NORDIL研究-胡大一

1、田边制药NORDIL研究N O R D I L (The Nordic Diltiazem Study)北欧地尔硫卓研究北欧地尔硫卓研究 钙拮抗剂治疗高血压干预试验钙拮抗剂治疗高血压干预试验田边制药NORDIL研究利尿剂、阻滞剂降压治疗荟萃分析Lancet 1990;335:827-39. 1999 WHO/ISH hypertension Guideline52348例患者随访5年收缩压降低10-12mmHg 舒张压降低5-6mmHg田边制药NORDIL研究NORDIL 研 究 的 背 景临床研究证明：高血压患者长期服用利尿剂、阻滞剂治疗可以显著降低心血管事件的发生。但传统治疗药物长期使用有

2、局限性：对糖、脂代谢有不良影响对左心室肥厚逆转作用不明显 田边制药NORDIL研究选择地尔硫卓作为NORDIL研究药物原因 良好的降压效果，抗高血压反应率高 不引起心率加快，具有调整心率正常化的作用 不影响糖、脂代谢 保护肾功能 有效逆转左室肥厚 负性肌力作用对受试者无明显影响 副作用少田边制药NORDIL研究NORDIL 研 究 时 间： 1992年1999年 平均随访：4.5年 参加单位： 瑞典、挪威1063个医疗中心 入选患者： 10881人田边制药NORDIL研究 Prof. Lennart Hansson 瑞典乌普萨拉大学教授 1984-1986年 国际高血压学会主席 1995-19

3、97年 欧洲高血压学会主席 NORDIL,CAPPP,STOP-2 研究指导委员会主席 SCOPE，HOT研究合作负责人 ELSA，PROGRESS，VALUE，CONVINCE 指导委员会成员 NORDIL研究负责人 田边制药NORDIL研究 NORDIL 研 究 目 的 评估、比较地尔硫卓与常規降压药物利尿剂和/或受体阻滞剂对心、脑血管疾病发生率和死亡率的预期效果。田边制药NORDIL研究NORDIL 研 究 试 验 设 计前瞻性随机入选开放治疗盲法评价终点-Prospective-Randomized-Open-Blinded EndpointPROBE田边制药NORDIL研究NORDI

4、L 研究患者入选标准年龄 50-74岁，原发性高血压男、女患者入选前接受抗高血压药物治疗的患者 - 洗脱期两次测量血压DBP100mmHg入选前未接受抗高血压药物治疗的患者 - 含危险因素患者两次DBP 100mmHg - 不含危险因素患者两次DBP 110mmHg田边制药NORDIL研究NORDIL 研究患者排除标准 继发性高血压患者 心动过缓、病窦综合征及未安装起搏器的、度房室传导阻滞的患者 近6个月有心肌梗死病史的患者 充血性心力衰竭患者田边制药NORDIL研究NORDIL研究入选患者基础情况地尔硫卓传统治疗组患者例数54105471女性2786(51.5%)2805(51.3%)年龄6

5、0.5(6.5%)60.3(6.5)体重指数(kg/m2)27.8(4.4)27.8(4.3)既往未治疗3070(56.7%)3062(56.0%)吸烟者1237(22.9%)1205(22.血清胆固醇（mmol/L）6.45(1.20)6.40(1.19)血清甘油三酯（mmol/L）1.78(1.20)1.80(1.09)血糖（mmol/L）5.24(1.49)5.27(1.49)血清肌酐（mmol/L）86.6(17.9)86.8(16.9)心肌梗死112(2.1%)118(2.2%)其它缺血性心脏病125(2.3%)141(2.6%)脑卒中74(1.4%)88(1.6%)TIA61(1.

6、1%)64(1.2%)心房纤颤46(0.9%)55(1.0%)糖尿病351(6.5%)376(6.9%)田边制药NORDIL研究入选患者血压、心率基础情况地尔硫卓组(平均值标准差)传统药物治疗组(平均值标准差)收缩期血压(mmHg)173.5(17.7)173.4(17.5)舒张期血压(mmHg)105.8(5.3)105.7(5.3)心率(次/分)74.6(10.4)74.9(10.4)田边制药NORDIL研究NORDIL 研 究 随 访 患者每年随访1次 每年2次BP测量和副作用报告 终点事件报告（PROBE） 患者平均随访时间 4.5年田边制药NORDIL研究失 访 病 例 统 计总失访

7、病例52例0.5%最终失访病例21例0.2%仍可利用的病例31例田边制药NORDIL研究导入期(无治疗)地尔硫卓缓释胶囊180-360 mg利尿剂 和/或 -受体阻滞剂选择除钙拮抗剂以外的降压药物联合用药选择除钙拮抗剂以外的降压药物联合用药NORDIL研究试验流程研究试验流程1组2组5410例5471例田边制药NORDIL研究1）地尔硫卓3）地尔硫卓+ACEI +阻滞剂或利尿剂4）地尔硫卓+其他组合 （除其他钙拮抗剂）2）地尔硫卓+ACEI1）阻滞剂或噻嗪类利尿剂3）阻滞剂+利尿剂 +ACEI或阻滞剂4）除钙拮抗剂外的其他组合2）阻滞剂+利尿剂地尔硫卓组（n=5410）传统治疗组（n=5471

8、）NORDIL研究用药方法研究用药方法田边制药NORDIL研究NORDIL研究初始阶段用药情况地尔硫卓组传统治疗组地尔硫卓其他药物利尿剂阻滞剂利尿剂+阻滞剂其他药物99.6%0.04%22%71%3%4%田边制药NORDIL研究地尔硫卓治疗组用药情况地尔硫卓地尔硫卓+ ACEI地尔硫卓+其他药物其他钙拮抗剂地尔硫卓+ ACEI+其他药物(研究结束时)47%14%4%15%19%田边制药NORDIL研究利尿剂和/或阻滞剂治疗组服药情况利尿剂阻滞剂利尿剂+阻滞剂利尿剂/阻滞剂+ ACEIACEI其他药物其他钙拮抗剂(研究结束时)13%29%20%15%7%7%9%田边制药NORDIL研究NORDI

9、L 研研 究究 目目 标标 血血 压压 DBP90mmHg 或或 DBP降低降低10% 以上以上田边制药NORDIL研究NORDIL 研究主要联合终点 致死性和非致死性脑卒中 致死性和非致死性心肌梗死 其他心、脑血管疾病死亡田边制药NORDIL研究NORDIL 研 究结 果田边制药NORDIL研究降 压 效 果果传统治疗组地尔硫卓组173.5/105.8173.4/105.7 23.3 * /18.7 20.3 * /18.7降压程度基础血压单位:mmHg* P0.001田边制药NORDIL研究降 压 效 果田边制药NORDIL研究 主 要 终终 点点- 心血管事件发生、死亡田边制药NORDI

10、L研究 事件发生例数心血管事件发生率/死亡率1.00相关危险度地尔硫卓/D400403事件发生率(/千病例/年)地尔硫卓16.216.6/D0.97P值主 要 终 点 结 果田边制药NORDIL研究主 要 终 点 结 果 田边制药NORDIL研究 地尔硫卓与常规降压药物地尔硫卓与常规降压药物( (利尿剂和利尿剂和/ /或或-受体阻滞剂受体阻滞剂) )比较，比较， 对减少心血管事件发生对减少心血管事件发生和死亡具有完全相同的效果和死亡具有完全相同的效果。田边制药NORDIL研究 次 要 终 点 脑 卒 中田边制药NORDIL研究次要终点 脑卒中事件发生例数脑卒中0.80相关危险度地尔硫卓/D19

11、6159事件发生率(/千病例/年)地尔硫卓7.96.4/D0.04P值脑卒中+TIA0.842362009.58.10.07致死性脑卒中0.9622210.90.80.89田边制药NORDIL研究次要终点 脑卒中田边制药NORDIL研究 地尔硫卓与常规降压药物(利尿剂和/或-受体阻滞剂)比较，对 减少脑卒中的发生和死亡效果更加显著。田边制药NORDIL研究 次 要 终 点 心 肌 梗 死田边制药NORDIL研究次要终点心肌梗死事件发生例数心肌梗塞1.16相关危险度地尔硫卓/D157183事件发生率(/千病例/年)地尔硫卓6.37.4/D0.17P值致死性心肌梗塞1.1025281.01.10.

12、74田边制药NORDIL研究次要终点心肌梗死田边制药NORDIL研究 地尔硫卓与常规降压药物(- 受体阻滞剂和/或利尿剂)比较，对 降低高血压患者心肌梗死的发生率和死亡率无显著性差异。田边制药NORDIL研究总 死 亡 率田边制药NORDIL研究总 死 亡 率 事件发生例数总死亡1.00相关危险度地尔硫卓/D228231事件发生率(/千病例/年)地尔硫卓9.09.2/D0.99P值所有心脏事件1.0447048719.220.20.57房颤0.821281055.14.20.14田边制药NORDIL研究总总 死死 亡亡 率率田边制药NORDIL研究 地尔硫卓同传统降压药物(-受体阻滞剂和/或利

13、尿剂)比较 ，对总死亡率的影响无显著性差别。田边制药NORDIL研究 其他结果充血性心力衰竭田边制药NORDIL研究充血性心力衰竭事件发生例数充血性心衰1.16相关危险度地尔硫卓/D5363事件发生率(/千病例/年)地尔硫卓2.12.5/D0.42P值田边制药NORDIL研究充血性心力衰竭田边制药NORDIL研究 地尔硫卓与常规降压药物(- 受体阻滞剂和/或利尿剂)比较，对 降低高血压患者充血性心衰的发生率和死亡率无显著性差异。田边制药NORDIL研究其他结果 糖 尿 病 田边制药NORDIL研究 糖 尿 病 患 者 终 点 事 件事件发生数事件发生数(/每千病例年)地尔硫卓/D地尔硫卓/D相

14、关危险度P 值心血管事件444429.827.71.010.98脑卒中202013.312.30.970.92致死性脑卒中13 0.61.80.290.29脑卒中+TIA202313.314.20.850.60心肌梗死171811.211.10.990.99致死性心梗52 3.21.22.450.29心脏死亡事件1513 9.77.81.160.71总死亡率282618.115.61.070.80所有心脏事件545237.233.31.040.82房颤 914 5.98.50.630.28充血性心衰 1378.54.2 1.460.43合 计 2162519.410.8 0.870.14田边制

15、药NORDIL研究 地尔硫卓与传统降压药物(-受体阻滞剂和/或利尿剂)比较，对减少高血压合并型糖尿病患者心脑血管事件的发生和死亡无显著性差异。田边制药NORDIL研究心肌梗塞(致死性及非致死性)脑卒中(致死性及非致死性)主要终点相对危险度(95%CI)1.16(0.94-1.14)0.80(0.65-0.99)1.00(0.87-1.15)P值0.170.040.97地尔硫卓组/D组相对危险度0.51.02.0注：已调整年龄、性别、糖尿病、血压、吸烟等因素田边制药NORDIL研究副 作 用事件地尔硫卓组传统治疗组眩晕眩晕505(9.3%)488(8.9%)关节痛关节痛418(7.7%)391(

16、7.1%)头痛头痛* *458(8.5%)311(5.7%)胸痛胸痛310(5.7%)322(5.9%)咳嗽咳嗽303(5.6%)298(5.4%)疲劳疲劳* *239(4.4%)353(6.5%)背痛背痛253(4.7%)298(5.4%)抑郁抑郁198(3.7%)186(3.4%)腹痛腹痛187(3.5%)186(3.4%)呼吸困难呼吸困难+ +157(2.9%)212(3.9%)肌痛肌痛172(3.2%)188(3.4%)阳萎阳萎* *126(2.3%)201(3.7%)*p0.001 +p=0.006田边制药NORDIL研究NORDIL研究结论田边制药NORDIL研究结 论地尔硫卓与常

17、规降压药物(-阻滞剂和/或利尿剂)比较： 对降低高血压患者脑卒中的发生率和死亡率效果更加显著（差异20%）。对降低心血管事件发生率和死亡率具有完全相同的效果。对总死亡率的影响无显著性差别。田边制药NORDIL研究NORDIL研究意义田边制药NORDIL研究NORDIL研究临床意义（1）世界与中国高血压治疗指南均强调： 治疗高血压的目的不仅在于降低血压本身，还在于全面降低心血管病的发病率和死亡率。减少心血管事件的发生、提高生活质量已成为评价降压药物新的标准之一。田边制药NORDIL研究 NORDIL 结果证实地尔硫卓同利尿剂/阻滞剂对减少心血管事件的发生具有同样的效果, 而且副作用较少、较轻。N

18、ORDIL研究临床意义（2）田边制药NORDIL研究 地尔硫卓适于更广泛的高血压患者使用，包括：合并糖尿病、心绞痛及患有心肌梗死的高血压患者。对合并心脑血管危险因素明显升高的高血压防治具有新的指导意义。NORDIL研究临床意义（3）田边制药NORDIL研究 对减少脑卒中发生： 利尿剂和/或阻滞剂可减少40% 地尔硫卓可减少60% 这对高血压的长期治疗尤为重要,对象日本、中国及亚洲等脑卒中发生率较高（脑卒中的发生明显高于心梗的发生）的国家具有更重要的临床意义。NORDIL研究临床意义（4）田边制药NORDIL研究 地尔硫卓减少心血管并发症的发生明显优于利尿剂和/或阻滞剂。可能机制： 有效逆转左心室肥厚， 减慢心率，对交感神经激活作用小 减少房颤的发生。NORDIL研究临床意义（5）田边制药NORDIL研究 NORDIL研究结果证实： 地尔硫卓可以作为高血压治疗新的选择标准。对降低心、脑血管事件的发生是十分有效的。它将对高血压治疗指南（ 包括 JNC）的制定产生重要的影响。Pro.Lennart Hansson指出2000年6月第10届欧洲心脏学术会田边制药NORDIL研究Pro.Lennart Hansson指出 在日本、中国的高血压患者中， 脑卒中的发病率要远高于心肌梗塞的 发病率。所以NORDIL研究的结果更 有深远的意义。2000年6月第10届欧洲心