草酸铂的临床研究进展

1、草酸钳的临床研究进展摘要：钳类化合物是最常用的化疗药物，但顺钳和卡钳均存在不同程度 的不良反应从而限制了临床应用。第3代钳类化合物草酸钳临床研究发现， 无论单药还是联合化疗治疗大肠癌和卵巢癌均具有有效率高、毒副作用小等优 点，是理想的钳类药物。草酸钳(oxaliplatin , l-ohp )是第3代钳类衍生物，化学名为左旋 反式二氨环己烷草酸钳。临床研究证明l-ohp具有有效率高、安全范围广、副 作用小、耐受性强等优点。现就其临床研究作一介绍。临前研究l-ohp药理特性同其它钳类化合物，作用机制为l-ohp上钳原子嵌合于dna内部两个相邻的鸟瞟哙或鸟瞟哙与腺瞟哙之间，并使其断裂1 ,从而阻断

2、其复制和转录，比顺钳(ddp )更有效。l-ohp与ddp在抑制rna和蛋白质合成方面作用机制相似。体外实验证明,l-ohp对人和鼠肿瘤细胞株均有明显抑制作用，而且与ddp耐药细胞无交叉耐药。对ddp耐药的ht29结肠癌细胞株、a2780卵 巢癌细胞株均有效。对人结肠癌、卵巢癌及黑色素瘤细胞系均有抗肿瘤活性，对 氟尿吨味(5-fu )耐药的ht29和cac02结肠癌细胞系有效。在结肠癌细胞系ht29和cac02体外实验中，l-ohp与5-fu联合有协同作用，ddp与5-fu 则无此作用。与其它细胞毒药物如ctx、ddp、cbdca、拓扑特肯、吉西他滨和cpt-11等均有协同增效作用2 , 3

3、美国立癌症研究所观察研究了 ddp与l-ohp抗肿瘤活性，发现二者抗瘤谱不同，对ddp耐药肿瘤细胞仍有效， 如l1210. lcd等4 jo利用小鼠进行药代动力学研究，发现小鼠注射l-ohp 后，血浆钳的清除可分为快速分布期与缓慢期。注射24小时后，体内钳主要分 布在脾、肾和结肠，其它组织含量相对较少。在犬毒理学研究实验中，发现有轻度血液和消化系统毒性，大剂量有轻度肾功能障碍。常规推荐剂量则无肾毒性，其它毒性均不明显5 o二、 期临床试验l-ohp药代动力学与ddp相似，采用二室模型描 述，分布相迅速，排除相很慢，半衰期为24小时。给药3周后仍可测出残余钳， 终末排出相很长。静脉注射l-ohp

4、130mg / m22小时，血浆总钳峰值为5.1pg / mlo静脉滴注结束时50%的l-ohp与红细胞结合，50%仍游离于血浆中，在 血浆中的l-ohp主要与血浆蛋白结合。l-ohp主要经肾排泄，给药后48小时 排出45% , 11天排出57% ,粪便排出很少6 extra等7 于1990年进行了大规模i期临床研究，44例进展期大肠 癌病人共实施了笛6周期l-ohp化疗，其中很多曾化疗过。结果发现中度血液 系统毒性，血小板减少与用药剂量相关。当l-ohp低于90mg / m2时无血小板 下降，135mg / m2-150mg / m2 时有 13%发生，175mg / m2xxxx 年来治

5、疗大肠癌的首选方案，国外则首选5-fu与干扰素。随着临床应用的不断深入， 发现疗效虽较单药有一定提高，但仍不理想。自80年代l-ohp用于治疗大肠 癌以来取得了很好的疗效，无论单药还是与5-fu联合，无论一线还是二线，无 论对5-fu抗药还是对ddp抗药均显示了较高的疗效。法国becouarn等8 进行了多中心临床ii期研究，研究对象为以往 未治的转移性大肠癌38例，采用l-ohp单药治疗。其中原发于结肠30例、直 肠8例，平均年龄67岁，一般情况较好，大多数病人存在1或2个转移灶。l-ohp130mg / m2静脉滴注，每3周1次。37例可评价疗效。其中部分缓解 (pr) 10例，有效率27

6、% ,与作为一线治疗的5fu和fa疗效相媲美。稳定 病人38%o中位缓解时间4.2个月,1年生存率53%，中位生存时间12个月余。 副作用完全可以耐受，个别病人血液系统毒性山度，13%的病人并发iii度末梢感 觉神经炎，主要表现为肢体末端感觉障碍和麻木。machouer翎9视察了经组织学证实的109例大肠腺癌 应用l-ohp 二线治疗。所有病人以往均应用过5-fu并对其产生抗药性，病人一般情况好。 l-ohp130mg / m2静脉滴注，每3周1次。所有病人分为a、b两组，总有效 率10%左右，两组稳定病人分别是31 %和42%，中位生存时间分别是8.5个月 和10个月。末梢神经炎发病率iii

7、级34%、iv级11%o levi等应用5fu、fa 和l-ohp治疗转移性大肠癌也取得了相似的疗效，且毒副作用少见。由faivre 等10 和dieras等x 应用l-ohp联合治疗复发性和进展期卵巢癌也取 得了 60%以上有效率，未发现严重毒副反应和治疗相关性疾病。近期由eortc发起的临床ii期试验正在进行，研究对象为对钳类有 抗药性的进展期卵巢癌病人，主要是将l-ohp与紫杉醇疗效进行对比，预计年 底完成。另外，还有很多研究课题正在实施，其临床疗效和副反应结果人们将拭 目以待。四、期临床试验现今国外治疗大肠癌最新方案为l-ohp与5fu、fa联合。1997年 由giacchetti等2

8、 进行了 xxxx年龄61岁，所有病人均完成预期治疗。b 组病人包括a组无效加用l-ohp者有效率达34% ,而a组仅为12% ,前者是 后者的3倍（p v 0.001 = o接受l-ohp治疗者缓解时间平均增加3.7个月，但 两组生存时间相似，分别是19.4个月和17.6个月，主要与a组一线无效加用 l-ohp有关。更为重要的是b组21例、a组17例化疗后实施了治愈性外科手 术，a组仃例中有5例是加用l-ohp者，具体体现了 l-ohp治疗大肠癌的重 要性。从副作用看，单用5-fu和fa组毒副作用小，加用l-ohp主要副作用为 腹泻，可能与5-fu和l-ohp两药蓄积有关。1997 年 mi

9、sset 等13 将 l-ohp 与 ctx 和 ddp 与 ctx 进行了对 照研究，主要观察2种方案的安全性、疗效和缓解时间等。共182例随机分为 两组，ctx 用量相同，均为 1000mg / m2 , l-ohp130mg / m2 , ddpioomg / m2 ,每3周重复1次，均治疗6周期。两组病人分别接受450周期化疗，均 安全、可行，近90%的病例l-ohp按计划量实施。因血液毒性，ddp降低到 原计划量的85.7% , ctx也减少到原计划量的85% ,应用l-ohp组只减到 90.5%0尽管疗效相似，但应用l-ohp组耐受性明显优于ddp组。ddp组血 液毒性是l-ohp

10、组的2倍（140:70 , p = 0.01 ' l-ohp可并发末梢神经炎， 但无肾、耳毒性。有关l-ohp的很多研究正在进行，包括治疗非霍奇金淋巴瘤、转移性乳腺癌、小细胞肺癌等，虽然未定论，但早期观察已初露锋芒。将要开展的山 期试验有l-ohp单药或l-ohp与5-fu联合治疗前列腺癌和胃癌2 综上所述不难看出，lohp具有有效率高、安全、广谱、化疗指数高等优点，对大肠癌和卵巢癌均有较高疗效，对其它肿瘤也有确切疗效，对ddp 或5fu抗药者仍有效，与其它化疗药如5fu、ctx、ddp等有协同增效作用。 临床研究发现，对于大肠癌和卵巢癌l-ohp无论单药还是联合用药，无论是一 线还是

11、二线治疗均表现出高度活性，而且毒副作用轻微，病人耐受性好。但可并 发末梢神经炎，此毒性为剂量限制性、蓄积性、可逆性外周神经功能障碍。虽然 已取得了有关l-ohp不少成功的经验，但仍需广大临床肿瘤学家继续探索，进 一步观察l-ohp治疗其它肿瘤的疗效、毒副作用和巨大潜力。参考文献1 finkd , zhengh , nebels , eta i . cancerres , 1997 ; 57 ( 10 ):1841-18452 cvitkovice . brjcancer , 1998 ; 77 ( suppl4 ): 8*113 rixeo , ortuzarw , alvarezm , et

12、a i . biochempharmacol , 1996 ;52 ( 12 ): 1855-18654 raymonde , djellouic , buquetfagotfeta i . procannumeetamassoccancerres , 1996 ; 37 ( a ): 1981 19845 legallicierb , leclerec , monteilc , etal . drugsexpciinres , 1996 ;22 ( 2 ): 41 506 missetjl ,brien zas, taammaaetal . procannumeetamassoccancer

13、res , 1996 ; 37 ( a ): 1252 12567 extra j m , espiem , calvof , eta i . cancerchemotherpharmacol ,1990 : 25 ( 4 ): 299 3038 becouarny , ychoum , ducreuxm , etal . amsocclinoncol , 1997 ;16 ( a ): 2293029 machoverd , diazrubioe , degramonta , etal . annoncol , 1996 ;7( 1 ): 95 9810 faivres , bourdono , bensmainema , etal . amsocclinoncol ,1997 ; 16( a): 369 37011