过渡金属催化的 C-H 键活化C-C 键偶联反【推荐论文】 .doc

1、.过渡金属催化的 C-H 键活化/C-C 键偶联反应杨晓燕1,2，赖文勇1，黄维15（1. 有机电子与信息显示国家重点实验室培育基地，南京邮电大学，信息材料与纳米技术研究院, 南京210023；2. 内蒙古大学，化学化工学院，呼和浩特 010021）摘要：过渡金属催化 C-H 键活化/C-C 键偶联反应是当前有机合成的热点之一，已经成为有机合成中构建 C-C 键的强大工具，能够高选择性、高效合成具有特殊精细骨架结构的化合10物。目前最常用的催化剂是钯（Pd）、钌（Ru）和铑（Rh）络合物，此外，廉价、易得、 具有独特催化性能的 Fe、Co 等络合物也引起了越来越多的关注。对过渡金属催化 C-H

2、 键 活化/C-C 键偶联反应的最新研究进展进行了综述。关键词：C-H 键活化、C-C 键偶联反应、过渡金属中图分类号：O643.32; TQ426.815Transition Metal Catalyzed C-H Activation/C-C CouplingReactionsYANG Xiao-Yan1,2, LAI Wen-Yong1, HUANG Wei1(1. Key Laboratory for Organic Electronics & Information Displays (KLOEID) and Institute of Advanced20Materials,

3、 Nanjing University of Posts & Telecommunications, 9 Wenyuan Road, Nanjing 210023, China;2. Inner Mongolia University, Hohhot 010021, China)Abstract: Transition metal catalyzed C-H activation/C-C coupling reactions, among the most popularprocesses in modern organic synthesis, have emerged as a p

4、owerful tool for making C-C bonds, allowing access to unconventional and more elaborated structural backbones with high selectivity and25efficiency. In the field of C-C bond formation via C-H activation, several catalytic reactions have recently been developed, mainly involving complexes of low-vale

5、nt transition metals such as palladium (Pd), ruthenium (Ru), and rhodium (Rh). Futhermore, the first-row transition metal catalysts, such asiron (Fe) and cobalt (Co) complexes, have drawn much attention recently as a result of their readyavailability, low cost, relatively low toxicity, and unique ca

6、talytic abilities. The recent advances made30in this field have been briefly summrized.Key words:C-H activation; C-C coupling reactions; transition metal0引言过渡金属催化的 C-H 键活化/C-C 键偶联反应因其原子经济性和高合成效率而备受有机35合成工作者的关注，已经成为有机合成中构建 C-C 键的强大工具，能够高选择性、高效合 成具有特殊精细骨架结构的化合物。1-4通常认为只有极其惰性的烷烃需要活化，事实上， 对于 C-H 酸性底物，将通

7、常的碱性反应条件改为过渡金属催化的合成方法会更为有效。5 使用强有机金属碱活化弱酸性 C-H 键时涉及到按照化学计量的金属化反应，若使用催化剂 就能在温和、中性条件下催化偶联反应，对于在常规条件下缺乏选择性，或者对碱敏感的官40能团，这种方法尤为重要。基金项目：高等学校博士学科点专项科研基金资助课题（20093223120004）、国家自然科学基金（20904024,61106036）、江苏省自然科学基金(BK2011760)、南京邮电大学攀登计划（NY210016, NY211124）和江苏 省青蓝工程项目资助。作者简介：杨晓燕（1987），女，有机光电子学通信联系人：赖文勇（1980），男

8、，教授，有机光电子学. E-mail: iamwylai*;过渡金属催化的 C-H 键活化/C-C 键偶联反应的实例越来越多，经济、高效和雅致的制备方法得到了发展，最近已经发展了几个催化反应，主要涉及到低价过渡金属，比如 Pd， Rh 和 Ru。6目前钯催化的偶联反应技术已在全球科研、医药生产和电子工业等领域得到广 泛的应用。此外，廉价、易得、具有独特催化性能的 Fe、Co 络合物也引起了越来越多的关45注。由于一个有机化合物分子中通常含有多个键解离能相近的 C-H 键，如何实现 C-H 键的 选择性活化及功能化就成了非常具有挑战性的问题。一般地，可以从三方面着手以实现对 C-H 键选择性活化

9、及功能化：底物定位基、底物电子效应以及催化剂。本文综述了最近几年报道的过渡金属催化 C-H 键活化/C-C 键偶联的反应，主要涉及到 三类反应类型：C-H 键与芳基或烷基卤化物（或拟卤化物）的交叉偶联反应、C-H 键之间的50交叉脱氢偶联反应、C-H 键与金属有机化合物的交叉偶联反应。7第一部分中，讲到 C(sp2)-H 键的活化，重点讲述 C(sp2)-H 的烯基化和芳基化。第二部分中，讲到 C(sp3)-H 键的活化。 第三部分简要介绍了 C(sp)-H 键的活化。第四部分为结语。1C(sp2)-H 键的功能化1.1C(sp2)-H 键与有机卤化物(或拟卤化物)的偶联反应55这一部分主要涉

10、及到 Pd 催化的卤代芳烃、卤代烷烃与烯烃的 Heck 偶联反应，反应通 式如图 1 所示。H RX + BasePd R+ Base-HXR = 1-alkenyl, a llylic, benzyl, 1-alkynyl, arylX = OT f, Br, I, I+Ph , SO2Cl, COCl, etc.图 1 经典的 Heck 反应Fig. 1 The classic Heck reaction60过去 30 年报道的芳溴、芳碘与烯烃的 Heck 反应绝大部分具有相当好的反应活性和区 域选择性。对于便宜易得、广泛使用的芳氯，虽然发展了一些 Heck 反应催化剂，包括带富 电子有机

11、磷配体的 Pd 络合物、N-杂环卡宾（NHC）、Pd 螯合物和 Pd 纳米颗粒，但是这类 催化剂仅适用于中性和活化的烯烃，比如，苯乙烯和丙烯酸酯。对于富电子或惰性烯烃，比65如烯醇醚和烯酰胺，通常情况下活性不高，得到 -和 -芳基化的混合产物，如图 2 所示。Cl Pd-L iga ndOR'OR'R + OR' R + R 图 2 Pd 催化下烯醇醚与芳氯发生 Heck 芳基化反应Fig. 2 Pd-catalyzed Heck arylation of enol ethers with aryl chlorides70人们发现富电子的烯烃、带双齿配体的 Pd 催化剂

12、、氢键给体有利于 -芳基化产物的形成。Xiao 等使用 Pd(dppp)（dppp=双（二苯基膦）丙烷）为催化剂，HNEt3BF4为氢键给 体添加剂，发现丁基乙烯醚能与芳氯发生 -芳基化反应（图 3 (a)）。8Larhed 等使用富电子 的双（二异丙基膦）丙烷（dippp）为配体，在水中也能发生类似反应（图 3 (b)）。9然而， 这两个催化体系只适用于带有拉电子取代基的芳氯，用于电中性或富电子芳氯时效果却不75好。Xiao 等发现以乙二醇为溶剂时，Pd(dppp)能催化富电子烯烃与富电子或缺电子的芳氯发 生 Heck 芳基化反应，从而有效地解决了这一问题（图 3 (c)）。101 ) Pd

13、(OAc)2 (4 mol %), dppp (8 mol %) ClEt3N (1.5 eq uiv), HNEt3BF4 (1.5 equiv)DMF, 135, 36 hO R Yield ( %)(a)R+OBu2) H3ORCOCH395CN83CO2CH390O R Yield ( %)1) Pd(dipp p)2 (5 mol %), K2CO3 (3.0 equiv) ClH2O, 130 , MW 90 minCO CH3 89CO Ph 46(b)R+ OOH2) H OR OCH3 3331) Pd (OAc)2 (1 mo l %)Cl4-MeO -dppp (1.5

14、mol %)CH3 15O R Yield(%)(c)R+OBuKOH (1.5 e quiv), EG, 145 , 10 h2) H3ORCOCH3 90CN 73OCH3 88图 3 Pd 催化下烯醇醚与芳氯发生 -芳基化反应CH3 87Fig. 3 Pd-catalyzed -arylation of enol ethers with aryl chlorides80Skrydstrup 等以 Ni(COD)2 和双（二苯基膦）二茂铁（dppf）为催化体系，在三级胺 Cy2NMe存在下，实现了芳基三氟甲磺酸酯与烷基乙烯醚的区域选择性偶联（图 4）。11总体来说， 对于富电子和缺电子芳烃

15、，反应具有好的官能团兼容性，得到的芳基烯基醚经 6 M HCl 室温 下处理 1 h，得到芳基甲基酮，产率较高。OTfR +On-Bu85O1) Ni(COD)2 (5 mol %), dppf (5 mol %) Cy2 NMe ( 3 equiv), dioxane, 1 00 R2) HCl (6 M ), rt, 1 h图 4 Ni 催化下芳基三氟甲磺酸酯与丁基乙烯醚发生 Heck 反应Fig. 4 Ni-catalyzed Heck reaction of aryl triflate and butyl vinyl ether此外，Beller 等报道了以芳卤或芳基三氟甲磺酸酯、苯乙

16、烯、CO 等三种成分为反应物90的羰基化 Heck 反应，用于制备查耳酮。12随后进一步优化条件，制备了 1-芳基-3-烷氧基丙 酮。13目前，卤代烷烃与烯烃的 Heck 反应例子不多，这是由于通常情况下，sp3 杂化的卤代烷 不容易与低价过渡金属发生氧化加成，此外，反应中烷基 Pd 中间体容易发生 -H 消除。Fu 等曾于 2007 年报道了 Pd 催化分子内烷基-Heck 反应，但是这一反应仅限于使用伯卤代烷和95端基烯烃作为底物合成环戊烯。14Alexanian 等报道了在 Pd(PPh3)4 催化下碘代烷与烯烃发生 分子内 Heck 反应，反应适用于一级、二级卤代烷以及取代烯烃（图 5

17、 (a)）。初步研究表明， 该反应也适用于分子间的烷基-Heck 反应（图 5 (b)）。15(a)4 ( MeO) C6H4I Pd(PPh3)4 (10 m ol %)i-Pr 2EtN (2 e qu iv )CO (5 0 atm) PhMe , 13 0 , 12 h4 (MeO)C6H48 6% yie ld(b)RPd(PPh3)4 (1 0 mol %) Cy2MeN (2 e quiv )+I Ph H, 130 , 4 h1.0 equ iv 2.0 equ ivR = HR = C(O )MeR = CH2OHRyield: 55%60 %51 %100图 5 Pd 催化

18、下的分子内（a）和分子间（b）烷基-Heck 反应Fig. 5 Intramolecular (a) and intermolecular (b) variant of the palladium-catalyzed alkyl-Heck-type reaction也可以选择其它过渡金属催化剂实现烷基-Heck 反应。已经报道有 Co 催化剂和二茂钛105催化剂，但是反应中使用超出化学计量的高反应性的烷基镁试剂作为碱，也限制了反应的潜在应用。Lei 等报道了 Ni 催化的二级、三级 -羰基卤代烷与烯烃的偶联反应以构建 -烯基 羰基化合物（图 6）。16取代的苯乙烯和二芳基乙烯均适用于这一反应。

19、RR2Ni(PPh3)4 (5 mo l %)R1 R21 R3 R3Ar+BrOEtOdppp (6 mo l %)ArK3PO4 (2 equiv)toluene , 60-100 ¡æ, 16 hOEtOR1 = H or Ar, R2 = alkyl, R3 = H or CH3图 6 Ni 催化下二级和三级 -羰基溴代烷发生 Heck 烯基化反应Fig. 6 Ni-catalyzed Heck-type alkenylation to secondary and tertiary -carbonyl alkyl bromides110Carreira 等以 1 或

20、 2 自由基前驱体作为催化剂，在可见光照射下，以有机胺为碱，烷基碘与烯烃发生分子内 Heck 偶联反应（图 7）。17反应 16 h 后，底物转化率达到 95%，得到 环化产物和消除产物的比值为 5:1。BnO 2Ccatalyst (15 mol %)BnO2C BnO 2CROMe H O NNiPr2NEt (1.5 equiv) IMe N Co MeNblue LEDs +CH3CN, RT, 16 hBn = benzylO H O NMe1: R = Sn Ph2: R = i Pr115图 7 Co 催化下的 Heck 型环化反应Fig. 7 Co-catalyzed Heck

21、-type cyclization120吡啶环是最重要的杂环之一，在很多的天然产物、药物、材料、配体中都存在。通过吡啶 C-H 键功能化实现含吡啶化合物的短路径制备引起了人们的关注。Yu 等报道了 Pd 催化 含酰胺定位基的吡啶 C(3)-H 芳基化，但是底物范围受限（图 8 (a)）。18 随后，Yu 等用 Pd 和双齿配体 1,10-邻二氮杂菲首次实现了无定位基吡啶的 C-3 选择性芳基化（图 8 (b)），能 快速合成一类重要的、常见的具有生物活性的化合物 3-芳基吡啶和 3-芳基哌啶。19(a)ONHArHArBrPd(0)/PR3d ir ect ing gr oupO NHArAr

22、N H N H(b)N MeOBrPd (OAc)2 (5 mol %)1,10-phenanthro line (15 mol %)Cs2CO 3 (3.0 equiv)140 , 68 h NOMenon-d ir ect ing gr oupC-3/C-2/C-470 % yield, 19/1/1125130图 8 Pd 催化下含/不含定位基的吡啶发生 C-3 选择性芳基化Fig. 8 Pd-catalyzed C3-selective arylation of pyridines with/without a directing group1.2C(sp2)-H 键的脱氢偶联反应由于

23、 C-H 键与有机卤化物(或拟卤化物)偶联反应过程中会生成当量的副产物酸，所以 需要加入当量的碱中和，相比之下，Pd 催化两分子 C-H 键直接脱氢偶联反应更符合原子经 济性，只需要加入一定量的氧化剂。Pd 催化的 C-H 键脱氢偶联反应在最近几十年中发展很迅速，主要集中于新型催化剂和 所选底物的拓展方面。20最早的例子之一是 Fujiwara 报道的 Pd 催化苯 C-H 键活化、随后环 钯化、-H 消除形成烯基苯的过程。这类反应存在一些缺陷：需要使用大大过量的芳烃（通 常用作溶剂）；单取代芳烃烯基化的区域选择性难以控制；仅限于富电子芳烃和中等缺电子精品论文135140的氯苯。Miura 和

24、 de Vries 等分别报道了安息香酸和苯胺邻位 C-H 键的活化，在实现这类反应区域选择性的进程中跨出了重要一步。2009 年，Yu 等首次报道了缺电子芳烃间位 C-H 键的烯基化（图 9），其产率前所未有 地提高了。21在空间相斥配体促进下，以氧气为氧化剂，在强酸性乙酸酐介质中，反应性 较弱的缺电子芳烃可以顺利实现选择性烯基化反应（间位/对位产物大约 4:1）。底物缺电子， 因此反应不可能遵循亲电钯化机理。C-H 键的酸性和空间位阻好像控制着不同位点的反应 性，这说明反应遵循协同机理，因而底物中酸性越强的 C-H 键越易发生烯基化，这与实验 结果是一致的。缺电子芳烃本来是没有反应性的，大

25、位阻配体对缺电子芳烃的 C-H 键活化 至关重要。由于反应中使用 1 atm O2 作为化学计量的单独氧化剂，在发展实用的 C-H 键功 能化反应的进程中前进了重要的一步。EWGHEWG = CF3, N O2,Pd(O Ac)2 (10 mol %) L (20 mol %)R1 atm O2 , Ac2O, 90 , 24 hnBu nBuL = EWG R50-80% yieldCOM e, CO2MeEt N Et145150图 9 Pd 催化下缺电子芳烃发生间位 C-H 键选择性烯基化Fig. 9 Pd-catalyzed meta-selective olefination of

26、electronic-deficient arenes引入一个定位基可以增加其中一个芳烃的反应活性，实现两个芳烃的直接偶联。2011 年，Yu 等用酰胺定位基结合 F+氧化剂 N-氟二（苯磺酰）亚胺（NFSI），首次实现 Pd 催化 下，单取代芳烃对位 C-H 键的芳基化，为 C-H/C-H 偶联合成对位取代二联芳基化合物提供 了一种新方法。22改变氧化剂、添加剂、苯甲酰胺的种类，测试其对反应的影响，发现当 底物为邻甲基苯甲酰胺时，使用 F+试剂和 2 当量的 DMF 会促进甲苯的芳基化，目标产物产 率为 81%，对位/邻位产物的含量比为 13/1（图 10）。O MeHHNHArPd(OAc

27、)2 (10 mol %) DMF (2 .0 equ iv)MeNFSI, 10 0 , 24 hNHArO155160165Ar = (4-CF3)C6F 4 81% yield (par a/ meta =13:1 )图 10 Pd 催化下单取代芳烃对位 C-H 键选择性芳基化Fig. 10 Pd-catalyzed para-selective C-H arylation of monosubstituted arene由卤代烷或卤代芳烃构建 C-C 键时，特定的膦配体和 N-杂环卡宾配体能够促进氧化加 成和还原消除，提高催化效率以及扩大底物范围。然而，只有少数的配体能与 Pd()催化

28、的 C-H 键功能化反应兼容，这就限制了其更广泛的应用。Yu 等发现 N-单保护的氨基酸配体不 但能增强反应性，而且可以控制区域选择性和立体选择性。2010 年，Yu 等报道了 N-单保护的氨基酸配体能加速 Pd()催化的苯乙酸 C-H 键的烯基化（图 11）。23 初步机理研究表明， 加速作用来自于 C-H 键断裂速率的增加。早在 2008 年 Yu 等就发现 N-单保护的氨基酸配体 和苄基吡啶底物可按 1:1 与 Pd()络合，形成的手性配合物能诱导底物 C-H 键不对称断裂， 此反应对映选择性很高（高达 95%）。242010 年时，他们又报道了用单保护氨基酸作为手 性配体使 ,-二苯丙

29、酸发生选择性的 C-H 键烯基化反应。25 改变单取代氨基酸和底物（羧 酸或羧酸盐、含不同取代的 ,-二苯乙酸钠）种类，测试预期产物的产率和对映选择性，发 现底物为羧酸钠盐，碱为 KHCO3 时是最优组合，产率为 73%，对映选择性为 97%（图 12）。CO OHRCOOEtHPd(OAc)2Ac- Ile-O H R1 atm O 22 h COO HCOOEt170图 11 N-单保护的氨基酸配体加速的 C-H 键活化反应Fig. 11 mono-N-protected amino acid ligand-accelerated C-H activation reactionsHCOON

30、aMePd(OAc )2 (5 mol %) Boc-Ile- OH 0.5H2O BQ, KHCO3PhPhCOO Na*Me17573% yield, ee = 97%图 12 Pd 催化二苯基乙酸的对映选择性烯基化反应Fig. 12 Pd-catalyzed enantioselective olefination of diphenylacetic acids180由于低价 Ru 络合物（Ru(0)或 Ru()）在催化反应中活性很高，因此也能用于催化 C-H键芳基化。26但是这些低价催化剂前驱体存在一些缺点：对空气、水敏感，必须在低温下 储存在惰性气体中以防止分解；由 RuCl3 到催

31、化剂需要经过几步制备和纯化步骤；制备方法 限制了 Ru 络合物的种类。2009 年，Darses 等报道了由稳定、易得的RuCl2(p-cym)2 原位形 成能活化 C-H 键的高活性 Ru 催化剂。6通过配体调节可以修饰催化剂的电子和位阻，从而 扩大底物范围。实验发现，芳酮和芳醛亚胺很容易与乙烯基硅烷或苯乙烯反应（图 13）， 当然这取决于配体的电子和位阻性质。R1ZRuCl2(p-cym)2R2HCO2 Na, PAr3Tol, 140 R1 ZR2185190Z=O , Nt-Bu; R1=H or alkyl; R2=SiR3 or Ar图 13 通过原位产生的 Ru 催化剂活化 C-

32、H 键构建 C-C 键Fig. 13 C-C bond formation via C-H bond activation using an in situ-generated Ru catalyst以芳酮与乙基硅烷的反应为例（见表 1）说明磷烷配体的位阻和电子性质对反应有很大 影响。配体锥角增大后，反应活性下降：三（邻甲苯）磷烷（Entry 5）不能得到预期产品， 而相同条件下，对位、间位异构体（Entry 3 and 4）能实现定量转化。配体的电子性质也会 大大影响反应的动力学过程，给电子取代基会阻碍偶联反应的进行（Entry 6 and 7）。因此， 缺电子、无位阻的三苯基磷烷是最优配体

33、。表 1 Ru 催化下乙基硅烷与芳酮反应的配体筛选Tab. 1. Ligand screening in the Ru-catalyzed hydroarylation of vinylsilanes with aromatic ketonesOSi(O Et)3RuCl2(p-cy m)2 (2.5 mol %) P(Ph)3 (15 mol %)HCO2Na (30 mol %) Tol, 140 (EtO)3Si OEntry Ligand Conv. after 21 h1951234567a 不超过 3 hnonePPh3P(p-tolyl)3P(m-tolyl)3P(o-tolyl

34、)3P(4-CF3C6H4)3P(4-MeOC6H4)3010094100093a94200咔唑生物碱具有多种生物活性，而咔唑衍生物在光电材料中有广泛应用。最近，Pan 等报道了以 Pd(OAc)2 为催化剂，Ag2O 为再氧化剂，N,N-二苯乙酰胺能发生分子内氧化 C-H 键活化/C-C 键偶联反应合成带不同取代基的咔唑（见表 2），该反应具有效率高，底物范围 宽，反应条件温和等优点，是合成咔唑衍生物的一种实用性方法。27表 2 Pd 催化二芳基乙酰胺合成咔唑的适用范围Tab. 2 Scope and limitations of Pd-catalyzed intramolecular CC

35、 cross-coupling of diarylacetamides to form carbazolesR1R2Yield (%)R1R2Yield (%)HH70OCH3OCH376HOCH368FOCH353HF55ClOCH366HCl60CF3OCH348HCF343NO2OCH368HNO260NO2Cl58R1 R2N AcR1 R2Ag2O, Pd(OAc)2AcO H, 120 , N2 N Ac205菲啶在天然产物、生物和医疗活性物质中广泛存在，含有这一基团的分子在医药化学、材料化学领域引起了人们的关注。Li 等以 Pd(OAc)2 为催化剂，PCy3 为配体，Cs2CO

36、3 为碱， 通过分子内 C-H 键活化构筑 C-C 键，合成了一系列菲啶衍生物（图 14）。28XR1 R1NN Pd(OAc)2 (4 mol %), PCy3 (8 mol %)R2 Cs2CO3, THF, 110 , 24 hR2X = Cl, Br, IR3 For X = Cl, pivalic acid (20 mol %) as additiveR3up to 99% yield210R1, R2 , R 3 = H , EW G, EDG21 examples图 14 Pd 催化亚胺发生分子内 C-C 键偶联反应Fig. 14 Pd-catalyzed intramolecu

37、lar CC cross-coupling of imine215Bao 等报道了在 PdCl2 催化下，咪唑/苯并咪唑的 C-2 和苯环的 C(sp2)-H 键被活化，发生 分子内氧化构建 C-C 键，这种方法简洁，高效，符合原子经济性，能用于合成咪唑或苯并 咪唑与喹啉的稠杂环芳香化合物（图 15）。29 R1 是给电子取代基或拉电子取代基时，均可 以得到较好的反应结果。R1 N NPdCl2 (10 mol %) Cu(OAc)2 (1.2 equiv.)p-xylene/HO Ac (6/1)140 , 12-24 hR2R1 N NR2220225图 15 Pd 催化的氧化 C-H/C

38、-H 偶联合成带不同取代基的稠杂环芳香化合物Fig. 15 Pd-catalyzed synthesis of diversely substituted imidazole- or benzimidazole-fused isoquinoline polyheteroaromatic compoundsWu、Chang 等报道了用吡啶 N-氧化物制备 C(2)-H 功能化产物（图 16 (a)）。30Yu 等 在后续研究中用 Pd 和双齿配体 1,10-邻二氮杂菲首次实现了吡啶的 C-3 选择性烯基化，取代 产物产率高达 87%，其中 C-3/C-2/C-4 的含量比为 12/1/1（图 1

39、6 (b)）。31这一发现为合成 含吡啶的生物碱和药物分子提供了一种新方法，也为 Pd 催化吡啶 C-H 键功能化提供了新思路。HH (a)H Pd(0)/PR3 HRor Pd(II)N H or ArX N RO O(b)NCO2EtPd(OAc)2 (10 mol %)1,1 0-phenanthroline (13 mol %)Ag2CO3 (0.5 equiv ) NCO2EtDMF, air, 140 , 12 hC-3 /C-2/C-487% y ield, 12/1/1230图 16 （a）Pd 催化下吡啶 N-氧化物发生 C(2)-H 功能化反应；（b）Pd 催化下吡啶 C(

40、3)-H 键烯基化Fig. 16 (a) Pd-catalyzed pyridyl N-oxide C(2)-H functionalization; (b) Pd-catalyzed pyridyl C(3)-H olefination2352401.3C(sp2)-H 键与金属有机化合物的交叉偶联反应Pd()催化的 C-H 键与有机金属试剂的偶联反应，在 C-H 键断裂后，有完全不同的基 元反应（转金属、还原消除、再氧化），那么 N-单保护的氨基酸配体能否与之兼容？确定 能促进 C-H/R-M 偶联反应的合适配体对扩大底物范围、改善反应实用性是很重要的，但这 仍处于初期阶段。2011 年，

41、Yu 等人报道了以 Ac-Ile-OH 为配体，Ag2CO3 为再氧化剂的配体 加速 Pd()催化苯乙酸 C(sp2)-H 与芳基三氟硼酸盐的偶联（图 17），该反应具有速度快、 产率高、操作简便、与官能团兼容的优点。32 若以 1 atm 的 O2 为单独再氧化剂时，配体也 能促进催化作用，这指明了在含氧环境中用于促进 C-H 键/芳硼酸酯偶联的最优配体的发展 途径。经进一步发展，含氧反应会为大规模生产联芳分子提供快速、高产率的方法。CF3Pd(OAc)2 (5 mol % )Ac-Ile-OH(1 0 mol %), BQ (5 mol %)KHCO3 (2 eq uiv)CF3COOHH

42、Ph -BF3 K1.5 equiv Ag2CO 3 (1 e quiv) t-AmylOH, 110 , 2 h COOH89% yield图 17 配体加速的 C(sp2)-H 键与芳基三氟硼酸盐的偶联反应Fig. 17 Ligand-accelerated cross-coupling of C(sp2)-H bonds with arylboron reagents245250255氟化物拥有独特的物理性质，它在药物、农药和有机材料中是不可或缺的。在医药化学中，将 CF3 基团引入到药物中常常可以促进药物的键合选择性，亲脂性和新陈代谢稳定性。 因此，发展将 CF3 基团引入到芳环上的新

43、方法引起了人们的关注。研究发现，ArI 和原位产 生的 CuCF3 能发生催化偶联反应，另外也有报道在 Zn 粉存在下，Pd(0)催化 ArI 与 CF3I 发 生偶联反应。总体来讲，构建 C-CF3 键的挑战在于金属-CF3 络合物的惰性。Yu 等报道了以 三氟乙酸（TFA）和 Cu(OAc)2 为添加剂，二氯乙烷（DCE）为溶剂时，2-苯吡啶发生 Pd() 催化的 C-H 键三氟甲基化（图 18）。33实验发现，加入 10-20 mol %的 Pb(OAc)2 催化剂和1 当量 TFA 时，在各种条件下均观察不到三氟甲基化产物；若 Pb(OAc)2 用量不变，将 TFA 增加到 10 当量

44、，预期产物的产率提高到 50%；而仅有催化剂没有 TFA 时，就观察不到产物， 这说明 TFA 对于芳烃的三氟甲基化反应是必不可少的。他们发现 Cu(OAc)2 能显著提高芳烃 三氟甲基化的产率（86%），而其它的氧化剂却对反应没影响。NS BF4H CF3Pd(OAc)2 (10 mol % ) TFA ( 10 equiv)Cu(OAc)2, DCE110 , 48 hN CF386% yield260图 18 Pd 催化下 C-H 键的三氟甲基化反应Fig. 18 Pd-catalyzed C-H trifluoromethylation萘的 C-H 键选择性功能化不易实现，Sanfor

45、d 等以二芳基碘盐为平台，研究 Pd 催化剂对 C-H 键芳基化位置的选择性（图 19）。34他们发现 PdCl2 催化剂结合 N-N 双齿配体后， 其反应活性更高。对 N-N 配体进行修饰，能实现 70%的转化率，选择性相当高（/=71:1）。(N-N)PdCl2 PhPh 2IBF4+ NO2PhCl ClPhN N130 , 1 6 h Cl Cl265图 19 催化剂控制的萘选择性芳基化N-N lig an dFig. 19 Catalyst control of selectivity in napthalene arylation270275Fe 络合物廉价、易得、相对低毒和独特的

46、催化性能，已经引起了人们的关注。而 Co 催化的 C-H 键选择性反应很少见，另外，虽然很多有机金属试剂都能促进 C-H 键转化，但是 更活泼的格氏试剂却未能成功地与 C-H 键发生分子间偶联反应。Shi 等首次报道了在室温下， N,N,N,N-四甲基乙二胺（TMEDA）和 2,3-二氯丁烷（DCB）的 THF 溶液中，Co(acac)3 催 化苯并喹啉与格氏试剂发生偶联反应（图 20）。35研究各种格氏试剂的反应性发现，含不 同取代基的苯格氏试剂反应性从中等到优秀。位阻效应是影响反应的重要因素，增加位阻会 显著降低预期产物的产率。RMgBrNHCo(a ca c)3 (0 .1 equ iv

47、 ) TMEDA (1.0 eq uiv)DCB ( 1.5 equiv)N THF, RT, 4 8 h RN NPhPh-CH3 -2NPh- CH3-392% yield41% yield 9 3% yie ldNPh- CH3-4NPh-Me2 -3,5NPh- Me3-2,4 ,675% yield 85% yield <5% yield图 20 苯并喹啉与各种格氏试剂直接偶联Fig. 20 Direct functionalization of benzohquinoline with various Grignard reagents280285氧化 Heck 反应的大部分

48、例子是关于电子云分布不均匀的烯烃衍生物，比如丙烯酸酯，发生高选择性氧化 Heck 反应得到（E）-苯乙烯产物的过程。Sigman 等报道了在温和条件下， 苯硼酸酯与电子云分布均匀的端基烯烃衍生物发生高选择性氧化 Heck 反应，制备(E)-型烯 烃（图 21 (a)，图 21 (b)），这种高选择性可能是由于 -H 消除过程中 Pd 催化剂对 C-H 键 的键强度敏感。36这一反应拓宽了氧化 Heck 反应的底物范围，具有产率高、选择性优异的 优点，然而也存在一些缺陷，比如需要合成催化剂，需要使用 3 当量的苯硼酸酯和催化量的 铜盐，此外，反应条件与一些常见的官能团不兼容，例如羧基、氰基。随后

49、他们报道了一种互补的、操作简单的 Pd(0)催化 Heck 反应（图 21 (c)）。37该反应的官能团兼容性更大，反 应中使用购买的 Pd2dba3，不需要碱性和高温条件，也不需要氧化剂，对于大部分底物反应 进行很快。(a)OAc4O+ Ph BOPd(IiPr)(OTs)2 (6 mol %) Cu(OTf )2 (20 mol %)DMA, O2, 40 , 2 4 hOAcPh41.0 equiv 3.0 equiv99% yield, 20:1 selectivityPd(IiPr)(OTs)2 (6 mol % )(b)OMeO3O+ Ph BOCu (OT f)2 (20 mol

50、 % ) DMA, O2, 40 , 22 hOPhMeO31.0 eq uiv3.0 equiv96.3% yield, 9.8:1 selectivity(c)O MeO+ PhN2BF43OPd2dba3 (2 mol %) PhODMA, -15 , 5.5 h 32901.0 equiv1.1 equiv92% yield, 13:1 selectivity图 21 Pd 催化的氧化 Heck 反应Fig. 21 Pd-catalyzed oxidative Heck reactions2951.4 其他 C(sp2)-H 键活化此外，Yu 等报道了在 Pd()催化下含酰胺定位基的苯发生邻位 C-H 键羧基化，得到邻 乙酰胺基苯甲酸（图 22 (a)），为快速合成生物、医药分子，例如苯并恶嗪酮和喹唑啉酮提 供了一种新型、高效的方法。38与之相似，N-(3-甲氧基)苯基苯甲酰胺 C-H 键活化可合成 苯并恶嗪酮（图 22 (b)）。(a)NHCO MePd(OAc)2 (10 mol % )p-TsOH, 1 a tm CO, BQHO Ac,dioxa ne, 6