心力衰竭与磷酸受纳蛋白-会议教学幻灯ppt课件

1、心力衰竭与磷酸受纳蛋白心力衰竭与磷酸受纳蛋白浙江大学心血管病研讨所浙江大学心血管病研讨所浙江大学医学院附属第一医院浙江大学医学院附属第一医院胡申江胡申江心肌细胞中磷酸受纳蛋白心肌细胞中磷酸受纳蛋白PLB的作用的作用v心力衰竭与心脏收缩舒张过程中细胞内钙离子转心力衰竭与心脏收缩舒张过程中细胞内钙离子转运异常关系亲密。运异常关系亲密。v心肌细胞肌浆网钙心肌细胞肌浆网钙ATP酶酶SERCA活性降低活性降低是钙离子转运异常的重要缘由。是钙离子转运异常的重要缘由。vSERCA的活性主要由磷酸受纳蛋白的活性主要由磷酸受纳蛋白phospholamban，PLB调理，调理，PLB是结合在是结合在心肌细胞肌浆网

2、上的含心肌细胞肌浆网上的含52个氨基酸残基的磷酸蛋个氨基酸残基的磷酸蛋白，是白，是SERCA最重要的调理蛋白，经过磷酸化和最重要的调理蛋白，经过磷酸化和去磷酸化与去磷酸化与SERCA作用，调理其作用，调理其Ca2摄取功能。摄取功能。心肌细胞中磷酸受纳蛋白心肌细胞中磷酸受纳蛋白PLB的作用的作用vPLB的去磷酸化形状能抑制的去磷酸化形状能抑制SERCA的活性，从而的活性，从而减少心肌细胞肌浆网对减少心肌细胞肌浆网对Ca2的摄取。的摄取。vPLB被磷酸化后，其对被磷酸化后，其对SERCA的抑制造用消逝，的抑制造用消逝，SERCA与与Ca2亲和力添加，使肌浆网摄取亲和力添加，使肌浆网摄取Ca2 摄取

3、速度添加。摄取速度添加。vPLB/SERCA的相互协调作用决议了肌浆网内外的相互协调作用决议了肌浆网内外Ca2转运，进而决议了心肌细胞的收缩舒张功转运，进而决议了心肌细胞的收缩舒张功能。能。心肌细胞中磷酸受纳蛋白心肌细胞中磷酸受纳蛋白PLB的作用的作用PLB在心力衰竭中的作用在心力衰竭中的作用v我们的研讨首先确定我们的研讨首先确定PLB在心力衰竭中形在心力衰竭中形状。状。v研讨采用心肌梗死、糖尿病、高血压动物研讨采用心肌梗死、糖尿病、高血压动物模型。模型。v研讨察看在心力衰竭时，研讨察看在心力衰竭时，PLB的表达情况的表达情况和和SERCA蛋白的活性。蛋白的活性。PLB在急性心肌梗死大鼠心肌中

4、的改动在急性心肌梗死大鼠心肌中的改动结扎冠脉左结扎冠脉左前降支建立前降支建立急性急性Wistar大鼠心肌梗大鼠心肌梗死模型，心死模型，心肌梗死肌梗死4周时周时PLB蛋白含蛋白含量与正常对量与正常对照组比明显照组比明显增高。增高。PLB在急性心肌梗死大鼠心肌中的改动在急性心肌梗死大鼠心肌中的改动急性心肌梗死急性心肌梗死4周时周时PLB蛋白蛋白在在Ser16位的磷位的磷酸化程度显著酸化程度显著下降。下降。PLB在急性心肌梗死大鼠心肌中的改动在急性心肌梗死大鼠心肌中的改动v上述实验结果提示，结扎冠脉左前降支胜利建立上述实验结果提示，结扎冠脉左前降支胜利建立大鼠心肌梗死模型后，心肌梗死大鼠心肌大鼠心肌

5、梗死模型后，心肌梗死大鼠心肌PLB的的表达添加，同时磷酸化表达添加，同时磷酸化PLB占占PLB比值下降，而比值下降，而使使PLB对对SERCA抑制造用加强，呵斥抑制造用加强，呵斥 SERCA活活性下降，能够是心肌梗死后大鼠收缩和舒张功能性下降，能够是心肌梗死后大鼠收缩和舒张功能不全的缘由。不全的缘由。 PLB在糖尿病心力衰竭大鼠心肌中的改动在糖尿病心力衰竭大鼠心肌中的改动与正常对照组大与正常对照组大鼠相比，糖尿病鼠相比，糖尿病大鼠大鼠4周时心肌周时心肌组织组织PLB mRNA表达程度无显著表达程度无显著变化，而在变化，而在6周周和和8周时，心肌周时，心肌PLB mRNA表达表达程度显著添加。程

6、度显著添加。在在6周组和周组和8周组周组间无明显差别。间无明显差别。PLB在糖尿病心力衰竭大鼠心肌中的改动在糖尿病心力衰竭大鼠心肌中的改动糖尿病大鼠糖尿病大鼠4周时周时PLB蛋白蛋白含量无显著改含量无显著改动，动，6周时明周时明显升高，显升高，6周周与与8周时相比周时相比无显著性差别。无显著性差别。PLB在糖尿病心力衰竭大鼠心肌中的改动在糖尿病心力衰竭大鼠心肌中的改动v本研讨提示，糖尿病大鼠本研讨提示，糖尿病大鼠6周和周和8周时心肌周时心肌PLB mRNA和蛋白表达程度升高，使心肌和蛋白表达程度升高，使心肌SERCA活性活性降低，提示在降低，提示在STZ诱发的糖尿病大鼠，心肌诱发的糖尿病大鼠，

7、心肌PLB蛋白表达异常添加，抑制了心肌蛋白表达异常添加，抑制了心肌SERCA活性，从活性，从而可促进心功能不全的发生开展。而可促进心功能不全的发生开展。PLB在自发性高血压大鼠在自发性高血压大鼠SHR心肌中的改动心肌中的改动 18周龄自发性周龄自发性高血压大鼠高血压大鼠SHR心肌心肌PLB含量与含量与WKY比无显著比无显著性差别，但是性差别，但是SERCA的蛋白的蛋白程度降低，致使程度降低，致使PLB/SRECA比值明显上升，比值明显上升，同时同时SERCA活活性明显下降。性明显下降。PLB在自发性高血压大鼠在自发性高血压大鼠SHR心肌中的改动心肌中的改动v上述研讨证明在自发性高血压大鼠，其心

8、肌组织上述研讨证明在自发性高血压大鼠，其心肌组织SERCA的蛋白表达程度下降，而的蛋白表达程度下降，而PLB的表达在两的表达在两组大鼠间没有显著差别，致使组大鼠间没有显著差别，致使PLB/SERCA的比值的比值在在SHR中明显升高，从而中明显升高，从而SERCA的活性下降。提的活性下降。提示心肌肌浆网钙调蛋白的改动参与了心力衰竭这示心肌肌浆网钙调蛋白的改动参与了心力衰竭这一过程的发生。一过程的发生。 PLB在心力衰竭中的作用在心力衰竭中的作用v在急性心肌梗死、糖尿病所致的心力衰竭，在急性心肌梗死、糖尿病所致的心力衰竭，PLB的表的表达可以添加、达可以添加、 PLB的磷酸化程度降低，的磷酸化程度

9、降低， PLB/SERCA 比值增高，从而导致比值增高，从而导致SERCA活性的降低。活性的降低。v在自发性高血压大鼠，在自发性高血压大鼠， SERCA的表达降低，的表达降低， PLB/SERCA 比值增高，从而导致比值增高，从而导致SERCA活性的降活性的降低。低。 vPLB/SERCA的相互协调作用决议了肌浆网内外的相互协调作用决议了肌浆网内外Ca2转运，进而决议了心肌细胞的收缩。转运，进而决议了心肌细胞的收缩。v因此，经过添加心肌细胞因此，经过添加心肌细胞SERCA的表达，或者抑制的表达，或者抑制PLB的表达，恢复的表达，恢复PLB/SERCA的正常比例关系，对的正常比例关系，对提高心肌

10、收缩力至关重要。提高心肌收缩力至关重要。PLB表达的干涉对心力衰竭的影响表达的干涉对心力衰竭的影响结扎冠脉左前降结扎冠脉左前降支建立急性支建立急性Wistar大鼠心肌大鼠心肌梗死模型，心肌梗死模型，心肌梗死梗死4周时周时PLB蛋白含量与正常蛋白含量与正常对照组比明显增对照组比明显增高。高。经过经过rAAV-asPLB干涉，可干涉，可以使以使PLB蛋白表蛋白表达下降。达下降。PLB表达的干涉对心力衰竭的影响表达的干涉对心力衰竭的影响急性心肌梗死急性心肌梗死4周时周时PLB蛋白蛋白在在Ser16位的磷位的磷酸化程度显著酸化程度显著下降。下降。经过经过rAAV-asPLB干涉，干涉，可以使可以使PL

11、B蛋蛋白磷酸化程度白磷酸化程度增高。增高。PLB表达的干涉对心力衰竭的影响表达的干涉对心力衰竭的影响v经过经过rAAV-asPLB干涉，可以使干涉，可以使PLB蛋白表达下降，蛋白表达下降，同时使其磷酸化程度增高。同时使其磷酸化程度增高。v干涉同时使干涉同时使SERCA活性添加，以及心脏功能改善。活性添加，以及心脏功能改善。阿托伐他汀对阿托伐他汀对SHR大鼠大鼠PLB表达的影响表达的影响8周龄安康雄性周龄安康雄性SHR以及同周龄雄性以及同周龄雄性Wistar-Kyoto WKY大大鼠各分四组：鼠各分四组：对照组对照组1ml蒸馏水灌胃蒸馏水灌胃阿托伐他汀组阿托伐他汀组50 mg/kg/day1ml

12、蒸馏水灌胃蒸馏水灌胃氨氯地平组氨氯地平组2 mg/kg/day1ml蒸馏水灌胃蒸馏水灌胃结合用药组两种药物结合用药组两种药物 1ml蒸馏水灌胃蒸馏水灌胃氨氯地平在此作为血压控制对照药物运用。氨氯地平在此作为血压控制对照药物运用。大鼠每日灌胃一次，延续大鼠每日灌胃一次，延续10周。周。 结结 果血压果血压阿托伐他汀和氨氯地平降低SHR尾动脉收缩压 SHR大鼠大鼠EF值在值在10周实验过程中逐渐下降，阐明其收缩功能的周实验过程中逐渐下降，阐明其收缩功能的衰退，衰退， atorvastatin的运用可以减缓其收缩功能衰退。的运用可以减缓其收缩功能衰退。 Atorvastatin Atorvastat

13、in使使SHRSHR大鼠舒张早期大鼠舒张早期E E波峰值速度添加波峰值速度添加 药物对舒张晚期A波峰值速度无显著影响 各组SHR大鼠舒张晚期A波峰值速度一直高于WKY-placebo组。 Atorvastatin Atorvastatin影响影响SHRSHR大鼠大鼠E/AE/A比值比值用药第用药第8 8周开场周开场SHR-atorvastatinSHR-atorvastatin组和组和SHR-combinedSHR-combined组组E/AE/A比值仍小于同期比值仍小于同期WKY- placeboWKY- placebo组，但已明显组，但已明显大于大于SHR-placeboSHR-place

14、bo组。组。 阿托伐他汀上调大鼠阿托伐他汀上调大鼠SERCASERCA基因蛋白表达基因蛋白表达药物未影响药物未影响PLBPLB表达表达药物对药物对PLB/SERCAPLB/SERCA比值的影响比值的影响 阿托伐他汀上调阿托伐他汀上调SHRSHR磷酸化磷酸化PLBPLB基因蛋白表达基因蛋白表达阿托伐他汀提高阿托伐他汀提高SHR心肌组织内心肌组织内SERCA活性活性结结 论论1. SHR1. SHR大鼠在大鼠在8-188-18周鼠龄阶段血压逐渐升高，伴有心周鼠龄阶段血压逐渐升高，伴有心室重构、左心室收缩和舒张功能逐渐衰退，同时室重构、左心室收缩和舒张功能逐渐衰退，同时伴随心肌组织内钙调蛋白基因表达

15、异常。伴随心肌组织内钙调蛋白基因表达异常。 。2. 2. 阿托伐他汀阿托伐他汀(50 mg/kg/day)(50 mg/kg/day)和氨氯地平和氨氯地平(2 mg/kg/day)(2 mg/kg/day)同等程度降低同等程度降低SHRSHR血压。血压。3. 3. 阿托伐他汀能改善钙调蛋白的表达和活性，并有效阿托伐他汀能改善钙调蛋白的表达和活性，并有效减缓减缓SHRSHR大鼠左心室功能衰退。提示影响钙调蛋白大鼠左心室功能衰退。提示影响钙调蛋白是阿托伐他汀有效改善是阿托伐他汀有效改善SHRSHR左心室功能的能够机制左心室功能的能够机制之一。之一。发表的相关论文发表的相关论文vShen-Jiang

16、 Hu, et al. Effect of atorvastatin on aortic remodeling of spontaneously hypertensive rats. Atherosclerosis Supplements 2019; 5(1):124 SAbstract vMou Y, et al. Partial Restoration Of Left Ventricular Systolic Function By Asplb Gene Transfer Using Ultrasound-Mediated Microbubble Destruction. Ultrasou

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