《大剂量甲氨蝶呤亚叶酸钙解救疗法治疗恶性肿瘤专家共识》(2019)要点汇总

1、本 word 文档 可编辑 可修改269. 大剂量甲氨蝶呤亚叶酸钙解救疗法治疗恶性肿瘤专家共识 （ 2019 ）要点甲氨蝶吟（MTX）为一种干扰叶酸代谢的抗肿瘤药，其结构与叶酸类 似，通过竞争性抑制细胞中二氢叶酸还原酶（DHFR）的活性，阻止二氢叶酸还原为四氢叶酸， 使胸腺嘧啶核苷和嘌呤核苷酸合成中的一碳单位转移受阻，抑制肿瘤细胞 DNA和RNA的合成，从而抑制肿瘤 细胞的增殖和复制。大剂量 MTX （HD-MTX）血药浓度明显增加，既 可以透过血脑屏障， 又可以达到血运不佳的实体肿瘤， 通过被动扩散进入细胞质内。 目前， HD-MTX 广泛应用于急性淋巴细胞白血病（ALL） 、骨肿瘤、淋巴瘤

2、等。对于提高原发中枢神经系统淋巴瘤（ PCNSL无 病生存率，降低患儿ALL髓外白血病的发生，降低伯基特淋巴瘤和淋 巴母细胞淋巴瘤中枢侵犯， 提高总体生存率均起到关键作用。 大剂量甲氨蝶吟亚叶酸钙解救（HD-MTX-CFR疗法中应用的MTX剂量属于 致死量， 在增加细胞毒作用提高抗肿瘤疗效的同时， 也会出现极为严重的骨髓抑制及多脏器功能衰竭等损伤， 合理的甲酰四氢叶酸钙（ CF）解救和水化碱化显得尤为关键。1HDMTX-CFR治疗恶性肿瘤的作用机制1.1HD-MTX的定义及作用机制MTX多数剂量达到20mg/kg或500mg/m2 ,比常规剂量大10倍以上；也有剂量 40mg/kg 或 100

3、0mg/m2 ，比常规剂量大20 倍以上为HD-MTX。 HD-MTX 静脉滴注维持在424h,滴注结束时MTX血清峰浓度至少达到100µmol/L 。值得注意的是，即使应用20mg/kg 或 500mg/m2对于患者也是致死性剂量，必须使用合适剂量的CF进行解救。H6MTX的基本原理为利用长时间连续滴注高浓度的MTX,使血液中MTX 峰浓度达到 1001000µmol/L以上，血液中高浓度的 MTX 进入肿瘤组织后，顺浓度梯度被动扩散穿透肿瘤细胞膜进入细胞内，使细胞内 MTX浓度提高数倍或数十倍，从而克服肿瘤细胞对MTX 的耐药性，达到治疗的目的。1.

4、2 CF解救的必要性和机理H6MTX的抗肿瘤疗效明显高于常规剂量（ 500mg/m2，但同时毒性更大， 以神经毒性表现最为突出。 MTX 的毒性大小与高浓度药物在血中持续时间长短呈正相关，即时间愈长，毒性愈大。此外，MTX 治疗疗效指数低，个体化差异大。因此，必须有严格的水化、碱化、CF解救、MTX血清浓度监测及不良反应处理等一系列措施，其中CF解救是保证患者生命安全的最主要措施。使用CF能解救致死剂量MTX 作用下的正常组织细胞，减少 MTX 对正常细胞的杀伤作用，降低发生严重骨髓抑制、肝、 肾和神经毒性，最重要的是正确掌握应用CF解救的时间和剂量，由此才能安全地应用HDMTX治疗。2H6M

5、TXCFR勺药物剂量、输注方法及其水化、碱化2.1MTX 的药物剂量和剂量强度的关系Cmax和AUC显示良好的线性相关。Cmax与组织治疗反应率和肿瘤治疗的缓解率有关，AUC则多与药物不良反应密切相关。合理的 Cmax (7001000µmol/L)和 AUC 40007000µmol/ (L×h)提示更高的组织有效率，并且临床严重不良反应发生率低；而高于12000µmol/ (L×h)的AUC显著提高了严重毒性反应的发生，且这类毒性反应与 Cmax无关。2.2MTX 剂量及联合用药推荐淋巴系统

6、肿瘤对MTX较骨肉瘤敏感，HD-MTX为ALL和非霍奇金淋巴瘤( non-NHL.)治疗方案中不可缺少的组成部分，剂量范围是18g/m2。MTX总量的 1/10 在 30min 内静脉滴注，以期达到 MTX 血清峰浓度，其余9/10 在 23.5h 内滴注，保持MTX血清稳态浓度。低危 NHL推荐MTX1g/m2,静脉滴注， MTX 总量在 6h 内滴完即可。2.3H6MTXCF喻注方法与水化、碱化H6MTXCFR方案对尿量和尿液pH值均有严格要求。通过水化达到合 适的尿量和尿液pH值建议为水化液体总量推荐每日2500 3500mL/m2，至少于MTX静滴前12h开始水化，并持续至MTX静滴结

7、束后2448h 碱化尿液建议使用碳酸氢钠注射液，常规剂量是每升水化液体中含5殛酸氢钠注射液6580mL。3MTX的血清药物浓度监测及常规CF解救3.1常用 MTX 血药浓度测定法的原理各种分析测试方法的优缺点汇总，见表1。3.2各监测点药物浓度值的临床意义及常规CF解救方案3.2.1各监测点药物浓度值的临床意义血药峰浓度即 MTX 静脉滴注即将结束时的浓度，被认为与治疗效果有关。在成人ALL 的治疗中，研究认为血药峰浓度48µmol/L 才能发挥最佳的抗肿瘤效果。在骨肉瘤治疗中有研究表明， MTX 峰浓度超过700µmol/L 的患者拥有更好的组织学反应和更高的