进展期胃癌化疗新进展

1、 一一. . 背景情况背景情况l胃癌胃癌( (Gastric carcinoma)Gastric carcinoma) 是全球排名第是全球排名第2 2位的常见恶性肿瘤位的常见恶性肿瘤, ,发病率在发病率在10-150/1010-150/10万，万，目前每年新确诊病例约目前每年新确诊病例约93.493.4万万，而而死亡死亡7070万万人，人，位列所有位列所有肿瘤肿瘤的第的第4 4位位( (占占10.410.4) )；严；严重威胁人类生命健康。重威胁人类生命健康。l胃癌发病具有明显的地胃癌发病具有明显的地域性。域性。l中、日、韩三国为高发中、日、韩三国为高发区，约占全球总数的区，约占全球总数的2/

2、32/3；其次为南美及一；其次为南美及一些中亚国家，欧洲每年些中亚国家，欧洲每年新发新发14.314.3万人。万人。l北美地区发病率相对较北美地区发病率相对较低，但是在美国低，但是在美国20062006年年新发新发22,28022,280例，死亡例，死亡11,43011,430例，仍然占居肿例，仍然占居肿瘤死因的第瘤死因的第8 8位。位。020406080100South AfricaWestern EuropeEastern EuropeNorth AmericaChinaJapanKoreaMaleFemaleGLOBOCAN 2000: Cancer incidence, mortali

3、ty and prevalence worldwide,IARC CancerBase No 5, IARCPress, 2001(/100,000 population)l在我国，胃癌高居各种肿瘤之首。每年在我国，胃癌高居各种肿瘤之首。每年新诊病人新诊病人3030万，占全球的万，占全球的1/31/3；而死亡超；而死亡超过过1616万，占恶性肿瘤死亡的万，占恶性肿瘤死亡的23.03%23.03%。l在我国，胃癌死亡率仍然在呈上升趋势，在我国，胃癌死亡率仍然在呈上升趋势，平均死亡率高达平均死亡率高达20/1020/10万，男女之比为万，男女之比为3131；其中，男性死亡率在；其中，男性死亡率在2

4、020世纪世纪9090年年代比代比7070年代增长了年代增长了10.9810.98，女性增长了，女性增长了6.326.32。l近年来，胃癌的发病年龄具有明显的年轻化趋近年来，胃癌的发病年龄具有明显的年轻化趋势。过去以势。过去以4040岁岁6060岁年龄组居多，现在则以岁年龄组居多，现在则以3535岁岁5555岁年龄组为多。近年来，岁年龄组为多。近年来，1919岁岁3535岁岁的青年发病率明显增加，占到胃癌总数的的青年发病率明显增加，占到胃癌总数的6 61111。 l在我国，江苏省、山东省、浙江省、上海市、在我国，江苏省、山东省、浙江省、上海市、辽宁省及福建省等沿江沿海地区为胃癌高发区，辽宁省及

5、福建省等沿江沿海地区为胃癌高发区，原因不明。有学者认为可能与沿海环境和海产原因不明。有学者认为可能与沿海环境和海产食物受致癌物污染有关；但是还有西北地区食物受致癌物污染有关；但是还有西北地区（青海、宁夏、甘肃）难以解释（青海、宁夏、甘肃）难以解释 。 l胃癌有家庭性聚集的倾向。研究提示：环胃癌有家庭性聚集的倾向。研究提示：环境因素可能是胃癌发生和流行的主要原因，境因素可能是胃癌发生和流行的主要原因，但遗传和免疫在胃癌形成中也起着一定作但遗传和免疫在胃癌形成中也起着一定作用。用。l目前认为，环境因素及幽门螺杆菌（目前认为，环境因素及幽门螺杆菌（HPHP）感染在肠型胃癌发生的早期事件中起很重感染在

6、肠型胃癌发生的早期事件中起很重要的作用，而遗传物质或基因异常变化在要的作用，而遗传物质或基因异常变化在弥漫型胃癌的发生中起关键性作用。弥漫型胃癌的发生中起关键性作用。 l在英国，胃癌术后在英国，胃癌术后5 5年生存率不到年生存率不到2020。即使即使在美国，在美国，胃癌胃癌5 5年生存率仅年生存率仅2222，其中晚期患者的，其中晚期患者的2 2年生存率年生存率11.511.5,5,5年生存率年生存率55，平均生存期，平均生存期6 69 9个月；而同个月；而同样高发的乳腺癌和结肠癌的样高发的乳腺癌和结肠癌的5 5年生存率则分别达到年生存率则分别达到8686和和6262。l在我国，肿瘤局限于胃粘膜

7、的在我国，肿瘤局限于胃粘膜的a a期的期的1010年生存率为年生存率为65%65%，而，而b b期期42%42%；而已有区域淋巴结转移的；而已有区域淋巴结转移的5 5年年生存生存率则率则30%30%，期约期约55%55%；AA期约期约35%35%，BB期仅期仅10%10%，期期 5050的病例早期症状不明显或不典型，一的病例早期症状不明显或不典型，一经诊断，常已是局部晚期或侵犯腹膜、远经诊断，常已是局部晚期或侵犯腹膜、远处转移或包围大血管而无法手术；而肿瘤处转移或包围大血管而无法手术；而肿瘤局限者也有近局限者也有近5050无法根治性切除，因此无法根治性切除，因此根治手术率仍然较低。根治手术率仍

8、然较低。 l仅仅仅仅3030- -50%50%的新诊断胃癌患者可进行根治性的新诊断胃癌患者可进行根治性切除手术。切除手术。l在第在第40-440-43 3届届ASCOASCO年会上，欧美、日本和我国年会上，欧美、日本和我国台湾地区的多项研究表明：对于进展期胃癌，台湾地区的多项研究表明：对于进展期胃癌，即使在胃癌根治术中采用更广泛的淋巴结清即使在胃癌根治术中采用更广泛的淋巴结清扫术也不能提高长期生存率，多数患者最终扫术也不能提高长期生存率，多数患者最终死于复发转移。因此，胃癌仍是肿瘤学界面死于复发转移。因此，胃癌仍是肿瘤学界面临的严峻挑战临的严峻挑战。 二二.化疗的必要性化疗的必要性l 是否有必

9、要进行化疗？是否有必要进行化疗？l“老药方案老药方案”vs.“vs.“新药方案新药方案”？l 什么是公认的标准化疗方案？什么是公认的标准化疗方案？l已经明确：胃癌在消化道肿瘤中是对化已经明确：胃癌在消化道肿瘤中是对化疗比较敏感的一种，大多数进展期胃癌疗比较敏感的一种，大多数进展期胃癌都需要化疗；因此，除了手术之外，药都需要化疗；因此，除了手术之外，药物治疗尤其是化疗极其重要。物治疗尤其是化疗极其重要。l毫无疑问：毫无疑问：化疗已成为胃癌的综合治疗化疗已成为胃癌的综合治疗中必不可少的重要组成部分。中必不可少的重要组成部分。l虽然对化疗相对，但是晚期和转移性虽然对化疗相对，但是晚期和转移性胃癌的治

10、疗非常棘手，难以治愈胃癌的治疗非常棘手，难以治愈, , 预预后很差，后很差，MSTMST仅仅6 69 9个月。个月。l业已知道：与最佳支持治疗（业已知道：与最佳支持治疗（BSCBSC）相相比，规范性化疗确实可以缓解患者临比，规范性化疗确实可以缓解患者临床症状床症状, , 延长生存期延长生存期, ,从而起到较好的从而起到较好的姑息性治疗的作用。姑息性治疗的作用。进展期胃癌很难治愈，进展期胃癌很难治愈， 5 5年生存率年生存率 1010；对于具有症状的患者，化疗确有姑息性治疗对于具有症状的患者，化疗确有姑息性治疗 作用作用, ,优于优于BSCBSC。Progress in the treatmen

11、t of advanced GC (Median Survival)Best supportive care5-FU monotherapyFAMFAMTXECF34 months45 months45 months68 months89 monthsl体力状况好的进展期胃癌患者，能够从化疗中获得体力状况好的进展期胃癌患者，能够从化疗中获得 超过超过6 6个月个月的额外生存优势；的额外生存优势；l同时，化疗并不降低患者生活质量同时，化疗并不降低患者生活质量(QOL)(QOL)。文献来源文献来源: : 综合综合19931993年以来年以来, ,日日, ,欧欧, ,美美5 5篇报告篇报告随机分组随

12、机分组: :PS: 0PS: 0 2,2,联合化疗组联合化疗组: : FAMTX, FEMTXFAMTX, FEMTX和和ELFELF方案方案对照组对照组: : BSC(Best support care)BSC(Best support care)研究结果研究结果: :病例数病例数: : 化疗组化疗组109109例例 vs vs 对照组对照组8888例例MST: MST: 化疗化疗: :对照对照=10:3.1=10:3.1月月( ( P P 0.006)0.006)1 1年生存率年生存率:35-40%:10%,:35-40%:10%, 2 2年生存率年生存率:6-10%:0;:6-10%:0

13、; QOL: QOL: 化疗组改善。化疗组改善。引自引自Sasaki T,(2000)和和 Wils J(1996)l2020世纪世纪50-9050-90年代，陆续开发了一系列传统年代，陆续开发了一系列传统化疗药物；其中有一些单药治疗胃癌有效，化疗药物；其中有一些单药治疗胃癌有效，可以达到客观有效率可以达到客观有效率15%15%；l这些药物包括：这些药物包括：5-5-FU/UFTFU/UFT、PDDPDD、ADM/E-ADMADM/E-ADM、MMCMMC、MTXMTX、HUHU、BCNUBCNU及及VP-16VP-16等。等。l临床上对于进展期胃癌通常采用数种药临床上对于进展期胃癌通常采用数

14、种药物联合化疗，其疗效明显优于单药化疗。物联合化疗，其疗效明显优于单药化疗。l在验证有效的方案中含在验证有效的方案中含5-5-FuFu和和/ /或或PDDPDD的的最多，即多数以最多，即多数以5-5-FuFu和和/ /或或PDDPDD为基础。为基础。 l5-5-FuFu与与PDDPDD在抗癌作用上构成互补性抑在抗癌作用上构成互补性抑制制, ,而而5-5-FuFu加上加上CFCF可以增效，也已经获可以增效，也已经获得学术界共识和公认。得学术界共识和公认。 l第一代联合化疗的代表方案为第一代联合化疗的代表方案为FAMFAM方案方案，即即5-5-FU+ADM+MMCFU+ADM+MMC，在在2020

15、世纪世纪8080年代提出年代提出并且曾经广泛应用。并且曾经广泛应用。l早期报道，早期报道，FAMFAM方案有效率可达方案有效率可达5050，因此一度曾被美国的因此一度曾被美国的ECOGECOG推荐为晚期胃推荐为晚期胃癌的标准治疗方案。癌的标准治疗方案。l但是后来的单中心和为数较少的多中心研但是后来的单中心和为数较少的多中心研究均报告有效率究均报告有效率2020，MSTMST仅仅仅仅5.55.59 9 个月，而且个月，而且MMCMMC存在着延迟性和积累性骨存在着延迟性和积累性骨髓抑制，显著而持久。此后，对于髓抑制，显著而持久。此后，对于FAMFAM方方案进行了多种改良，可是疗后患者生存期案进行了

16、多种改良，可是疗后患者生存期与原始与原始FAMFAM方案基本一致。因此，该类方方案基本一致。因此，该类方案现已完全淘汰。案现已完全淘汰。l8080年代后期，为了提高胃癌化疗疗效，年代后期，为了提高胃癌化疗疗效，不断设计出更加强烈的化疗方案，主要不断设计出更加强烈的化疗方案，主要是基于是基于5-5-FUFU、MTXMTX、PDDPDD或或ADMADM类联合，包类联合，包括括EAPEAP、ELFELF、ECFECF、PFPF（5-FU civ5-FU civ）及）及FAMTXFAMTX方案方案。l期临床研究都不同程度地取得了较好期临床研究都不同程度地取得了较好的疗效，最初报告有效率高达的疗效，最初

17、报告有效率高达303060%60%，缓解期也有所延长。缓解期也有所延长。 l但在随机的但在随机的期研究中，其结果多难重复，仅期研究中，其结果多难重复，仅ECFECF方案方案( (表阿霉素表阿霉素/ /顺铂顺铂/5-FU)/5-FU)被证实具有可比被证实具有可比的有效性。的有效性。l在在ECFECF与与FAMTXFAMTX对照的对照的IIIIII期试验中，期试验中，ECFECF方案因方案因在在RRRR率、率、PFSPFS以及以及OSOS上有显著优势，上有显著优势，RRRR为为4545 vs. vs. 2121（P P0 000020002），），同样同样ECFECF取得了较好取得了较好的的MST

18、MST和和OROR，从而取代了，从而取代了FAMTXFAMTX方案成为当时晚方案成为当时晚期胃癌的常规方案。期胃癌的常规方案。 局部晚期局部晚期 或或 转移性转移性胃癌胃癌化疗初治化疗初治PS 2FAMTX n = 132FUP n = 134ELF n = 133Vanhoefer et al .2000 J Clin Oncol 18: 2648l总缓解率总缓解率: : lFAMTX12%, FUP20%, ELF9% ;FAMTX12%, FUP20%, ELF9% ;l生存生存: : 所有方案的所有方案的MSTMST均为均为7 7个月个月; ;l结论结论: :l这三种方案治疗晚期胃癌产

19、生了适度的疗效，这三种方案治疗晚期胃癌产生了适度的疗效，但是均无法确立标准治疗的地位但是均无法确立标准治疗的地位; ;l在晚期胃癌治疗中需要新的策略以取得更佳的在晚期胃癌治疗中需要新的策略以取得更佳的疗效结果。疗效结果。 Vanhoefer et al. J Clin Oncol ,2000 18: 2648Vanhoefer et al. J Clin Oncol ,2000 18: 2648l而而ELFELF、FPFP（5-FU5-FU连续静点）和连续静点）和FAMTXFAMTX方案方案的有效率仅的有效率仅101025%25%，并且很少获得，并且很少获得CRCR，即即使能达到也很短暂；在多

20、数研究中，对于使能达到也很短暂；在多数研究中，对于晚期胃癌患者生存期延长很有限，总生存晚期胃癌患者生存期延长很有限，总生存期一般期一般105%) (5%) 研究中心研究中心 需要充分的水化和抗呕吐需要充分的水化和抗呕吐无论治疗方案，每无论治疗方案，每8 8周评估疗效周评估疗效 随随机机化化CDDP 100 mg/mCDDP 100 mg/m2 2/IV over 1-3 hrs/IV over 1-3 hrs 每每4 4周重复周重复DTX 75 mg/mDTX 75 mg/m2 2 IV over 1 hr IV over 1 hr CDDP 75 mg/mCDDP 75 mg/m2 2 IV

21、 over 1-3 hrs IV over 1-3 hrs Day 1 Day 1 5-5-FU 750 mg/mFU 750 mg/m2 2/day by CIV over/day by CIV over 5 days Days 1-5 5 days Days 1-5 每每3 3周重复周重复5-5-FU 1000 mg/m2/day by CIV overFU 1000 mg/m2/day by CIV over 5 days Days 1-5 5 days Days 1-5Ajani JA.Ajani JA., et al. Proc. ASCO 2003 (abs , et al. Pr

22、oc. ASCO 2003 (abs 999)999) 人群人群 病人数病人数(%)TCFCFTotal随机分组随机分组 ITT227 (100.0)230 (100.0)457 (100.0)可评估人群可评估人群FAP221 (97.4)224 (97.4)445 (97.4)安全人群安全人群SP221 (97.4)224 (97.4)445 (97.4)59ITT: Intent to treat, all randomized patients analyzed in their allocated armFAP: all randomized and treated patients,

23、 analyzed in their allocated armSP: Safety population; all randomized and treated patients, analyzed in the actually received armCF中位治疗持续时间中位治疗持续时间 (weeks)19 (3 56)16 (4 50)总周期数总周期数1186906中位周期数中位周期数 (min max) 6 (1 16)4 (1 12)N=221N=224中位给药剂量强度中位给药剂量强度 (mg/m/wk)TC5-FUC5-FU23231107241181Number (%) of

24、patientsTCF60Number (%) of patientsTCFCFN=221N=224Complete response (CR)4 (1.8)3 (1.3)疾病进展疾病进展 (PD)37 (16.7)58 (25.9)总有效率总有效率(CR+PR)81 (36.7)57 (25.4)95% CI(30.3 - 43.4) (19.9 - 31.7) All tumor responses were determined by ERRC, except for 8 patientsAll PR or CR were confirmed at least 4 weeks after

25、 the occurrence of responsep-value 0.0106治疗有效持续时间（治疗有效持续时间（from onset of PR/CR）6.1 (5.0-8.3) 5.6 (4.2-6.4)Logrank 0.3175中位数中位数, months (95% CI)持续有效超过持续有效超过9个月以上者（）个月以上者（）21/81 (25.9%)8/57 (14.0%)p=0.0004HR: 1.473 (95% CI: 1.189 - 1.825)Risk reduction: 32.1%0 3 6 9 12 15 18 21 24 Patients at riskTCF:

26、 221 148 71 40 17 10 7 6 CF: 224 119 42 18 10 5monthsProbability (%)0102030405060708090100TCFCF TCF CFMedian (months) 5.6 3.7(95%CI) (4.86-5.91) (3.45-4.47)Any TTP event 167 (75.6%) 174 (77.7%)Cut-off May 2003 Data ordered by frequency of grade 3-4 in the TCF armNumber (%) of patientsTCF (N=221)CF (

27、N=224)乏力乏力47 (21.3)40 (17.9)口炎口炎46 (20.8)61 (27.2)腹泻腹泻45 (20.4)18 (8.0)感染感染36 (16.3)23 (10.3)恶心恶心35 (15.8)42 (18.8)呕吐呕吐33 (14.9)42 (18.8)厌食厌食29 (13.1)26 (11.6)感觉神经异常感觉神经异常17 (7.7)7 (3.1)静脉炎静脉炎17 (7.7)13 (5.8)脱发脱发11 (5.0)3 (1.3)180 (81.4)169 (75.4)Number (%*) of patientsTCFCF 血液学异常血液学异常(3-4度度)中性粒细胞减少

28、中性粒细胞减少贫血贫血血小板减少血小板减少粒缺性发热或粒细胞减少性感染粒缺性发热或粒细胞减少性感染181 (82.3)40 (18.2)17 (7.7)66 (30.0)126 (56.8)57 (25.6)30 (13.5)30 (13.5)N=221N=22462 (28.3)5 (12.2)29 (13.1)3 (15.0)2194122220可评价的病人数可评价的病人数G-CSF预处理预处理Febrile neutropenia: grade 2 fever concomitant with grade 4 neutropeniaNeutropenic infection: grade

29、 2 infection concomitant with grade 3-4 neutropenia无无无无有有有有64不考虑预防处理粒缺性发热或粒细胞减少性感染粒缺性发热或粒细胞减少性感染Number (%) of patientsTCFCF N=221治疗过程中死亡治疗过程中死亡 (末次治疗后的末次治疗后的30天内）天内）因毒性反应导致的死亡因毒性反应导致的死亡感染感染肝功能衰竭肝功能衰竭23 (10.4)8 (3.6)7 (3.1)1 (0.5)19 (8.5)12 (5.4)7 (3.1)-N= 224至少一项至少一项SAE*137 (62.0)101 (45.1)*Regardle

30、ss of relationshipp=0.0201HR: 1.293 (95% CI: 1.041 - 1.606)Risk reduction: 22.7%0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 Patients at riskTCF: 221 199 149 93 68 45 36 28 22 17 12 7 5 CF: 224 195 136 87 54 35 17 11 8monthsSurvival Probability (%)0102030405060708090100 TCF CFMedian (months) 9.2 8.6(95%CI) (8

31、.38-10.58) (7.16-9.46)Death 162 (73.3%) 172 (76.8%)66One year survival 40.2% 31.6%Two year survival 18.4% 8.8%TCFCF危害比危害比 (1 favors TCF)EORTC QLQ-C30 ( 5% 明确恶化的时间明确恶化的时间)整体健康状况整体健康状况 (n=384)躯体功能躯体功能 (n=389)社会功能社会功能 (n=387)恶心呕吐恶心呕吐 (n=390)疼痛疼痛 (n=391)胃纳减退胃纳减退 (n=388)EQ-5D体温体温 (n=223)临床获益临床获益KPS 更差的时间

32、更差的时间(n=444)体重减轻体重减轻5% 的时间的时间(n=444)胃纳更差的时间胃纳更差的时间 (n=425)无痛生存无痛生存 (n=200)癌痛首次需要阿片类药物的时间癌痛首次需要阿片类药物的时间 (n=355)1.62.02.467TAX V325 TAX V325 是用紫杉类药物一线治疗晚期胃癌的最是用紫杉类药物一线治疗晚期胃癌的最大规模随机大规模随机IIIIII期临床试验期临床试验; ; DCFDCF方案应该用于晚期方案应该用于晚期胃癌的一线治疗胃癌的一线治疗. . 各项参数都证明含泰索帝更为有效各项参数都证明含泰索帝更为有效 RR(37% vs. RR(37%

33、 vs. 25%),OS(9.2m vs. 8.6m),TTP(5.6m vs. 3.7m)25%),OS(9.2m vs. 8.6m),TTP(5.6m vs. 3.7m)，死亡危险性下降死亡危险性下降2323,2,2年生存率明显提高（年生存率明显提高（18.4% 18.4% vs.8.8%);vs.8.8%);-尽管观察到尽管观察到DCFDCF方案的血液学毒性方案的血液学毒性, ,但可以预期且易但可以预期且易于处理于处理, QOL, QOL能保持更长的时间能保持更长的时间. . 68l20062006年年4 4月，月，美国美国FDAFDA对新药上市补充申请（对新药上市补充申请（sNDAsN

34、DA）进行优先审核后，进行优先审核后，批准了泰索帝联合批准了泰索帝联合PDDPDD和和5-Fu5-Fu治治疗（疗（ DCFDCF方案方案）以前未接受过化疗的晚期胃癌患者，）以前未接受过化疗的晚期胃癌患者，包括胃食管交界处癌包括胃食管交界处癌(GE(GE，贲门，贲门) ) 患者。患者。l这是这是FDAFDA近近1010多年来第一次批准一种已证实可延长多年来第一次批准一种已证实可延长生存期的治疗晚期胃癌的方案。因此，为医师和患生存期的治疗晚期胃癌的方案。因此，为医师和患者提供了一个重要的新选择。者提供了一个重要的新选择。l 这一新药补充申请已经通过欧洲医药产品评价署这一新药补充申请已经通过欧洲医药

35、产品评价署（EMEAEMEA）人类用药委员会（）人类用药委员会（CHMPCHMP）评审。）评审。lAjaniAjani教授指出：教授指出： “ “以泰索帝以泰索帝( (多西紫杉醇多西紫杉醇) )为基础的化为基础的化疗方案可能是近疗方案可能是近2020年来胃癌治疗的最重要年来胃癌治疗的最重要进展进展。” 提醒注意：提醒注意：DCFDCF方案可以在我国引进应用，方案可以在我国引进应用，但需要进行适当的改良但需要进行适当的改良。RTaxotere 30 mg/m2 weekly (d 1,8)Cisplatin 60 mg/m2 d15-FU 200 mg/m2/d continuouslyN =

36、106Patients with metastatic esophageal or gastric carcinomaObjective: Maintain activity of weekly Taxotere-based combination chemotherapy regimens while reducing toxicityPrimary endpoint: Confirmed response rateTaxotere 30 mg/m2 weekly (d 1,8)Capecitabine 1600 mg/m2/d d1-14Courses given every 3 week

37、s Tebbutt N et al. ASCO 2007. Abstract 4528. wTCFwTXwTCFTCF (TAX 325)wTXORR47%37%26%PFS5.8 mo-4.6 moTTP-5.6 mo-OS11.4 mo9.2 mo10.1 moTebbutt N et al. ASCO 2007. Abstract 4528.Van Cutsem et al. JCO 2006;24:4991-7. % all grades (grade 3/4)wTCF (n=49)wTX (n=55) Diarrhea55 (10)44 (7) Hand-foot syndrome1

38、4 (4)23 (2) Stomatitis56 (22)27 (2) Febrile neutropenia(4)(2) Infection without neutropenia10 (6)13 (2) Vomiting34 (8)27 (4) Fatigue72 (10)63 (4) Watery eyes14 (0) 9 (0)No treatment-related deathsTebbutt N et al. ASCO 2007. Abstract 4528. 2.2.含奥沙利铂化疗含奥沙利铂化疗 l奥沙利铂奥沙利铂( (Oxaliplatin, OXAOxaliplatin, O

39、XA，L-OHP)L-OHP)与与CF/5-FUCF/5-FU并用的并用的FOLFOXFOLFOX方案最初是用来治方案最初是用来治疗晚期大肠癌，后来发现这一方案也显示疗晚期大肠癌，后来发现这一方案也显示对胃癌颇具疗效，且和传统化疗或紫杉类对胃癌颇具疗效，且和传统化疗或紫杉类药物不具交叉抗药性，因此可以作为晚期药物不具交叉抗药性，因此可以作为晚期或转移性胃癌的二线化疗方案或救援性治或转移性胃癌的二线化疗方案或救援性治疗使用。疗使用。l对于铂类治疗失败的晚期胃癌患者应用对于铂类治疗失败的晚期胃癌患者应用FOLFOX 4FOLFOX 4方案的方案的IIII期研究显示：期研究显示： 客观有效率为客观有

40、效率为2626（6/236/23），中位的总生），中位的总生存时间仍然达到存时间仍然达到7.37.3个月。个月。l在在20022002年第年第3838届届ASCOASCO年会上年会上, , Artru P, Artru P, Chao Y Chao Y 和金懋林分别发表了和金懋林分别发表了3 3篇篇期期临床试验报告临床试验报告, , 共共118118例可以评价例可以评价, , 结结果：有效率在果：有效率在42.5%42.5%55.2%55.2%之间之间, ,TTP TTP 5 56 6个月个月, , MST 8MST 88.58.5个月。个月。l20032003年第年第3939届届ASCOAS

41、CO年会上年会上, ,金懋林和金懋林和KimKim等进等进一步报告了类似研究结果；同时一步报告了类似研究结果；同时Al-Batran Al-Batran 和和Cavanna Cavanna 等报告等报告2 2篇共篇共5151例患者例患者, ,有效率在有效率在43%43%50%50%。l20042004年年6 6月第月第4040届届ASCOASCO年会上，年会上，CavannaCavanna又有又有类似的一篇报告，另外还有含类似的一篇报告，另外还有含OXAOXA的方案治疗的方案治疗胃癌的论文胃癌的论文7 7篇。篇。20052005，20062006和和20072007年都有类年都有类似研究报告。

42、似研究报告。l因此，国内、外学者均认为：因此，国内、外学者均认为：FOLFOX FOLFOX 方方案治疗晚期或转移性胃癌活性较高案治疗晚期或转移性胃癌活性较高, ,效果效果好，毒性可以耐受好，毒性可以耐受, ,值得进一步应用和研值得进一步应用和研究。究。l现在，现在，AjaniAjani等已经改良应用等已经改良应用FOXFOX4848方案，方案，即不应用即不应用CFCF，也无也无5-5-FUFU推注，仅推注，仅OXA+ OXA+ 5-5-FU FU 持续静滴持续静滴4848小时；可以减轻其粘膜毒小时；可以减轻其粘膜毒性。性。晚期胃腺癌晚期胃腺癌 一线治疗一线治疗随随机机化化 方案方案5-Fu

43、2000mg/m2 24h iv gtt 每每 2周重复周重复 方案方案5-Fu 2600mg/m2 24h iv gttLV 200mg/m2OXA 85mg/m2 每每 2 周重复周重复 LV 200mg/m2 qw PDD 50mg /m2 Al-Batran S et al.Pro 2006 ASCO， ，182s(abs 4016)2003年年8月至月至2006年年1月月, 220例；例；FLO /FLP： ：112/108l目的：比较目的：比较FLO(5-FU/LV/OXA)FLO(5-FU/LV/OXA)与与FLP(5-FLP(5-FU/LV /PDD)FU/LV /PDD)方案

44、一线治疗晚期胃腺癌的方案一线治疗晚期胃腺癌的IIIIII期临床研究，以确定在晚期胃腺癌一线期临床研究，以确定在晚期胃腺癌一线治疗中使用治疗中使用FLOFLO方案能否减少毒性，延长方案能否减少毒性，延长TTPTTP。 Al-Batran S et al.Pro 2006 ASCO Al-Batran S et al.Pro 2006 ASCO，182s(abs 4016)182s(abs 4016)l主要终点指标：主要终点指标：TTPTTP；l次要终点指标：毒性、次要终点指标：毒性、TTFTTF和和OSOS。l根据根据218218例计划样本数，试验设计例计划样本数，试验设计80%80%的的统计效

45、力可以检测统计效力可以检测3.53.5月到月到5.05.0月中位月中位TTPTTP的改善的改善( (单侧单侧Log-rankLog-rank检验；统计学检验；统计学意义水平为意义水平为0.050.05) )。Number (%) of PatientsFLOFLPN=112N=108中位中位TTP 5.7m3.8m中位中位TTF5.3m 3.1m 客观有效率客观有效率34% 27% 0.019 P-value 8.9%18.6%0.046治疗相关严重不良反应治疗相关严重不良反应中位治疗时间中位治疗时间 4.3m 3.0m0.028l相比之下，相比之下，FLOFLO方案的方案的1-41-4度度W

46、BCWBC减少、减少、恶心、脱发、疲劳和肾毒性较少见，恶心、脱发、疲劳和肾毒性较少见，而而FLPFLP方案的外周神经毒性比较少见方案的外周神经毒性比较少见( (P P 0.05)0.05)。Al-Batran S et al.Pro 2006 ASCOAl-Batran S et al.Pro 2006 ASCO，182s(abs 4016)182s(abs 4016)l结论：含奥沙利铂结论：含奥沙利铂的FLOFLO方案与含顺铂方案与含顺铂的FLPFLP方案相比，更为优越，前者能够提高疗方案相比，更为优越，前者能够提高疗效，减少毒性；并且在将来的研究中可以效，减少毒性；并且在将来的研究中可以考

47、虑考虑FLOFLO方案与靶向治疗药物联合来进一步方案与靶向治疗药物联合来进一步提高晚期胃癌的疗效。提高晚期胃癌的疗效。 Al-Batran S et al.Pro 2006 ASCOAl-Batran S et al.Pro 2006 ASCO，182s(abs 4016)182s(abs 4016) 3.3.含含CPT-11CPT-11化疗化疗l近近1010多年有关晚期胃癌随机临床研究显示，多年有关晚期胃癌随机临床研究显示，尽管化疗有较高的缓解率，但是患者的尽管化疗有较高的缓解率，但是患者的 MSTMST均均99个月，包括新近在个月，包括新近在JCOJCO上发表的上发表的JACOGJACOG

48、研研究的结果也是如此。在晚期胃癌的临床研究究的结果也是如此。在晚期胃癌的临床研究中，泰索帝（中，泰索帝（DCTDCT ）和开普拓（）和开普拓（CPT-11CPT-11）比比奥沙利铂、奥沙利铂、S-1S-1和其他正在进行早期研究的和其他正在进行早期研究的新药显得更有发展前景。新药显得更有发展前景。 美国美国MD Anderson MD Anderson 癌症中心教授癌症中心教授 lCPT-11CPT-11在胃癌治疗中显示了较高的疗效，在胃癌治疗中显示了较高的疗效，而联合方案治疗胃癌也引起了广泛的兴趣。而联合方案治疗胃癌也引起了广泛的兴趣。 CPT-11CPT-11的各种联合化疗方案对于胃癌均显的

49、各种联合化疗方案对于胃癌均显示了相当高的缓解率，这些联合方案包括示了相当高的缓解率，这些联合方案包括CPT-11CPT-11/ /PDDPDD，CPT-11/CPT-11/5-5-FU FU / /CFCF以及以及CPT-CPT-11/MMC11/MMC等。等。 美国美国MD Anderson MD Anderson 癌症中心教授癌症中心教授l多西紫杉醇多西紫杉醇( (DCT)DCT)和伊立替康和伊立替康( (CPT-11)CPT-11)是治是治疗晚期胃癌具有活性的细胞毒药物，两者疗晚期胃癌具有活性的细胞毒药物，两者单药治疗胃癌均有效。在随机单药治疗胃癌均有效。在随机IIII期临床中，期临床中

50、， CPT-11CPT-11/5-/5-FUFU，DCTDCT/ /PDDPDD或或DCT/5-FU/PDDDCT/5-FU/PDD治治疗晚期胃癌均显示了卓越的疗效。尽管还疗晚期胃癌均显示了卓越的疗效。尽管还没有没有IIIIII期临床研究的结果，期临床研究的结果， CPT-11CPT-11/ /DCTDCT的联合也是一个有效的晚期胃癌治疗方案。的联合也是一个有效的晚期胃癌治疗方案。 EORTCEORTC胃肠道分会主席，胃肠道分会主席， 比利时比利时LeuvenLeuven大学大学GasthuisbergGasthuisberg医院教授医院教授lCPT-11CPT-11在胃腺癌治疗中显示了较高的

51、疗在胃腺癌治疗中显示了较高的疗效。日本的效。日本的4 4项研究表明项研究表明CPT-11CPT-11单药用于单药用于进展期胃癌一线或二线治疗的有效率为进展期胃癌一线或二线治疗的有效率为18%18%43%43%，中位缓解期和生存期分别为，中位缓解期和生存期分别为2.32.3和和5.85.8个月，显示了较高的疗效。个月，显示了较高的疗效。l多种含多种含CPT-11CPT-11联合化疗方案也显示了相当联合化疗方案也显示了相当好的缓解率。好的缓解率。l鉴于多项临床前研究均表明：鉴于多项临床前研究均表明：CPT-11CPT-11与与PDDPDD之间具有加成之间具有加成/ /协同效应，国外学者早已开协同效

52、应，国外学者早已开始探索应用始探索应用CPT-11CPT-11联合联合PDDPDD治疗进展期胃癌，治疗进展期胃癌，总的有效率为总的有效率为28285151，MSTMST为为7 71010个个月。月。RANDOMIZEDLV5FU2 (A组组) (n = 45) PDD/LV5FU2 (B组组) (n = 44) Bouche Oet al, JCO, 2004 ,22(21):4319/LV5FU2 (C组组) (n = 45) LV5FU2(n = 45)P/LV5FU2 I/LV5FU2 (n = 44) (n = 45) 有效率有效率 (%)13.0 27.0 40.0无进展生存期无进展

53、生存期 (月月) 3.2 4.9 6.7中位生存期中位生存期 (月月) 6.8 9.5 11.3 Bouche Oet al, JCO, 2004 ,22(21):4319LV5FU2(n = 45) P/LV5FU2 I/LV5FU2 (n = 44) (n = 45) 粒细胞减少粒细胞减少 (%)11 61 40贫血贫血(%)16 30 16恶心恶心/呕吐呕吐(%)11 23 9腹泻腹泻(%)2 2 22 Bouche Oet al, JCO, 2004 ,22(21):4319n=170CPT-11 80mg/ m2CF 500mg/ m25FU 2000mg/ m2 civ1/w x

54、6w n=163PDD 100mg/ m2 d15FU 1000mg/m2/d d1-5q4wN=333 AGCRR 31.8% 25.8%TTP 5.0m 4.2m (P= 0.05)AEs 10.0% 21.5% (P=0.004)OS 9.0m 8.7m (P= 0.530)M. Dank 2005 ASCO abs 4003（1 1）CPT-11CPT-11是治疗胃癌新的有效药物，含是治疗胃癌新的有效药物，含CPT-11CPT-11方案已被列入新版的方案已被列入新版的NCCNNCCN指南；指南；（2 2）多项）多项IIII期临床研究表明，只要剂量强度期临床研究表明，只要剂量强度和密度适

55、当和密度适当 ，CPT-11/PDD, CPT-11/5-CPT-11/PDD, CPT-11/5-Fu/CF(Fu/CF(尤其是尤其是FOLFIRIFOLFIRI方案方案) )以及以及CPT-11 CPT-11 /MMC/MMC方案的疗效和安全性均较好，患者可方案的疗效和安全性均较好，患者可以耐受，但是缺乏以耐受，但是缺乏期临床试验资料，应期临床试验资料，应该进一步积极研究。该进一步积极研究。 4.4.含希罗达化疗含希罗达化疗l卡培他滨（卡培他滨（XelodaXeloda，希罗达希罗达）单药一线治单药一线治疗晚期胃癌的有效率为疗晚期胃癌的有效率为24%24%。l联合用药方案联合用药方案, ,

56、多是由多是由XelodaXeloda结合结合PDDPDD组成组成, ,即即XPXP方案。方案。 报告者报告者 例数例数 用法用法 RR% 不良反应不良反应 (III-IV) Koizumi(2001) 23 1657mg/(m2.d)3w q4w 24% 5% Hong(2002) 39 2500mg/(m2.d)3w q4w 28% HFS 6.8%Koizumi W, et al . Proc ASCO, 2001,20:142b (abstr 2320).Koizumi W, et al . Proc ASCO, 2001,20:142b (abstr 2320).Hong Y, et

57、al. Proc ASCO, 2002, 21:156a (abstr 623)Hong Y, et al. Proc ASCO, 2002, 21:156a (abstr 623)l文献报道文献报道PFPF方案方案( (大剂量静滴大剂量静滴5-5-FU/PDD)FU/PDD)的的有效率为有效率为37%37%，中位，中位PFSPFS为为6 6个月，中位个月，中位MSTMST为为9.79.7个月。相比之下，个月。相比之下，XelodaXeloda口服给药方口服给药方便，疗效可靠。因此，便，疗效可靠。因此，XPXP方案更为患者乐方案更为患者乐于接受。于接受。病例数：一线治疗晚期胃癌的病例数：一线治

58、疗晚期胃癌的IIII期研究期研究方方 法：法： XPXP方案，方案，Xeloda 1250 mg/mXeloda 1250 mg/m2 2，po. Bid,po. Bid,连用连用2 2周休息一周；周休息一周；PDD 60 mg/mPDD 60 mg/m2 2，iviv，d1d1，q q3 3w w。 结结 果：果： RR RR为为54.8%54.8%，中位，中位TTP 6.3TTP 6.3个月，个月，MST 10.1MST 10.1个月。一年生存率个月。一年生存率45.8%45.8%。主要毒性：主要毒性：3 /43 /4度度ANCANC下降下降32.5%32.5%；手足综合症（手足综合症（H

59、FSHFS）27.5%27.5%。结结 论：论： XPXP方案治疗晚期胃癌疗效高，同时耐受性方案治疗晚期胃癌疗效高，同时耐受性好。好。 Kim Kim,et al. ASCO,2002.,et al. ASCO,2002.病例数：中国人晚期转移性胃癌病例数：中国人晚期转移性胃癌130130例例方方 法：法： Xeloda 1000 mg/mXeloda 1000 mg/m2 2 p.o. Bid ,d1-14; PDD p.o. Bid ,d1-14; PDD 20 mg/m20 mg/m2 2 i.v. d1-5 ;q3w. i.v. d1-5 ;q3w.结结 果：果：lCR8%, PR37

60、%,SD39%,PD16%,CR8%, PR37%,SD39%,PD16%,即即RRRR45%45%。有关的。有关的TTPTTP和和生存期仍在观察。未见生存期仍在观察。未见4 4度毒副反应，度毒副反应，3 3度度5%,55%,5例发例发热热。l作者认为作者认为XelodaXeloda + + PDDPDD一线治疗晚期转移性胃癌高一线治疗晚期转移性胃癌高效而耐受性良好。效而耐受性良好。 Jin M, et al. ASCO,2004,Jin M, et al. ASCO,2004, AbstractAbstract 40474047l背景资料：背景资料：（1 1）在结直肠癌和乳腺癌的临床研究中已