药理学-利尿药.

1、12/10/20211 Diuretics 利尿药利尿药 ldiuretics作用于肾脏，增加电解质和水的排出，临床上主要用于治疗各种原因引起的水肿性疾病，也可用于某些非水肿性疾病，如高血压、肾结石、高血钙症等的治疗。l复习肾脏的生理，并了解利尿药的作用部位和作用机制。内容提要内容提要 l利尿药按照其作用部位分为： 1碳酸酐酶抑制药（carbonic anhydrase inhibitors） 主要作用于近曲小管，抑制碳酸酐酶活性，利尿作用弱，本类代表药为乙酰唑胺。2渗透性利尿药（osmotic diuretics） 也称为脱水药（dehydrant agents）。主要作用于髓袢及肾小管其他

2、部位，代表药为甘露醇。3. 袢利尿药（loop diuretics） 又称为高效能利尿药（high efficacy diuretics）或Na+-K+-2C1-同向转运子抑制药。主要作用于髓袢升支粗段，利尿作用强，代表药为呋塞米。 4噻嗪类利尿药（thiazide diuretics） 又称为中效能利尿药（moderate efficacy diuretics）或Na+-C1-同向转运子抑制药，主要作用于远曲小管近端，如噻嗪类等。 12/10/202155保钾利尿药（potassium-retaining diuretics） 又称为低效能利尿药（low efficacy diuretics

3、）。主要作用于远曲小管远端和集合管，利尿作用弱，能有减少K+排出，如螺内酯、氨苯蝶啶等。 l学习和掌握利尿药在肾脏的作用部位，及按作用部位的分类。 l每类利尿药的代表药物、它们的作用及作用机制、临床应用和不良反应。l了解水通道在尿生成过程中的作用。 基本要求基本要求 A. Glomerular filtration Cardiac glycoside, Aminophyline B. Tubular reabsorption & secretion 1. Proximal tubule Formation of urine 1) Na+ reabsorption * H+ - Na +

4、 exchanger: H + 的产生需碳酸酐酶（的产生需碳酸酐酶（carbonic anhydrase, CA), CAI 可抑制该过程。可抑制该过程。 CAH2OCO2 H2CO3 H + HCO3- 分泌到管腔液中，换分泌到管腔液中，换 Na + * 管腔pH降低，启动Cl-/base- exchanger, 最终净吸收NaCl (sodium chloride) 2)带水reabsorption (AQP1)2 . Descending limb 只高度通透水只高度通透水 (AQP1)3 . Ascending limb 1)Na+ reabsorption。 Furosemide抑制

5、该过程。 由 Na + /K + /2Cl- Cotransporter驱动 Na + 和 2Cl- 转运至细胞间液 髓质高渗 K +在细胞内蓄积 由 K +通道回管腔 管腔正电位 驱动Mg2+与 Ca2+ reabsorption2) 不吸收水 1) Na + Reabsorption Na+ - Cl- cotransporter - thiazide Na+ - K+ exchanger（Aldosterone facilitates) spironolactone 2) 水在ADH 的作用下被大量reabsorption。（hypertonic medulla，AQP2, 3, 4,

6、6）4 . Distal and collecting tubules H2O* Water transport driven by osmotic gradient.* As cAMP concentrations fall, the AQP2 removed from membrane. Tubular transport systems and site of action of diuretics. acetazolamide，furosemide，thiazide, aldosterone antagonists. Classification and the sites of ac

7、tion of diuretics Drugs Site of action 碳酸酐酶抑制药Proximal ( CA)carbonic anhydrase inhibitors渗透性利尿药 Proximal /Descending limb襻利尿药Ascending limb (Na+/K+/2Cl-)loop diuretics 噻嗪类 thiazide Distal (NaCl) 保钾利尿药 potassium-retaining diuretics Distal & Collecting (Na+ - K+交换等交换等) 呋塞米 (速尿) furosemide Effect ：

8、1 . 利尿作用快、强、短。 2 . 扩张全身V, 增加HF病人全身V容量，降低左室充盈压，减轻肺淤血。 3 . 扩张肾血管，增加肾血流量（促进PGs的合成有关)。Mechanism of diuresis:襻利尿药襻利尿药 loop diuretics Ascending limb Na + /K + /2Cl- cotransporter Na + 、K + 、Cl-reabsorption 髓质间液 NaCl 渗透压 集合管重吸收水 尿排 Na + 、K + 、Cl-、水、*Ca 2+ 、*Mg 2+ * K + reabsorption 管腔液电位 Ca 2+ 、Mg 2+ reabs

9、orption Uses: 1. 各类严重edema（心、肝、肾、急性 肺水肿和脑水肿，口服或iv）2. 急慢性 renal insufficiency3. 加速毒物 (poison) 排泄4. 急性高血钙、高血钾 Adverse reaction 1.Water and electrolyte imbalances. 低血容量、低血钾、钠、镁。2. 耳毒性 (ototoxicity)，并用氨基糖苷类易发生，且可致永久性耳聋。3. 高尿酸血症。氢氯噻嗪 hydrochlorothiazide Effect and Mechanism 1. 利尿：温和、持久噻嗪类噻嗪类 thiazide 远曲小

10、管 Na+ /Clcotransporter NaCl reabsorption 尿排Na + 、 Cl、水、 *K + *远曲小管Na+ 集 Na+-K+交换2. 抗利尿（机制不清）3. 降压 1. 各种原因引起的轻、中度水肿2. Hypertension 3. 尿崩症 (diabetes insipidus)4. 特发性高尿钙伴有尿结石者。 (PTH调节的远曲小管Ca2+的reabsorption 尿钙的排出)。 Uses Adverse reaction 1. Water and electrolyte imbalances2. 高尿酸血症 3. 高血糖 4. 高血脂5. 过敏反应 螺内

11、酯 spironolactone (安体舒通) Effect 1 . 利尿作用弱、慢、久2 . 体内Ald水平时，作用明显保钾利尿药保钾利尿药 potassium-retaining diuretics Mechanism 与Ald竞争远曲小管和集合管上皮C内Ald受体 Ald受体复合物的形成 产生Ald 相反的Effect 排Na+ 、水，保K+ As a competitive antagonist of aldosterone. Uses 1. 各种与Ald升高有关的水肿 (肝、肾、心）。 (adrenal tumor or hyperplasia). Also useful in pt

12、s with secondarily elevated aldosterone, i.e. cirrhosis. 2. CHF Adverse reaction： hyperkalemia (Potassium sparing diuretics) l二药化学结构不同,但Effect相似。 l Potassium sparing diuretics, 但并非通过对抗Ald，切除肾上腺的动物仍有效。抑制远曲和集合管Na+重吸收。lAmiloride 高浓度尚可抑制Na+ -H+交换和Na+ -Ca2+交换（antiporters) 。氨苯喋啶 triamterene阿米洛利 amiloride 乙酰唑胺 acetazolamide (diamox)Effect and Mechanism: 1. CA 近曲小管上皮细胞 H + 的产生 H + - Na +交换 Na + 、水reabsorption。 2. 眼睫状体上皮C和CNS细胞中的CA 房水和脑脊液的产生。碳酸酐酶抑制药碳酸酐酶抑制药 Uses： 1. 青光眼(glaucoma) 2. Mountain sickness （Brain and lung edema )。3. 癫痫(epilepsy) * AQP1的发现和启示的