讲题一：CARDS十年,改变的力量

1、CARDS十年，改变的力量从2014 ADA糖尿病指南看糖尿病血脂管理理念变迁十年，能改变什么？糖尿病管理十年变迁十年前十年后我国糖尿病患病人群约两千多万这个数字令人震惊地超过了1亿糖尿病被冠名“富贵病”糖尿病走入千家万户强化降糖是主流观念适当控制血糖成为潮流人们视胰岛素为“毒品”，不到万不得已绝不使用胰岛素早用早受益的理念被越来越多的人认可糖尿病管理就是控制高血糖开始重视糖尿病多种危险因素综合管理十年间，糖尿病血脂管理经历了怎样的变迁？十年前（2004年）ADA糖尿病指南对血脂管理的推荐DIABETES CARE, VOLUME 27, SUPPLEMENT 1, JANUARY 20041

2、年龄40岁,TC135mg/dL，启动他汀治疗使LDL降低30%2LDL100mg/dL(2.6mmol/l)3使用烟酸使TG40mg/dL(女性50mg)4为了血脂达标，他汀类联合贝特类或烟酸类是必需的十年后，2014年ADA糖尿病指南更新大部分DM患者启动他汀超越胆固醇水平确诊CVD；40岁且伴1种CVD危险因素；不推荐联合治疗 降脂药联合应用并不比他汀单药治疗带来更多心血管获益，故不推荐；弱化了对TG和HDL-C的推荐 TG40mg/dL (女性50mg)是可取的，首选生活方式干预 但使用他汀使LDL-C达标仍是首选策略；目标值更低 无CVD者LDL-C100mg/dl(2.6mmol/

3、l) 有CVD者LDL-C70mg/dl(1.8mmol/l)Diabetes Care Volume 37, Supplement 1, January 2014UKPDS研究首次揭示了糖尿病大血管并发症首要元凶： LDL-CTurner RC. et al BMJ 1998;316:823-828.调整多种危险因素后，危险因素与CHD风险相关性排序LDL：No.1HDL：No.2调整多种其他危险因素后，TG与糖尿病CHD风险未显示相关性。 2013 ADA年会 公布最新研究，进一步证实了LDL-C在糖尿病CHD发病中的重要意义ADA 2013, Poster 1425 选取2009-201

4、0年美国全国健康与营养调查（NHANES）中的糖尿病人群（年龄40岁，平均LDL-C 101mg/dl，25.7%有CHD病史），采用基于Framingham 风险方程的Markov CHD风险模型，估计在LDL-C水平增加5%、10%或15%情况下的CHD事件数量。CHD事件包括致死性和非致死性心肌梗死和心绞痛LDL-C微量增加即导致T2DM患者CHD风险增加2.7%5.3%7.9%2.7%5.4%8.1%0.00%1.00%2.00%3.00%4.00%5.00%6.00%7.00%8.00%9.00%5%10%15%5年10年5年和10年内总CHD事件发生率增加的百分比（%）这意味着，年

5、龄40岁的美国DM人群LDL-C增高15%，则10年内分别增加108,363例非致死性CHD和12,040例致死性CHD病例LDL-C水平增加百分比ADA 2013, Poster 1425 指南十年变迁，改变了什么？ 胆固醇管理得到高度重视，治疗理念不断提升：管理胆固醇水平降低CVD总体风险十年经典，持续推动DM胆固醇管理理念不断进步唯一专门在糖尿病患者中进行的他汀临床终点研究-CARDSCARDS：时代背景DM高CVD风险和不断上升的死亡率呼唤更有效的CVD一级预防; 123当时的DM血脂管理指南强调LDL-C升高时使用他汀，而事实上很多DM患者LDL-C常常无显著增高; DM患者的血糖和

6、血压管理倍受重视，而是否需要降脂治疗，学术界充满困惑。CARDS从一开始就充满了创新Colhoun HM, Thomason MJ, Mackness MI, et al. Diabet Med. 2002;19:201-211. LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇.入选基线LDL-C水平不高的人群【平均3.0 mmol/L (117 mg/dL)】使LDL-C水平降得更低【平均降至2.1mmol/L (80mg/dl)】123CARDS 研究设计 Colhoun HM, Thomason MJ, Mackness MI, et al. Diabet Med. 2002;19:201-211.28

7、38 患者304个主要终点事件随机分组前6周安慰剂基线期阿托伐他汀显著降低TC和 LDL-C 水平安慰剂安慰剂阿托伐他汀阿托伐他汀Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, et al. Lancet. 2004;364:685-696.平均降至2.1mmol/L (80mg/dl)Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, et al. Lancet. 2004;364:685-696.主要终点：首次发生主要心血管事件的时间，包括急性冠心病死亡、非致死性心梗（包括无症状型心梗）、不稳定性心绞痛、CABG 或其它冠

8、脉血管成形术、心脏骤停复苏、脑卒中年安慰剂事件数 127阿托伐他汀事件数 83累积危险 (%)051015012344.7537%P=0.001由于疗效显著，研究比预期提前2年结束阿托伐他汀显著降低DM患者主要CV事件阿托伐他汀显著降低DM患者的卒中事件G. A. Hitman,et al. Diabet. Med. 24, 13131321 (2007)卒中累积风险比（%）阿托伐他汀安慰剂随机时间（年）48%P=0.016 亚组 mmol/L(mg/dL) 安慰剂n (%)阿托伐他汀n (%) HR (95%CI)LDL-C 3.1 (120)66 (9.5)44 (6.1)0.62 (0.

9、43, 0.91)LDL-C 3.1 (120)61 (8.5)39 (5.6)0.63 (0.42, 0.94)P=.96HDL-C 1.35 (54)62 (8.4)36 (5.2)0.59 (0.39, 0.89)HDL-C 1.35 (54)65 (9.6)47 (6.4)0.66 (0.45, 0.95)P=.71TG 1.7 (150)67 (9.6)40 (5.5)0.56 (0.38, 0.82)TG 1.7 (150)60 (8.4)43 (6.1)0.71 (0.48, 1.05) P=.40TC 5.4 (200)71 (10.1)44 (6.2)0.59 (0.41,

10、0.86)TC 5.4 (200)56 (7.9)39 (5.5)0.67 (0.45, 1.01)P=.67Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, et al. Lancet. 2004;364:685-696.2 .4 .6 .8 1 1.2 阿托伐他汀阿托伐他汀更好 安慰剂更好DM患者使用阿托伐他汀普遍获益，与基线LDL-C水平无关CARDS研究结论 结论一 结论二基线LDL-C无明显升高的DM患者使用阿托伐他汀治疗显著降低了CVD事件获益与基线LDL-C水平无关CARDS对当时的血脂管理理念提出挑战挑战一：DM患者启动他汀治疗是否需要特定LD

11、L-C阈值？挑战二：当时指南中2.6mmol/L的LDL-C治疗目标是否可以更低？DM患者启动他汀治疗是否需要特定LDL-C阈值？针对挑战一的进一步探索ASCOT-DM亚组：再次针对基线LDL-C无显著增高的DM合并高血压人群2532 患者主要终点：总心血管事件和手术，包括心血管死亡、非致死性MI（症状性或静息性）、不稳定性心绞痛、慢性稳定性心绞痛、威胁生命的心律失常、非致死性心衰、非致死性卒中、外周动脉疾病、视网膜血管血栓、血管重建、短暂性脑缺血发作（TIA）、可逆性缺血性神经功能缺损。Diabetes Care 28:11511157, 200523%P=0.036安慰剂阿托伐他汀Diab

12、etes Care 28:11511157, 2005结果：阿托伐他汀显著降低了DM合并高血压患者的心血管事件总心血管事件和手术（%）2008 CTT荟萃分析：专门针对糖尿病患者的降胆固醇治疗分析入选14项他汀研究，共18,686例糖尿病患者数据 平均随访4.3年主要终点：LDL-C每降低1.0mmol/L对主要血管事件的影响，主要血管事件定义为心梗梗死或冠心病死亡、卒中、冠脉血管重建Lancet 2008; 371: 117-125结果：他汀治疗显著降低DM患者的主要血管事件主要冠脉事件22%P0.0001冠脉血管重建25%P0.0001卒中21%P=0.0002主要血管事件21%P40岁，

13、合并1个以上RF* RF包括血脂紊乱、高血压、吸烟、蛋白尿、早发CVD家族史以降低大血管事件为最终目标，下列DM患者无论基线LDL-C应立即启动他汀Diabetes Care Volume 37, Supplement 1, January 2014 2013 中国糖尿病管理指南（征求意见稿）2013中国2型糖尿病防治指南同样做出了上述推荐DM患者他汀目标值是否可以更低？针对挑战二的进一步探索他汀一级预防研究显示：LDL-C降低更多，事件更低J Am Coll Cardiol 2004;43:21426Y=0.0599x-3.3952R2=0.9305P=0.0019109876542310-

14、1557595115135155175195冠心病事件(%)LDL-C (mg/dL)Woscops-pAFCAPS-pWOSCOPS-SASCOT-PAFCAPS-SASCOT-STNT-DM亚组：强化阿托伐他汀治疗使LDL-C降低更多能否获益更多？入选患者 全球256个中心； 确诊CHD患者； 伴有糖尿病n1,501阿托伐他汀 80mg/d(n=748)阿托伐他汀 10mg/天(n=753)随访4.9年主要终点:首次发生主要心血管事件（冠心病死亡，非致死性、非操作相关性心肌梗塞，心脏骤停复苏，致死性或非致死性卒中）的时间Shepherd J, et al. Diavetes Care. 2

15、006;29:1220-1226TNT-DM亚组：阿托伐他汀积极治疗，LDL-C降低更多，获益更显著HR: 0.75 (95% CI 0.58, 0.97)P=0.026阿托伐他汀 10 mg LDL-C：96.798.6mg/dl(2.56mmol/L)阿托伐他汀 80 mg LDL-C：95.6 77mg/dl(2.0mmol/L)0.200.100.150.0500123456时间(年)主要终点事件发生率Shepherd J, et al. Diabetes Care. 2006;29:1220-122625%P=0.026合并CVD者LDL-C目标：1.8mmo/L(70mg/dl)无

16、CVD者LDL-C目标：1000mg/dl）应立即使用药物治疗（纤维酸衍生物，烟酸，或鱼油）以降低急性胰腺炎风险如果无严重高TG，靶向治疗HDL-C和TG缺乏强有力证据DIABETES CARE, VOLUME 27, SUPPLEMENT 1, JANUARY 2004Diabetes Care Volume 37, Supplement 1, January 2014十年前：积极药物治疗十年后：弱化药物治疗JAMA. 2009;302(18):1993-2000. 进一步调整的危险因素包括：年龄、收缩压、吸烟、糖尿病病史、BMI、及其他血脂水平（如评估TG与CHD的关系时，调整HDL-C和

17、Non-HDL-C）Non-HDL-CHDL-CTG仅调整年龄和性别进一步调整多个危险因素平均水平平均水平平均水平CHD风险CHD风险CHD风险大规模人群汇总分析：调整多种危险因素，TG与CHD风险不相关(68项长期前瞻性研究, N =302,430)ACCORD： 非诺贝特与安慰剂相比未能更多降低心血管事件ACCORD 入选5518名心血管高危的2型糖尿病患者，随机分为辛伐他汀+非诺贝特治疗组（非诺贝特组）和辛伐他汀+安慰剂治疗组（安慰剂组），主要终点为首次发生非致死性心肌梗死、非致死性卒中或心血管事件死亡。平均随访4.7年N Engl J Med 2010; 362:1563-1574AI

18、M-HIGH：烟酸治疗未能带来CV获益入选3414例稳定性CHD患者，给予辛伐他汀40-80mg/日，并根据需要给予依折麦布10mg/日，以使LDL-C水平维持在40-80mg/dl。患者随机加用缓释烟酸1500-2000mg/日或安慰剂，以评估烟酸能否降低CV残余风险。累积主要终点事件患者百分比（%）血脂水平变化（mg/dl）：（基线和治疗2年）HDL-C：3542TG：164 122LDL-C：74 62烟酸+他汀安慰剂+他汀P=0.79主要终点：首次发生冠心病死亡、非致死MI、缺血性卒中、ACS住院或症状所致冠脉/脑血管重建N Engl J Med 2011;365:2255-67.年H

19、PS2-THRIVE：缓释烟酸/拉罗匹仑治疗未能降低主要血管事件HPS2-THRIVE入选25,673例心血管高危患者，其中包括10,932名中国患者及8,299名2型糖尿病的患者。受试者均接受辛伐他汀40 mg/d治疗，必要时加用依折麦布，使总胆固醇达标(135 mg/dl)，随机分组给予2 g/d缓释型烟酸+40 mg拉罗皮仑或安慰剂；主要终点为主要心血管事件（冠心病死亡、非致命性MI、中风或冠脉血管重建）European Heart Journal (2013) 34, 12791291事件率（%）随访时间（年）安慰剂缓释烟酸/拉罗匹仑HPS2-THRIVE：缓释烟酸/拉罗匹仑治疗增加了多种不良事件风险European Heart Journal (2013) 34, 12791291糖尿病并发症新发糖尿病感染胃肠道不良