有原辅料、包材库、标签说明书库、低值易耗品库、阴凉库、成品库，3号成品库内设有不合格区，退货区及成品留样区，成品留样区由QA、QC共同管理，其面积与现有生产规模相适应。仓库有防虫灯、粘鼠板等防护设施；货位整齐，库房内采光照明均符合要求，并有通风设施。物料按品种、批次码放，并有明显状态标识；货位之间、货位与墙壁之间按规定保持距离，保证物料0不污染、不混淆。4.1.1 空调净化系统u 空调净化系统的工作原理、设计标准和运行情况空调净化系统工作原理：根据洁净区环境控制要求设定运行参数，新风经初效过滤器过滤与回风在空调处理室混合后

31、，依次经过表冷器、加热器和加湿器，对空气进行降温（或升温）、除湿（或加湿）处理，再由风机加压经中效过滤器和送风管，通过装于房间顶部的高效过滤器送入各室，洁净区内空气一部分通过回风管道回至空调处理机，另一部分空气通过排风管道经中（高）效过滤器过滤后排至室外，各室的送、回、排风均有风阀调节至设计风量。疫苗生产大楼共有50套净化空调系统，仓储楼有1套净化空调系统保证QC取样洁净级别与生产一致。各系统服务的洁净区房间洁净等级按D级、C级、A/B级设计，不同洁净级别压差大于10 Pa，关键操作区域及污染较大区域分别采用压差梯度进行控制，D级洁净室的换气次数约为18次/小时以上，C级洁净室的大部分房间换气

32、次数约为28次/小时以上，洁净区（除特殊房间）各房间温度控制在1826，湿度控制在45%65%。每套空调净化系统操作均可在空调机房现场控制和在动力站空调制冷机房空调值班室进行远程控制，系统数据存储在空调值班室计算机上。51套空调净化系统经验证证明符合设计标准，系统性能满足正常生产及产品特性需求。净化空调系统主要参数如下表：序号设备编号设备型号服务区域设备参数安装地点12345678910111213141516171819202122232425疫苗生产大楼二层南面机房26疫苗生产大楼楼二层南面机房272829303132333435363738394041424344454647484950

33、51空调净化系统运行情况良好，经验证证明符合设计标准，系统性能满足正常生产及产品特性需求。4.1.2 水系统u 水系统的工作原理、设计标准和运行情况。我公司水系统包括纯化水系统、注射用水系统。纯化水系统设计标准：制备系统的产水能力不低于10T/h，产水质量符合中国药典现行版标准。纯化水原水为XXX市城市管网供水，纯化水系统包括预处理系统、纯化系统、分配循环系统和控制系统。预处理系统包括多介质过滤器、活性炭过滤器，主要去除原水中的悬浮物、颗粒性物体、氯气、有机物等杂质，使原水水质达到纯化系统进水要求。纯化系统包括二级反渗透（RO）及EDI系统，主要去除原水中的颗粒和悬浮物质、溶解性化学物质（无机

34、物质、有机物质和溶解性气体），控制纯化水中的微生物水平，使纯化水符合中国药典现行版标准。分配循环系统用于维持系统循环和为用水点提供用水。控制系统主体采用PLC控制，通过在线的电导率仪、温度传感器、流量计等仪表，实现对纯化水的温度、电导率、流量等指标进行在线监控、数据采集、数据保存和报警处理等功能。功能概括为:PLC+触摸屏+微机全自动控制，具备启动、停止、反洗、巴氏灭菌等自动操作程序。设有静态和动态运行状态画面（带有手动操作功能）。纯化水制备系统工艺流程：进水气动阀-原水箱-原水泵（反洗泵）-石英砂过滤器-活性炭过滤器-精密过滤器-一级高压泵-一级反渗透系统(RO系统)-淡水箱-淡水泵-二级高

35、压泵-二级反渗透系统(RO系统)- 淡水箱-EDI水泵-EDI模块-三个高纯水箱；纯化水制备系统消毒采用巴氏消毒灭菌工艺。分配系统由五套系统和三台纯化水储罐组成；1号罐和2号罐分别用于水痘疫苗和麻疹疫苗的生产，3号罐为蒸馏水机和纯蒸汽提供原料水；分配循环系统灭菌消毒采用臭氧和紫外线方法。整个系统中RO膜后的管道材质均为316L，阀门为隔膜阀。循环系统日常运行时，控制管道回水流速达1.5m/s以上。纯化水系统经验证证明符合设计标准和GMP要求，运行情况正常，系统性能满足正常生产需求。注射用水系统设计标准：制备系统的蒸馏水产量5000L/h，产水质量符合中国药典标准。注射用水系统原水为纯化水，系统

36、包括注射用水制备系统、分配循环系统和控制系统。注射用水制备采用蒸汽加热、六效设计、螺旋板分离方式制备蒸馏水工艺，换热器采用双管板结构。纯化水进入过渡水箱，经增压泵增压和换热器预热，然后再分别经过六效蒸馏塔预热器，在蒸馏塔内蒸馏取得纯蒸汽冷凝液并在冷凝器内冷却得到注射用水。蒸馏水机产生的注射用水进入二个6m³的注射用水储罐，经卫生级的循环泵进入循环管路，输送至各使用点。注射用水分配循环系统上设有在线TOC检测仪、温度仪表，实现对TOC、温度指标进行在线监控。控制系统主体采用PLC控制，完成对注射用水系统的自动运行控制、数据采集、数据保存和报警处理等功能，功能概括为：PLC+触摸屏+微机

37、全自动控制，各效均安装视镜，设备上装有测量、记录和自动控制电导率的仪器，当电导率超过设定值时可自动转向排水，在开始运行阶段，水机自动进入灭菌程序，当开机初始蒸馏水温度低，电导率高时，蒸馏水自动排掉，相应的阀门由电导率仪、温度仪控制。分配系统由五套系统和二台6 m3注射用水储罐组成，其中注射用水1号罐设有三个分配系统供给水痘疫苗生产，2号罐有两个分配系统供给麻疹疫苗生产，储罐带有蒸汽加热夹层和保温夹层，另外储罐上各路注射用水回水管路还加装有列管式电加热器（316L），共同保证各路系统回水温度满足75以上保温循环要求。管道回水设计流速达1.5m/s以上，系统采用121以上纯蒸汽消毒。注射用水系统经

38、过验证，证明符合设计标准和GMP要求，运行情况正常，系统性能满足正常生产需求。纯蒸汽系统采用产量为1.2 T/h纯蒸汽发生器，经316L不锈钢管道输送至使用点。每个使用点均安装有不锈钢球阀和疏水器。纯蒸汽系统经过验证，证明符合设计标准和GMP要求，运行情况正常，系统性能满足正常生产需求。纯化水、注射用水系统见附件5。4.1.3 其他公用设施u 压缩空气与真空系统 压缩空气系统分为制备系统和分配系统，制备系统包括由2台阿特拉斯风冷无油旋齿式空气压缩机提供压缩空气，每台为 Q=5.5m3/min 、 N=37KW、内置式干燥机（冷冻式）。提供的压缩空气无油、无水，空气压缩机操作界面能显示工作压力、

39、运行温度、电机启动次数、运行小时数、报警及保养提示、故障停机、中文语言及故障自诊断功能。分配系统由5个304不锈钢储罐和管路组成；在疫苗生产大楼每层都有一个压缩空气储罐，可保证空气质量满足生产要求。空气压缩机总输送端管道出口配有精度1m前置过滤器和精度0.01m后置过滤器，末端各使用点安装精度0.22m终端无菌过滤器。除空气压缩机本身满足无油和除湿功能外，分配系统管道上的压缩空气储罐还装有空气凝水疏水器，确保使用点空气更加纯净。 压缩空气系统经过验证，证明符合设计标准和GMP要求，运行情况正常，系统性能满足正常生产需求。 真空系统分为制备系统和分配系统，制备系统12台 真空泵选用德国里其乐旋片

40、式真空泵，全自动控制。每个使用区域系统随泵配置止回阀、球阀、电接点真空表、电动阀、控制柜等，有毒区域的系统排出管道上安装有精度0.22m无菌过滤器，确保排放的气体满足无毒要求。 分配系统共有六套独立真空系统，分有毒系统和无毒系统两类。每套系统各配备真空泵两台（一备一用）和真空罐一个，连接管道系统与真空罐全部为不锈钢304制造。u 燃气系统燃气系统由市政煤气管网提供，车间内洁净区输送管道由304不锈钢管道输送至使用点。燃气系统经过验证，证明符合设计标准和GMP要求，运行情况正常，系统性能满足正常生产需求。4.2 设备4.2.1 生产和检验用主要仪器、设备设备编号设备名称规格制造供应商简称放置地点

41、部门名称出厂日期4.2.2 清洗和消毒u 清洗、消毒与药品直接接触设备表面使用的方法及验证情况（1）配液系统清洁、灭菌配液系统由配液罐、不锈钢管道、连接软管、碱罐、注射用水罐、清洗泵、检测仪表等组成，系统采用自动方式在线注射用水清洗、纯蒸汽在线灭菌（121/30min）。（2）灌封机灌注系统所用灌装装置采用注射用水清洗、离线灭菌（121/30min）。灭菌有效期为24小时。（3）验证情况上述系统的清洁消毒程序按照预先确定和批准的方案完成三批清洁消毒验证。验证结果均符合预期要求。4.2.3 与药品生产质量相关的关键计算机化系统u 与药品生产质量相关的关键的计算机化系统的设计、使用验证情况。与药品

42、生产质量相关的关键的计算机化系统的主体采用PLC控制，能完成对系统的自动运行控制、数据采集、数据保存和报警处理等功能。（1）纯化水系统、注射用水系统采用PLC+触摸屏+工业计算机的控制系统，制水间现场和监控室均可对系统进行控制，实现对水系统的基本操作、数据设置、数据保存和实时打印等。通过验证已证明：该控制系统能完全满足水系统的正常生产需要，运行稳定可靠。（2）生产设备配液系统、分装联动生产线等主要设备均采用PLC进行控制，可对相关参数进行设置、数据保存、打印和报警处理等，各主要设备已均进行确认，其性能符合生产需求。5 文件u 本公司的文件系统本公司建立全面、系统的文件系统，涵盖了质量管理、机构

43、与人员、厂房与设施、设备、物料与产品、确认与验证、文件管理、生产管理、质量控制与质量保证、委托生产与委托检验、产品发运与召回、自检等，类别分为手册、规程（管理规程、操作规程和职能职责）、技术标准（质量标准和工艺规程）、验证文件和记录等。u 文件的起草、修订、批准、发放、控制和存档系统公司文件的起草、修订、审核、批准、撤销、复制、保管和销毁等管理规程，质量保证部按照文件管理程序进行管理，并有相应的文件分发、撤销、复制、销毁记录。QA文件管理员及各部门的文件管理员，负责本公司所有生产质量体系的文档收集、管理工作。管理手册由文件管理QA起草、质量保证部经理及副总经理审核、总经理批准。操作规程由岗位操

44、作人员起草，部门负责人、其他人员和质量保证部经理审核，由分管副总或总经理批准。质量标准由相关QC起草，生产技术部经理、质量检验室主任、质量保证部经理共同审核，总经理批准。工艺规程由生产车间起草生产技术部、质量检验室主任、质量保证部经理共同审核生产副总和总经理共同批准。检验方法由QC人员起草，部门负责人审核，质量保证部经理批准。记录的起草审核流程与源文件相同。部门职能由部门负责人起草，人力资源部经理、质量保证部经理、分管副总和分管人力资源副总共同审核，总经理批准。岗位职责由岗位人员负责起草，部门负责人、人力资源部经理和质量保证部经理审核，分管副总或总经理批准。文件每3年进行1次评审，以保持文件的

45、合法性和适用性。对纸质和电子版文件定期归档，包括电子记录和计算机系统采集数据。验证文件、产品质量档案、设备档案永久保存。6. 生产6.1 生产的产品情况u 所生产的产品情况综述我公司成立于2003年12月，原名XXX天坛生物制药有限公司，由XXX生物制品研究所有限责任公司出资创办，并将XXX和XXX两个品种转移到我公司，注册地址为XXX高新区火炬路1号。2006年9月，在中国生物技术股份有限公司主持下，成功实现股权重组，现股东构成为：北京天坛生物制品股份有限公司拥有51%的股权、XXX生物制品研究所有限责任公司拥有39%的股权，中国生物技术股份有限公司拥有10%的股权。 2005年公司曾更名为

46、XXX生物制品研究所有限公司；2008年2月28日，公司更名为XXXXXX生物制品有限公司。2007年8月，根据国家对疫苗生产质量管理要求及企业发展规划，公司董事会决定在XXX市高新技术产业开发区火炬路1118号新建水痘疫苗生产车间、麻疹疫苗生产车间、分包装车间及配套的附属设施，并于2010年2月取得XXX和XXXGMP认证证书。公司现有XXX和XXX两个生产品种，其中XXX（规格为0.5ml）自2000年取得生产文号以来一直常年进行生产，其制品质量不断提高，产量逐年递增。XXX自公司成立以来由于生产厂地原因一直未常年生产，2010年2月通过GMP认证后，当年生产人份XXX（规格为1.0ml）

47、且已上市销售；由于中国生物技术股份有限公司对产品结构进行整合调整，我公司自2011年至今未进行麻疹疫苗生产。此次申请新版GMP认证，对XXX（规格为1.0ml）进行了三批工艺验证，共生产XXX188813人份，均符合2010版中国药典及企业注册标准。XXX另一生产规格为0.5ml，自公司成立以来从未生产，也无此规格产品上市；此规格产品原液生产工艺与规格为1.0ml麻疹疫苗相同，所以此次未对其进行工艺验证，在此规格正常生产上市时再对此进行工艺验证。u 本次申请认证剂型及品种的工艺流程图、主要质量控制点与项目。1、剂型：注射用冻干制剂品种：XXX（0.5ml），工艺流程图见下页：2、XXX主要质量

48、控制点与项目工序质量控制点可接受标准控制方法XXX原液生产质量控制点3、XXX主要质量控制点与项目工序质量控制点可接受标准控制方法XXX原液生产质量控制点6.2 工艺验证u 本公司工艺验证的原则及总体情况（1）工艺验证原则工艺验证是为了高度确保一个特定工艺能持续地生产符合预定质量标准和产品质量特性的产品而制定的文件证明。其贯穿于从投料到成品的整个生产工艺过程。根据公司制定的验证主计划，确认工艺验证的关键信息，以证明工艺操作的关键要素能够得到有效控制。在工艺验证之前必须完成相关的验证工作，如厂房设施、设备仪器、公用系统和分析方法等。验证的范围和程度经过风险评估来确定。工艺验证不是一次性行为，首次

49、验证后，根据产品质量年度回顾分析情况进行再验证，关键的生产工艺和操作规程定期进行再验证，确保其能够达到预期结果。新产品引入、原辅料的变更、关键原辅料供应商变更、包装材料变更、工艺变更、关键设备变更、生产区域和公用系统变更、工艺转移到另一个厂房等均须根据风险评估的结果确定验证的项目和程度。（2）产品工艺验证总体情况u 产品工艺验证总体情况XXX的工艺验证于2012年3月至2012年07月进行产品工艺验证，并于2012年07月15日完成工艺验证报告。 XXX的工艺验证于2012年03月至2012年07月进行产品工艺验证，并于2012年07月23日完成工艺验证报告。 水痘稀释用灭菌注射用水工艺验证于

50、2012年03月至2012年07月进行产品工艺验证，并于2012年07月27日完成工艺验证报告。以上工艺验证按照预先确定和批准的方案实施。验证结果均符合预期要求，证明生产工艺按照规定的工艺参数能持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的产品。u 返工、重新加工的原则（1）返工原则除特殊情况包装过程允许返工外，不合格的制剂中间产品、待包装产品和成品不允许返工。（2）重新加工原则本公司不允许对制剂产品进行重新加工。6.3 物料管理和仓储u 原辅料、包装材料、中间产品和成品的处理（1）原辅料、包装材料：物料进厂后根据操作规程规定进行验收，验收合格后，填写“物料初验记录”将物料按照贮存条件要求贮存在不同

51、的库房。仓库管理员把清洁后的原辅料、包装材料放置于货位上，仓库管理员将填写好物料名称、物料代码、批号、数量、进厂编号等内容的黄色“待检物料货位卡” 放置在物料货位前方，同时填写“请检单”交QC进行取样检验。经QC检验合格后，将“请检单”“物料初验记录”“生产厂家合格报告单”“物料检验报告单”交给QA进行物料审核放行。（2）中间产品和待包装品：中间产品和待包装品的贮存条件符合内控标准的要求，与药品工艺要求相适应。中间产品由培训授权的岗位人员请验、取样，待包装产品由经培训的岗位人员请检，QA取样，经QC检验合格后发放检验报告单，由QA审核放行。（3）成品：成品的贮存条件符合药品注册批准的要求。由岗

52、位人员请验，QA取样，经QC检验合格后发放检验报告书，由质量受权人审核放行。u 不合格物料和产品的处理不合格的原辅料、包材及产品及时移至不合格品库，并在每个包装的物料卡上张贴红色不合格标识；生产过程中发现的不合格中间产品立即隔离存放，张贴不合格标识。所有的不合格品均按不合格品管理程序由QA审核分类，一类不合格品（生产过程中的零头物料及不合格品等）由QA审核，生产科室负责人批准，并在QA监督下及时处理。二类不合格品（对产品质量影响较大的）由QA审核，总经理批准，并在QA监督下及时处理。7. 质量控制u 本公司的质量控制实验室主要完成以下工作内容：Ø 根据生产品种、规模的情况为质量控制实验室配置了足够的检验场地、仪器设备和培训合格的检验人员，满足公司所有检验活动的需要。