晚期非小细胞肺癌的靶向治疗（综述）

1、晚期非小细胞肺癌的靶向治疗(综述)2015-03-05 12:49来源：丁香园作者:张波字体大小-i+曾儿何时，晚期非小细胞肺癌(nsclc)患者只能接受化疗。但是，其疗效已经到了一个 瓶颈期，无法再进一步。可喜的是，随着人们对分子遗传学认识的不断增强，nsclc被细 分为各种不同的分子亚型，并山此诞生了各类分子靶向治疗药物。靶向药的应用，明显改善 了 nsclc患者的预后。带有表皮生长因了受体(egfr)突变和间变性淋巴瘤激酶(alk)重排的肿瘤患者的一线 治疗屮，化疗并没有-席z地，除非该患者的“可药化驱动基因(druggable driver oncogene)n 缺失。2015年2月1

2、7日kumarakulasinghe等在respirology上发布综述，全面讨论 临床和关的驱动基因突变的情况、肺腺癌和鳞癌的最新分子分型、分子靶向药物在治疗中的 地位及其耐药机制。肺癌是肿瘤世界的头号杀手。在2014年，预计将有224210名新确诊的肺癌患者，而且其 中大部分为晩期nsclco在很氏一段时间里，人类面对晚期nsclc只能使用“含钠类药物 的化疗”这一招。这招与最佳支持治疗相比，虽然一定程度上增加了患者总生存期(os), 但它的上限也仅限于20%的反应率和8-10个刀的中位生存期。随着分子遗传学研究的不断进展，人们慢慢尝试识别导致nsclc的关键基因突变。这些存 在于癌基因上

3、的遗传变界能编码调控细胞增殖和存活的信号蛋口。癌基因依赖这个概念应运 而生，而它存在的基础，是“肿瘤的生存非常依赖于单一的癌基因表达”这一观点。具体 到nsclc,其癌基因依赖特性已被证明，也因此诞生了各种特异性的分子靶向药物。肺腺癌作为占据nsclc总数50%以上的大户，是最常见的组织亚型。这样分型的意义在 于，随机试验结果表明，非鳞状nsclc使川钳培美illi塞效果优于钳吉西他滨。肺腺癌 可以根据相关驱动基因突变进一步细分成更多的亚群(图1)。截止目前，这些驱动基因包 括 egfr, kras, her2, pik3ca, braf, met 基因突变和 alk, ros1 和 ret

4、基因 重排。鳞状细胞癌在nsclc中排名笫二，大约占20-30%的病例。在鳞状细胞癌中，egfr基因 突变非常罕见，只有成纤维细胞生长因子受体(fgfr1)的基因扩增，盘状结构域受体2 (ddr2)基因突变和pi3kca基因的扩增和突变比较常见(图1)。针对上述变异的靶向erbb2metalkros12%brafadenocarcinomasquamous cell carci nomaothernoneother20%unknown21%kraspik3camutation16%ptenmutation/deletion15%fgfr1amplification15%治疗药物在临床上也确实i

5、f常有效。ddr2一- mutation 4%egframplification9%图1.非小细胞肺癌遗传变界的简要情况egfr突变egfr又叫her1或者erbb1,是erbb受体家族四人成员之一。egfr过分频繁表达能 激活下游重要的信号通路(如alk),从而导致细胞增殖，存活，转移及血管生成等。因 此，在nsclc的研究屮，egfr 直是一个热点。像吉非替尼和厄洛替尼这样早期的小分 了 egfr酪氨酸激酶抑制剂(tki)在刚问世时是而向所有既往接受过化疗的nsclc患者 的。而像阿法替尼(afatinib)和达克替尼(dacomitinib)这样新推出的egfr tki则在此 基础上有了

6、长足的发展。回顾性研究显示，亚裔、女性、腺癌、既往少量/无吸烟史等临床特点可以增加egfr tki治 疗的頌感率。这个结论的分子基础是，号外显子突变(最常见的是19号外显子的缺 失和21号外显了上的l858r位点突变)能编码出人量egfr酪氨酸激酶，上述突变分别 占总突变情况的45%和40%。另外还有18号外显子的突变及20号外显子的插入突变，占总突变情况的5%-10%o 18号 外显了的突变能增加egfr tki的敏感性，而20号外显了的突变却会导致egfr tki原发 耐药。egfr突变在拥有前述临床特征的患者中更加常见。肺腺癌患者中,大约有15%的 白种人和30-50%的东亚人拥有egf

7、r基因突变。而对于那些无吸烟史的东亚人，这项比 例高达50-60%o多项研究表明，对于初发的敏感性egfr突变的nsclc患者，应用tki治疗在反应率(orr)、无进展牛存期(pfs)和牛活质量上均优于化疗。易瑞沙泛亚洲研究(ipass) 结果表明，对于经选择的nsclc患者，吉非替尼效果优于紫杉醇+卡钳的化疗。但对于egfr野半型患者，tki治疗效果并不理想，1.5个月的pfs完败于化疗组的6.5个 刀。在其他随机研究中，吉非替尼、厄洛替尼及阿法替尼均能改善冇egfr基因突变患者 的orr和pfs。这些研究为晚期nsclc的合理治疗提供了依据。因此，晚期nsclc患 者应常规进行egfr基因

8、检测，并根据突变情况选择是否行egfr tki 一线治疗。一-般情况下患者对egfr tki耐受性良好。egfr tki常见的副作用包括瘵疮形式皮殄， 皮肤瘙痒和腹泻。和比化疗，很少出现3级-4级不良反应，故较少出现调整剂量和停药。 坏消息是，所有接受tki治疗的患者最终会出现耐药，并最终导致肿瘤进展和死亡。好消 息是，人们经过反复活检已经发现了 tki治疗耐药的部分分了机制。比如，人约有50%的 获得性耐药患者身上出现了前文提及的20号外显子（t790m）变异。此外，met扩增（5%）、her-2扩增（8%）、pi3k突变（5%）及nsclc转变为小细 胞肺癌（18%）等也是常见的耐药机制。

9、基于此，新一代的分子靶向治疗药物开始针对上述 获得性耐药的途径，如t790m、her2、met及pi3kca等。比如笫二代的不可逆egfr tki阿法替尼和达克替尼是泛erbb抑制剂。这意味着他们能在 抑制egfr突变表达的同时还能抑制t790m耐药变异。虽然临床前研究显示成果喜人，不 过阿法替尼和达克替尼治疗一代egfr tki耐药的临床研究却并不尽如人意。项随机研 究表明阿法替尼对经一代egfr tki治疗过的晚期卄-小细胞肺癌患者os与安慰剂相当。 另一项研究证明达克替尼也一样。但在呆新的指南中，阿法替尼已被推荐作为egfr突变 的非小细胞肺癌一线治疗方案。第三代egfr tki （co

10、-1686和azd9291）对t790m的选择性更高，临床效果更佳且毒 性更小。早期的研究表明,co-1686和azd9291对经一代egfr tki治疗过，fl t790m变 异的晚期非小细胞肺癌患者，orr分別达到58%利64%。这些结果进一步证明了在疾病 进展阶段及时的进行分了分析以选择最佳治疗方案的垂要性。棘皮动物微管相关蛋白样4与间变淋巴瘤激酶融合基因（eml4-alk）基因重组eml4和alk两个基因分别位于人类2号染色体的p21和p23上。这两个基因片段的倒位 融合能够使得组织表达新的融介蛋白eml4-alk,这种融合基因能通过pi3k-akt,mapk和jakstat途径导致肿

11、瘤的发生。因此，eml4-alk是新发现的肺腺癌驱动基因。alk基因重组并不多见，仅占非小细胞肺 癌的4%7%。它更容易出现在既往少量/无吸烟史和年轻的患者身上。其病理类型常常是 腺癌，更具体而言是腺泡癌和印戒细胞癌。约33%非egfr和kras突变的nsclc患 者会出现eml4-alk突变。而且,eml4-alk突变有很强的排他性,即当它突变时，其他 驱动基因往往不会发生变并。alk抑制剂包括克哇替尼（crizotinib）、色瑞替尼（ceritinib）和alectinibo在一项iii期研 究中，与化疗相比，克陀替尼用于初治的alk基因突变的晚期nsclc患者，其orrc45%： 74

12、%）和pfs （7个月：10.9个月）均有显著提高。在另一项iii期研究中，克醴替尼用于 经治的alk基因突变的晚期nsclc患者的临床疗效也明显优于单药化疗（orr 65%： 20%； pfs 7.7 个月：3 个月）。克醴替尼的多种耐药机制也慢慢被报道。如二次突变的alk酪如酸激酶结构域（最常见的 是l1196m突变），alk拷贝数增加，以及新的张动基因出现（如egfr和kras突变） 等。对耐药机制的理解决定着未来靶向药物发展的方向。色瑞替尼是第二代的alk抑制剂，可用于初治的或克畔替尼治疗失败的alk阳性肿瘤。英 对初治和克町替尼治疗失败的患者的orr分别为66%和55%。最近，美国纱

13、品食品管理 局（fda）批准色瑞替尼用于alk阳性的转移性非小细胞肺癌和克呼替尼治疗失败的非小 细胞肺癌患者。在另一项临床试验里，alectinib治疗alk阳性的初治患者，orr可达惊人 的 93.5%oros1染色体易位ros1全称cros原癌基因，是一种跨膜的受体酪氨酸激酶基因。ros1染色体的易位可以 激活ros1激輛活性。ros1常常出现在从不吸烟的年轻人身上。通常的病理类型为腺癌。突变者约占nsclc总数的3%。临床研究显示，克哮替尼对r0s1阳性的nsclc有效， 其 orr 达 56%obeaf基因突变braf基因能编码丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，是raf家族的一员。braf能通过

14、磷酸 化mek和激活下游的erk信号通路介导肿痫发住。只有1 %-3%的非小细胞肺癌会出 现braf基因突变，这其中冇50%是braf v600e位点突变。braf基因突变更容易出现腺癌中，而braf v600e在女性和不吸烟的患者屮更常见。braf抑制剂有达拉菲尼(dabrafenib)和威罗菲尼(vemurafenib),他们对braf v600e突 变的nsclc患者有效。在i/ii期研究屮，达拉菲尼用于经治的braf v600e基因突变的nsclc患者可以有40%的反应率和60%的疾病控制率。基于如此令人震惊的结果，fda授了达拉菲尼突 破性疗法认定，用于既往接受过至少一次含舘化疗方案

15、的braf v600e突变阳性的晚期非 小细胞肺癌患者。met过表达met是一种络氨酸激酶受体，它的过度激活与肿瘤发生、发展、预示与转归密切相关，酪 氨酸激酶的过度激活，导致其下游信号途径的激活，最终导致细胞的转化、增殖和抵抗细胞 凋亡、促进细胞生存、引起肿瘤转移、血管生成及上皮i'可充质转化(emt)等。大 约7%的nsclc患者可出现met的过表达。初步数据表明，克哇替尼治疗met过表达的非小细胞肺癌可有33%的反应率。而对于那 些met高度过农达的患者，反应率为67%okras基因突变kras是ras家族的一员。kras的突变会持续刺激细胞生长，并阻止细胞死亡，从而导 致肿瘤的发

16、生。伴有kras基因突变的nsclc患者会有更高的复发和转移儿率。腺癌、 吸烟史及白色人种是kras突变的危险因索。目前并没有治疗kras基因突变的晚期非小 细胞肺癌药物，各人公司的研究重点也都集中在kras的下游通路上，如mek。在一项随机研究中，口服的mek抑制剂司美替尼(selumetinib)联合化疗用于经治 的kras突变非小细胞肺癌患者。与单纯化疗相比，其orr(37%： 0%)、pfs (5.3个月： 2.1个月)、os (9.4个月：5.2个月)均有了长足的进步。her-2基因突变her-2 (又名erbb2)和egfr 样，也是erbb受体家族四人成员之一。her-2是一个

17、增殖驱动，它在nsclc小的异常表现为扩增、过表达和突变。在nsclc屮，her-2扩 增和her-2过表达大约占20%和6%-35%, her-2突变占1%-2%。大部分出现her-2基 因突变的nsclc患者是女性、不吸烟者和腺癌患者。虽然在乳腺癌屮，her2抑制剂(如illi妥珠单抗、帕托珠单抗和拉帕替尼等)对于her-2阳 性的患者有效，但是这并不适用于肺癌。一项研究对比了单独化疗与化疗联合曲妥珠单抗治 疗her-2阳性的非小细胞肺癌，结果差异并没冇统计学意义。f1前仍有曲妥珠单抗和阿法替尼治疗her-2阳性非小细胞肺癌患者的研究在进行，我们只 能拭目以待。ret易位ret基因可以与c

18、cdc6, kif5b, ncoa4和trim33等易位融合。这种现象可以在1%的 腺癌患者中发生。但对于年轻的，不吸烟的患者来说，概率可以提升到7%-17%o卡博替 尼(cabozantinib)、凡徳他尼(vandetanib)、符尼替尼(sunitinib)和普纳替尼(ponatinib) 等酪氨酸激輛抑制剂早c被批准应用于ret阳性的it他肿瘤。而対于非小细胞肺癌的临床 试验也正在紧锣密鼓的进行当中。另外，瑞戈if-尼（regorafenib）和lenvatinib也是ret抑制剂。ntrk1 （神经营养酪氨酸激酶1型受体）基因融合ntrk1基因能编码高亲和力的神经牛长因子受体（trk

19、a）,从而促进细胞分化。mrrip-ntrk1 cd74-ntrk1融合都可以导致结构性的trka激酶活性的改变，从而 发挥癌基因的作用。据报道，约有3%的没有其他已知癌基因突变的nsclc患者肿瘤屮可 以发现ntrk1基因融合现象。ntrk1抑制剂正在临床试验阶段，如克卩坐替尼、arry-470 和来他替尼（lestaurtinib）。fgfr1 （成纤维生长因子受体1）扩增fgfr1是一种受体型酪氨酸激酚，它通过mapk和pi3k通路介导肿瘤发生。13%-25%的 肺鳞癌可以检测出该种突变，肺腺癌屮罕见。吸朋史fgfr1突变的危险因索。fgfr1突变对预后的影响仍不可知，因为各项报道的结

20、论并不一致。用fgfr抑制剂来治疗肺鳞癌的研究刚刚起步。初步研究的数据表明， 用bgj398 （一种广泛的fgfr抑制剂）來治疗fgfr1阳性的肺鳞癌，反应率为11.7%。 ddr2 （盘状死亡受体2）基因突变ddr2是一种只能被胶原激活而非肽类生长因了激活的酪氨酸激酶受体，它能促进细胞迁 移、增殖和存活。4%-5%的肺鳞状细胞癌中可以出现ddr2突变。达沙替尼（dasatinib） 是-种酪氨酸激腮抑制剂，曾经被用于慢性粒细胞性白血病。最新研究发现，达沙替尼治 疗ddr2突变的肺鳞癌同步慢性粒细胞性白血病冇效。而达沙替尼治疗ddr2突变的肺鳞 癌的临床研究仍在进行中。pi3k信号通路异常pi3k信号通路是肿瘤存活和增殖的核心通路。pi3kca和akt1基因功能的放人、pten棊因功能的丧失都会引起pi3k信号通路的改变。据报道，pi3kca扩增和突变分别占非小细 胞肺癌的37%和9%o pi3kca突变是肺鳞状细胞癌的不良预后因素。pi3kca抑制剂目前 尚未问世。展望肿瘤的egfr和alk棊因检测止逐步成为常规检测项忖，而更多的检测也亟待进行。现在 的问题是，连续