药物性肝损害new

1、会计学1药物性肝损害药物性肝损害new干扰素诱发重度慢性肝炎一起由“乌发丸”引发的医疗纠纷“龙胆泄肝丸”中毒事件引发的思考一片思诺斯(唑吡坦）导致ALT升高超过1000U药物性肝损害一定出现在用药后不久药物的毒性作用是可以预测的药物可以损害肝脏，但并不严重有毒的药物才会损害肝脏中、草药没有毒性作用 口服吸收率极高，约l2h血药浓度达到高峰 药物性肝损伤的发生机制 引起药物性肝损伤的常见药物 药物性肝损伤的诊断及进展 药物性肝损伤的流行病学 药物性肝损伤的治疗药物性肝损害的流行病学 药物性肝损伤（drug-induced liver injury， DILI）是指由各类处方或非处方的化学药物、生

2、物制剂、传统中药（ TCM）、天然药（ NM）、保健品（ HP）、膳食补充剂（ DS）及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤。DILI 是最常见和最严重的药物不良反应（ ADR）之一，重者可致急性肝衰竭（ ALF）甚至死亡。老年人黄疸中，20%由药物引起。在爆发性肝衰竭患者中，25%由于药物所致占住院肝病患者的1%-5%占急性肝炎患者10%占爆发性肝炎患者12.2%全球所有药物不良反应中，药物性肝损害的总发生率达到10-15%美国中国急性药物肝损伤：1541例重症药物性肝损伤80例死亡17例抗结核药物21.9%抗生素13.5%中药制剂20.6%极可能14.3%，很可能39.6%，可能40.9%，

3、可能无关3.8%，无关1.3%全国13个地区16个中心回顾性调查，2000年-2005年6月成年住院病例药源性肝损 国外报导药源性肝损害的发生率占所有药物反应病例的1015%，仅次于皮肤粘膜损害和药物热其它肝炎90其它肝炎60一般人群中10的肝炎为药物性肝损害老年人群中40的肝炎为药物性肝损害50% 死亡药物性25美国15%-25%的暴发性肝功能衰竭由药物不良反应引起，病死率高达50因素因素影响影响举例举例年龄年龄6060岁易患，病情重岁易患，病情重儿童多见儿童多见异烟肼、呋喃妥因、氟烷、曲格列酮、丙戊异烟肼、呋喃妥因、氟烷、曲格列酮、丙戊酸、水杨酸类酸、水杨酸类性别性别女性多见女性多见男性多

4、见男性多见氟烷、双氯芬酸、呋喃妥因、右丙氧芬氟烷、双氯芬酸、呋喃妥因、右丙氧芬阿莫西林阿莫西林/ /克拉维酸、对乙酰氨基酚、硫唑克拉维酸、对乙酰氨基酚、硫唑嘌呤嘌呤剂量剂量血浓度与剂量有关血浓度与剂量有关部分与剂量有关部分与剂量有关增加肝脏纤维化增加肝脏纤维化某些草药某些草药抗癌药、哌克昔林、他克林、氧青霉素、丹抗癌药、哌克昔林、他克林、氧青霉素、丹曲林曲林甲氨喋呤、维生素甲氨喋呤、维生素A A遗传遗传家族史家族史与与HLAHLA明显有关明显有关线粒体缺陷、家族史线粒体缺陷、家族史氟烷、苯妥英钠、磺胺类氟烷、苯妥英钠、磺胺类阿莫西林阿莫西林/ /克拉维酸克拉维酸丙戊酸丙戊酸其他反应其他反应交叉

5、过敏反应交叉过敏反应异氟烷、氟烷、恩氟烷、红霉素、布洛芬异氟烷、氟烷、恩氟烷、红霉素、布洛芬药物性肝病的易患因素 因素因素影响影响举例举例酗酒酗酒肝毒性阈值降低，发肝毒性阈值降低，发生率增加，预后差生率增加，预后差对乙酰氨基酚、异烟肼、甲氨喋呤对乙酰氨基酚、异烟肼、甲氨喋呤肥胖肥胖增加发生率增加发生率氟烷、曲格列酮、他莫昔芬、甲氨喋呤氟烷、曲格列酮、他莫昔芬、甲氨喋呤饥饿饥饿增加发生率增加发生率对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚肝脏病肝脏病增加肝损伤增加肝损伤海恩酮、培美林、抗结核药、布洛芬海恩酮、培美林、抗结核药、布洛芬糖尿病糖尿病增加肝纤维化增加肝纤维化甲氨喋呤甲氨喋呤HIV/HIV/艾滋艾滋病病过

6、敏反应增加过敏反应增加磺胺药磺胺药肾功能减退肾功能减退增加肝毒性、纤维化增加肝毒性、纤维化四环素、甲氨喋呤四环素、甲氨喋呤合并用药合并用药异烟肼、磺胺异烟肼、磺胺对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚肝移植肝移植增加血管毒性增加血管毒性硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤、白消安硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤、白消安药物性肝病的易患因素 药物性肝损害的发生机制FI相反应 （转化） CYP450 氧化，还原，水解反应，药物被转化为极性（亲水性）代谢产物 可能极化完全，利于从胆汁、尿液排出体外FII 相反应（结合） 结合反应酶 葡萄糖醛酸转移酶 药物与葡萄糖醛酸、甲基，硫基结合 形成极性更强的物质，通过胆汁和尿液排出体外药物的代谢转化发生机

7、制造成膜的损害,钙-ATP的自稳性受到破坏,使线粒体损伤,肝细胞坏死.但过量服用或遗传性药物代谢异常时,亲电子基,自由基等活性代谢产物大量生成,耗竭了肝内的GSH 正常情况药物经过CYP代谢产生的亲电子基,自由基等活性代谢产物,通常与谷胱甘肽(GSH)结合而解毒,并不产生肝损伤药物及其中间代谢物产物对肝脏的直接毒性作用:LiverTox 网站HepaTox网站LiverTox 和 HepaTox 网站分别记录了近 700 种和 400 余种常见药物的肝损伤信息，为临床医生慎重处方具有潜在肝毒性的药物及

8、评估其风险和收益提供了重要依据。肝损伤药物非甾体抗炎药 抗结核药 抗肿瘤药代谢性疾病用药TCM-NM-HP-DS 引起肝损伤的常见药物R中国欧美国家相关药物涉及 TCM的DILI有逐年上升的趋势对乙酰氨基酚（ APAP）是引起 ALF 最主要的原因美国 DILIN数据显示 HDS 占 DILI 病因的 20%以上。NSAIDS抗感染药膳食补充剂TCM湿疹痤疮银屑病关节炎骨质疏松白癜风雷公藤，五倍子何首乌，青黛黄药子，防已苍耳子，大黄土三七. 白及v已有报道导致肝损害的单味中药有： 主要表现 不良反应的报道大量增加主要用于抗衰老 、黑发养颜 ,其主要成分为蒽醌衍生物 引起肝损害的表现主要是轻度或

9、中度的黄疸 生首乌可致急性肝损伤 生何首乌 制何首乌 中成药 保健品何首乌报道1例 Shou Wu Pian 导致肝损害英国发布何首乌肝损害警告信息，报道了 ShouWuPian导致肝损害7例美国国家医学图书馆发布的 LiverTox 数据库中收录700余种具有肝毒性的西药和中草药，其中何首乌作为一个专题被收录何首乌 香港1996 英国2006 美国2012湿毒清青黛丸防风通圣丸除风丸麻杏石甘汤大黄牡丹皮汤防风通圣散十味拜毒汤龙蛇追风胶囊小柴胡汤疏风定痛丸葛根汤复方 、 中成药所致肝损害 对乙酰氨基酚（APAP）误以为较大剂量可以缓解疼痛不了解感冒药中含有APAP，同时服用含APAP的2-3种

10、感冒药急性肝衰竭病例中，APAP诱导的急性肝衰竭比例很高（2003年51%） 克感敏、感康、泰诺、白加黑、快克、速效伤风胶囊、999感冒灵、维C银翘片、感冒清胶囊等美国无意识的滥用是引起APAP肝损伤的主要原因之一含有APAP的感冒药APAP的肝损伤机制氧化损伤理论氧自由基和H2O 反应生成过氧化氢，在催化剂作用下，过氧化氢产生活泼的氢氧自由基，从而激发自由基链反应，加快细胞脂质过氧化水平超氧阴离子（O2-）与NO 反应生成具有更强氧化作用的过氧亚硝基阴离子（ ONOO- ），ONOO-氧化或硝化细胞内重要功能性蛋白的氨基酸残基 这两方面作用均可引起线粒体膜电位消失和膜流动性降低，肝细胞供能不

11、足，最终导致细胞内钙紊乱、线粒体功能障碍伴随ATP 耗竭、DNA 损伤和胞内蛋白修饰等细胞毒性反应影响APAP毒性和代谢相关因素l 年龄 -儿童肝损伤易感性更高l 基因缺陷 -Gilbert 综合征（先天性非溶血性黄疸）l 药物相互作用 -降低或抑制UGT活性药物 （苯巴比妥、苯妥英） APAP过量治疗停用可疑药物特异解毒剂NAC常规支持治疗一项循证医学回顾显示除乙酰半胱氨酸外，APAP中毒绝大部分干预措施疗效微乎其微，活性中间代谢产物毒性的解除仍是最有效和被接受的疗法NAC对于中毒急性早期有效而对急性后期的效果并不理想前瞻性研究不支持在过量服用APAP24h后使用NACThemeGaller

12、y is a Design Digital Content & Contents mall developed by Guild Design Inc.FDANAC 可清除多种自由基 ，临床越早应用效果越好。TIME成人一般用法： 50150 mg/（kgd），总疗程不低于 3 d。DOSENAC 是 2004 年被美国 FDA 批准用来治疗 APAP 引起的DILI 的唯一解毒药物。异烟肼和利福平肝毒性异烟肼的体内代谢异烟肼乙酰异烟肼N-乙酰基转移酶异烟酸乙酰肼水解肼水解二乙酰肼乙酰化活性中间体CYP肝内大分子肝细胞毒性水解水解肝损伤乙酰化解毒过程利福平肝毒性利福平主要经胆汁排泄，在

13、肝细胞中干扰胆红素和葡萄糖醛酸的结合，并竞争性抑制胆红素的排泄，使血中胆红素水平升高，进而引起肝小叶中心坏死和胆汁郁积相混合的肝炎，表现为局限或弥漫肝细胞坏死与程度不等的胆汁淤积并存。异烟肼和利福平合用肝毒性增强利福平在肝中去乙酰化，为异烟肼的乙酰化提供乙酰基加速异烟肼的代谢利福平诱发肝药酶活性，使乙酰肼代谢的活性中间体和肼的生成量明显增加美国一项多中心的前瞻性研究显示，感染引起的炎症反应可增加患者对DILI的易感性，单用异烟肼或其他抗结核药联用导致DILI易感性增加的发生率最高肝细胞损伤型胆汁淤积型混合型肝血管损伤型ALT 3 ULN，且 R5ALP 2 ULN，且 R2ALT3 ULN，

14、ALP2 ULN，且 2R5若 ALT 和 ALP 达不到上述标准，则称为“肝脏生化学检查异常”。DILI 相对少见，发病机制尚不清楚R（ ALT 实测值/ALT ULN） /（ ALP 实测值/ALP ULN） 确诊：1+2+3 或 前三项中任意2项 ，加上第4项诊断确诊：3 且 1和2中任意1项 ，可排除 DILI1.病程和生化指标变化的关系2.危险因素：酒精、怀孕、年龄3.伴随用药4.除外肝炎、病毒感染、胆道梗阻、酗酒、急性低血压或休克尤其是严重心脏病。5.服药至发病时间的关系6.药物既往肝损的报告7.再用药反应0 分12 分35 分68 分8 分极可能 很可能可排除不太可能 可能目的发

15、现药物临床毒副作用预测生物标志物 组学技术glutamate dehydrogenaseapolipoprotein Epentraxin- 3生物标志物为临床早期发现和确诊药物肝损害提供了重要的客观指标方法已发现发展趋势肝细胞损伤型和混合型：炎症较重者可试用双环醇和甘草酸制剂炎症较轻者可试用水飞蓟素保肝胆汁淤积型：熊去氧胆酸（ UDCA）腺苷蛋氨酸（ SAMe）糖皮质激素对 DILI 的疗效尚缺乏随机对照研究，应严格掌握治疗适应证，宜用于超敏或自身免疫征象明显、且停用肝损伤药物后生化指标改善不明显甚或继续恶化的患者，并应充分权衡治疗收益和可能的不良反应。 特别是对中药的DILI可做为临床药师

16、宣教及用药教育的内容目前尚无特异性诊断标志物深入转化毒理学研究，积极寻找DILI的诊断标志物按照指南推荐用药激素预防用药 口服吸收率极高，约l2h血药浓度达到高峰 药物性肝损伤的发生机制 引起药物性肝损伤的常见药物 药物性肝损伤的诊断及进展 药物性肝损伤的流行病学 药物性肝损伤的治疗老年人黄疸中，20%由药物引起。在爆发性肝衰竭患者中，25%由于药物所致占住院肝病患者的1%-5%占急性肝炎患者10%占爆发性肝炎患者12.2%全球所有药物不良反应中，药物性肝损害的总发生率达到10-15%美国中国雷公藤，五倍子何首乌，青黛黄药子，防已苍耳子，大黄土三七. 白及v已有报道导致肝损害的单味中药有：误以为较大剂量可以缓解疼痛不了解感冒药中含有APAP，同时服用含APAP的2-3种感冒药急性肝衰竭病例中，APAP诱导的急性肝衰竭比例很高（2003年51%） 克感敏、感康、泰诺、白加黑、快克、速效伤风胶囊、999感冒灵、维C银翘片、感冒清胶囊等美国无意识的滥用是引起APAP肝损伤的